Paris, 5 Mai 2006 La modélisation en épidémiologie. Alain-jacques Valleron UMR-S 707 Epidémiologie, Systèmes d’Information et Modélisation Université Pierre.

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1 Paris, 5 Mai 2006 La modélisation en épidémiologie. Alain-jacques Valleron UMR-S 707 Epidémiologie, Systèmes d’Information et Modélisation Université Pierre et Marie Curie (Paris) et INSERM Assistance Publique – Hôpitaux de Paris http://www.u707.jussieu.fr/valleron

2 Paris, 5 Mai 2006 Détection et analyse d’épidémies Découverte Surveillance Protocolisation de la prise en charge Stratégies de controle Caractérisation de l’épidémie Histoire naturelle de la maladie Evaluation et prévision de l’épidémie Nouveaux traitements -Identification -Diagnostic - Mode de contamination

3 Paris, 5 Mai 2006 Histoire naturelle d’une maladie infectieuse Observables –Symptômes –Décès –Guérison temps infection symptômes biologique clinique décès / guérison infectieux (contaminant) latence incubation [description, déclaration, délai] [certitude diagnostique, asymtomatique] infectieuse survie exposition diagnostic Non observable –Infection –Infectiosité tests -- - ++

4 Paris, 5 Mai 2006 Etude des maladies transmissibles Le modèle Susceptible-Infectieux-Immun (SIR) Infectieux Durée d’infectivité SusceptibleImmun Taux de transmission  Susceptible Paramètre de reproduction R nombre moyen de personnes infectées par 1 cas Infectieux

5 Paris, 5 Mai 2006 S(t)I(t)R(t) (t) B

6 Paris, 5 Mai 2006 Le paramètre de reproduction de base R 0 d’une épidémie R 0 est le paramètre clé en épidémiologie. Definition: Nombre de cas secondaires provenant d’un cas index infectieux dans une population infinie R 0 = p  c D : p : probabilité de transmission I  S c : nombre de contacts/ unité de temps D : durée moyenne de la période infectieuse.

7 Paris, 5 Mai 2006 R0R0 Rougeole Ro = 15 to 20 Grippe Ro = 1.8 to 2.5 VarioleRo = 3 SARSRo = 2 Hepatite B -groupes à haut risqueRo = 4 to 8.8 -population généraleRo = 1.1 Ro for SARS in Singapore (Lloyd-Smith, 2005)

8 Paris, 5 Mai 2006 Théorème du seuil –Proportion d’individus à immuniser à la naissance pour contrôler l’épidémie Variole(R0 = 3)p=67 % Rougeole (R0 = 15-20) p = 93-95%

9 Paris, 5 Mai 2006 D. Butler, Nature, News, 2 March 2006

10 Paris, 5 Mai 2006 Surveillance surveillance: an ongoing systematic collection, analysis and interpretation of data and the dissemination of the information to those who need to know. –1592, Londres: 1 ère collecte systématique des certificats de décès –1603, London : 1 er bulletin hebdomadaire de mortalité –1838, Paris : La ‘Médecine numérique’ de P.C. Louis La statistique médicale de J. Gavarret –1839, London: 1 ère surveillance épidémiologique par W. Farr –2006 : l’âge de l’information … Solution???

11 Paris, 5 Mai 2006 In Nature,16 March 2006

12 Paris, 5 Mai 2006 Surveillance : l’espace Krigeage de l’incidence Semi variogramme paramétrique Interpolation par: Où les i résolvent Carrat, 1992, Am J Epid

13 Paris, 5 Mai 2006 Surveillance: temps serfling + algorithmes de décision

14 Paris, 5 Mai 2006

15 Pandémies de grippe

16 Paris, 5 Mai 2006 Les pandémies de grippe durant le 20 ème siècle

17 Paris, 5 Mai 2006 Données Epigrippe [Carrat et al, Arch Intern Med, 2002] Les données: 334 foyers –Les cas index ont la grippe (test virologique).; –790 contacts (350 avec une grippe clinique). Schéma de l’étude: si un cas est détecté, suivi des symptômes grippaux dans son ménage pendant les 15 prochains jours: 0 15 Temps (jours)

18 Paris, 5 Mai 2006 Force d’infection intra-ménage: - Somme des contributions des infectieux I(t); - Contribution Enfant  E / contribution Adulte  A ; - Taux de contact décroît avec la taille n du ménage. +  i /n i є I(t) Modèle SIR (Susceptible-Infectieux-Immun) de transmission dans les ménages I) Risque instantané d’infection du sujet s: s (t) = ss Risque communautaire (acquisition hors-ménage): Enfant  E / Adulte  A ; ss Susceptibilité: Enfant  E / Adulte  A (population de référence:  A =1) II) Durée infectieuse du sujet s: Distribution Gamma (moyenne  s, écart type  ); Moyenne: Enfant  E / Adulte  A. Cauchemez S, Carrat F, Viboud C, Valleron AJ, Boëlle PY. Statistics in Medicine 2004; 23: 3469-87.

19 Paris, 5 Mai 2006 Données incomplètes-Augmentation de données: Exemple dans un ménage de taille 3 Adulte Enfant 1 Enfant 2 Période de symptômes (observée) Période infectieuse (non observée) 3 jours La période infectieuse commence durant les 3 jours précédents la période de symptômes 3 jours Temps 15 jours de suivi

20 Paris, 5 Mai 2006 Modèle bayésien à structure hiérarchique Notations : –Y : données observées de symptômes ; –υ,ψ : début et fin de la période infectieuse ; –α, β, , μ,  : paramètres du modèle. Modèle à structure hiérarchique : P(Y,υ,ψ, α, β, μ ) = P(Y/υ,ψ) P(υ,ψ/ α, β, , μ,  ) P( α, β, , μ,  ) Observation : La période infectieuse commence durant les 3 jours précédents la période de symptômes Transmission : Risque d’infection du sujet s: α s +  s  Σ β i /n α s : risque d’infection hors-ménage  s : susceptibilité β i : contribution de l’infectieux i Durée d’infectivité : Gamma(μ s,  ). A priori

21 Paris, 5 Mai 2006 Modèle bayésien à structure hiérarchique Notations : –Y : données observées de symptômes ; –υ,ψ : début et fin de la période infectieuse ; –α, β, , μ,  : paramètres du modèle. Modèle à structure hiérarchique : P(Y,υ,ψ, α, β, μ ) = P(Y/υ,ψ) P(υ,ψ/ α, β, , μ,  ) P( α, β, , μ,  ) Observation : La période infectieuse commence durant les 3 jours précédents la période de symptômes Transmission : Risque d’infection du sujet s: α s +  s  Σ β i /n α s : risque d’infection hors du foyer  s : susceptibilité β i : risque d’infection dû à l’infectieux i Durée d’infectivité : Gamma(μ s,  ). A priori

22 Paris, 5 Mai 2006 Utilisation de méthodes statistiques “intensives” MCMC : Monte Carlo Markov Chains Principe : –Algorithme d’optimisation stochastique –Simulation d’une chaîne de Markov dont la distribution stationnaire est la distribution d’intérêt pour les paramètres –plusieurs techniques de mise à jour : échantillonneur de Gibbs, Metropolis Hastings A chaque itération : –Rééchantillonnage d’une valeur de paramètre –Rééchantillonnage d’une date imputée par foyer –Rééchantillonnage d’une durée infectieuse par foyer

23 Paris, 5 Mai 2006 Résultats (1): Estimation des paramètres de transmission

24 Paris, 5 Mai 2006 Résultats (2): Rôle des enfants dans la transmission

25 Paris, 5 Mai 2006 Estimation temps-réel du nombre de reproduction R d’une épidémie R<1 annonce que l’épidémie est sous controle

26 Paris, 5 Mai 2006 Analyse temps-réel Recueil des données sur le terrain: –Difficulté d’obtenir des données détaillées en temps-réel; –Peu d’a priori sur l’histoire naturelle de la maladie, surtout lorsqu’il s’agit d’une maladie émergente; Problèmes statistiques: –Les cas secondaires avec de longues périodes d’incubation sont censurés; Problèmes méthodologiques: –Difficulté à analyser rapidement les données;

27 Paris, 5 Mai 2006 L’estimation du nombre de reproduction par la méthode de Wallinga et Teunis, AJE, 2004 Intervalle de génération: –Temps entre le début des symptômes d’un cas et le début des symptômes des personnes qu’il infecte; –Distribution de probabilité connue. Données: dates de début des symptômes Exemple: R1, nombre de cas générés par le cas 1 –Calculer les probabilités 1->2 et 1->3; –Espérance de R1 = P(1->2) + P(1->3); Mais le calcul se fait APRES l’épidémie. Cas 1 t1t2 t3 Cas 2Cas 3 Temps

28 Paris, 5 Mai 2006 Lorsque l’épidémie n’est pas finie… t1t2t3 T (présent) t4(?)t5(?) Temps Méthode de Wallinga et Teunis : R1 - (nombre de personnes infectées par le cas 1, détectées avant T) Correction pour la censure: E(R1)= E(R1-)/W W W: probabilité qu’un cas secondaire soit détecté avant T [Cauchemez et al., Emerging Infectious Diseases, 2006]

29 Paris, 5 Mai 2006 Estimation de R : –Wallinga & Teunis 2004

30 Paris, 5 Mai 2006 Maladies émergentes Données collectées durant l’épidémie: –Début des symptômes: –Traçage de cas: t1 Temps t5t2 12 t4t3t6 46 t7 4 7 T (présent) Inférence sur des données de traçage complètes: –Pour les cas observés mais non tracés: –Pour les cas non observés (censure): 13 24 35 58 [Cauchemez et al., AJE, 2006 à paraître]

31 Paris, 5 Mai 2006 TraçageCourbe épidémique Inférence sur l’intervalle de génération Inférence sur le traçage complet jusqu’en T Algorithme MCMC Inférence sur le nombre de reproduction Correction pour la censure au temps T Modèle statistique Algorithme Monte Carlo

32 Paris, 5 Mai 2006 Real-time distribution of generation interval Posterior mean and 95% credible interval of the mean (a) and the standard deviation (b) of the generation interval (GI). Cauchemez et al., 2006

33 Paris, 5 Mai 2006 Reproduction number for the last 10 days of follow-up Posterior mean and 95% credible interval of the reproduction number for the last 10 days of follow-up. At time t: estimate of R for time period [t-10, t] with data available up to time t Cauchemez et al., 2006

34 Paris, 5 Mai 2006 Result (2): Real-time monitoring of SARS outbreak in Hong-Kong Cauchemez et al., 2005,

35 Paris, 5 Mai 2006 Prévisions Buts –« gestion du risque » –« perception du risque » Méthodes –Consensus –Empiriques –Intégrant les connaissances Sur l’agent infectieux Sur l’histoire naturelle de la maladie Sur la population (démographie, traansports, comportements)

36 Paris, 5 Mai 2006 Prédiction de la diffusion d’une épidémie grippale par la m é thode des « analogues » Viboud C, Am J Epidemiol 2004 Search “similar” past temporal patterns

37 Paris, 5 Mai 2006 Prédiction de la diffusion d’une épidémie grippale par la m é thode des « analogues » Viboud C, Am J Epidemiol 2004

38 Paris, 5 Mai 2006 Prévision par intégration d’hypothèses épidémiologiques et cliniques

39 Paris, 5 Mai 2006 Environ 500 000 bovins infectés sont entrés dans la chaîne alimentaire entre 1980 et 1989 (d’après Ferguson et coll., Phil. Trans. Roy. Soc London, 1997)

40 Paris, 5 Mai 2006 Premières prévisions publiées Cousens, N. et coll., Nature, 1997; 385:197 –Données analysées : 13 cas (-> 1995) –Simulations de scénarios avec durée moyenne d’incubation entre 10 et 25 ans, distributions lognormales et Gamma –Entre 75 et 80 000 cas Ghani, A et coll., Nature, 2000;406:583 –Données analysées : 53 cas (-> 1999) –Modélisation de scénarios avec durée moyenne d’incubation entre 10 et > 60 ans –Entre 63 et 136 000 cas

41 Paris, 5 Mai 2006 Susceptibilité (f(a)) et âge Observation : Les cas sont jeunes Hypothèse modélisée: Susceptibilité dépendant de l’age. 0.515 A A e -  a

42 Paris, 5 Mai 2006 g(t) : exposition et date Chez les bovins, l’incidence de l’ESB a été reconstruite [par modèle * ] Croissance exponentielle, temps de doublement de 14 mois –1989 : SRM ban –1996 : interdiction totale 198219961989 Impact du SRM ban * Anderson 1996, Nature

43 Paris, 5 Mai 2006 D durée d’incubation Distribution usuelles pour l’incubation d’une maladie infectieuse * –Lois asymétriques à droite Permet une grande variabilité vers les durées longues Lognormal, gamma, weibull, F, … – 2 à 4 paramètres Sartwell PE, 1950. Am J. Hyg.

44 Paris, 5 Mai 2006 Formulation du modèle Valeur possible pour i : –Toute valeur entre 1980 et 1996 –Probabilité proportionnelle à f(a-d) g(i) Mortalité « autre cause » 5 à 10 paramètres –(A) i, , , ,  198019891996 O,AI, A-D D

45 Paris, 5 Mai 2006 Formulation statistique D’après Brillinger * : –Un processus de Poisson ponctuel (les naissances) filtré par une fonction de mortalité dépendante de l’âge et de la date est un processus de Poisson planaire dans le diagramme de Lexis t a Vraisemblance * Brillinger, 1986, Biometrics

46 Paris, 5 Mai 2006 Numériquement Intégration à 10 -4 d’une intégrale bidimensionnelle –La fonction à intégrer comporte 2 intégrations –~ 7 10 6 points par intégration [30/40 minutes sur un P4] Optimisation numérique : BFGS, dérivée numérique (10 points) Cluster de 4 biproc + PVM : ~ 5 jours par optimisation Intervalles de confiance / prédiction par bootstrap

47 Paris, 5 Mai 2006 Résultats (2001) : taille de l’épidémie ~ 200 Valleron et al, Science, 2001 Boelle et al., Stat. Mthods in Medical Resaerch, 2004 286 505 Pic de l’épidémie 2002 Peu de cas après 2010

48 Paris, 5 Mai 2006 Temps Incidence cumulée Lattice) Homogeneous Panmixing Scale free (social) Susceptible Infectious Recovered RAZ Les alternatives aux « modèles homogènes »

49 Paris, 5 Mai 2006 Modélisation de réseaux sociaux Eubank, 2004

50 Paris, 5 Mai 2006 Corsica (n=20) Prévision par intégration de données d’observation épidémiologique, de modélisation de dynamique d’épidémies, et de données populationnelles

51 Paris, 5 Mai 2006 Corsica ( n=20) Population estimates from : LandScanTM Global Population Database. Oak Ridge, TN: Oak Ridge National Laboratory. Available at http://www.ornl.gov/landscan/

52 Paris, 5 Mai 2006 Individual-centered models Simulation des 85 millions habitants de Thailande 10 calculateurs en parallèle, > 1 mois de temps calcul. In Ferguson, Dedrek, Cummings, Cauchemez, Fraser et al., Nature, 2005

53 Paris, 5 Mai 2006 Ferguson et col., Nature 2006

54 Paris, 5 Mai 2006 d’après : Global spread of pandemic influenza: coordinating the use of antiviral stockpiles V. Colizza, A. Barrat, M. Barthelemy, AJ. Valleron,A. Vespignani, 2006 (en préparation)

55 Paris, 5 Mai 2006 Conclusions Nécessité d’intégrer médecine clinique et biologie dans la modélisation des épidémies Nouvelles données changeant l’échelle des moyens nécessaires à la recherche. Besoin de triple compétence : mathématique, statistique, informatique. Beaucoup de sujets de travail possibles.

56 Paris, 5 Mai 2006 Remerciements PY Boelle, F. Carrat, S. Cauchemez, A. Flahault, S. Ansart, A. Lacombe, C. Pelat “ Epidemiology, Information systems and modelling”, Université Pierre et Marie Curie et Inserm (Paris) Alain Barrat CNRS, Orsay V. Colizza, M. Barthelemy, A. Vespignani School of Informatics and Center for Biocomplexity, Indiana University Jacques Vidal UCLA, Los Angeles Soutiens financiers : 6 ème PCRDT Union Européenne (SARSTRANS, INFTRANS)