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Nombre de sujets nécessaires en recherche clinique FRT C6.

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1 Nombre de sujets nécessaires en recherche clinique FRT C6

2 Types détudes Problème destimation –Nombre de sujets pour une précision de lestimation Problème de comparaison : –Nombre de sujets pour une puissance suffisante pour montrer une différente attendue Problème de prédiction –Nombre de sujets pour mettre en évidence un niveau de risque attendu

3 Problème destimation Etude dun échantillon représentatif de n sujets pour extrapoler les résultats observés à la population entière dont est issu léchantillon

4 Problème destimation Etude dun échantillon représentatif de n sujets pour extrapoler les résultats observés à la population entière dont est issu léchantillon Estimation sur léchantillon de la mesure –Évènement en terme de fréquence p observé avec son écart-type pq/n(1) –Mesure dune variable quantitative sous forme de moyenne avec son écart-type sem ( s²/n)(2)

5 Problème destimation Etude dun échantillon représentatif de n sujets pour extrapoler les résultats observés à la population entière dont est issu léchantillon Estimation sur léchantillon de la mesure –Évènement en terme de fréquence p observé avec son écart-type pq/n(1) –Mesure dune variable quantitative sous forme de moyenne avec son écart-type sem ( s²/n)(2) On montre que la mesure dans la population a 95 % de chances de se situer dans lintervalle –(1) p o p o q o /n –(2) m s/ n = 1,96 pour =5%

6 Précision dune estimation Soit i la précision i correspond à lintervalle autour de lestimation ponctuelle : pq/n ou s n –Pour une fréquence : i = pq/n, en montant tout au carré i² = ² p q /n n = ²p q / i² –Pour une moyenne : i = s/ n, en montant tout au carré i² = ²s² /n n = ²s² / i²

7 Exemples Observatoire de malades traités pour hépatite C : estimer le % dadéquation à lAMM –Hypothèse : 80 %, précision 5 % au risque 5% n = (1,96² x 0,80 x 0,20)/ 0,05²= 246 –Hypothèse : 60 %, précision 3 % au risque 5% n = (1,96² x 0,60 x 0,40)/ 0,03²= Estimer le nombre de CD4 des malades sous HAART. une petite étude préliminaire a montré une variance de 4900 (s = 70) - précision de la moyenne à 20 au risque 5% n = (1,96² x 4900)/ 20² = 48 - précision de la moyenne à 15 au risque 2% n = (2,326² x 4900)/ 15² = 118

8 Problème de comparaison (1) de moyennes Rappel sur le principe des tests

9 Problème de comparaison (1) de moyennes Rappel sur le principe des tests –Formuler les hypothèses : H 0 : µ 1 = µ 2 H 1 : µ 1 µ 2 formulation bilatérale

10 Problème de comparaison (1) de moyennes Rappel sur le principe des tests –Formuler les hypothèses : H 0 : µ 1 = µ 2 H 1 : µ 1 µ 2 formulation bilatérale –Calculer la probabilité des observations sous H 0, connaissant la loi de distribution de la différence m 1 -m 2

11 Problème de comparaison (1) de moyennes Rappel sur le principe des tests –Formuler les hypothèses : H 0 : µ 1 = µ 2 H 1 : µ 1 µ 2 formulation bilatérale –Calculer la probabilité des observations sous H 0, connaissant la loi de distribution de la différence m 1 -m 2 –Choisir la règle de décision : on rejette ou non H 0 avec un certain risque derreur, càd pour une valeur seuil L telle que l l > L

12 Problème de comparaison (1) de moyennes Rappel sur le principe des tests –Formuler les hypothèses : H 0 : µ 1 = µ 2 H 1 : µ 1 µ 2 formulation bilatérale –Calculer la probabilité des observations sous H 0, connaissant la loi de distribution de la différence m 1 -m 2 –Choisir la règle de décision : on rejette ou non H 0 avec un certain risque derreur, càd pour une valeur seuil L telle que l l > L Les 2 risques derreur –De 1 ère espèce : = P(rejet H 0 si H 0 vraie) = P( l l > seuil L si H 0 vraie) –De 2 ème espèce : = P(non rejet H 0 si H 1 vraie) = P( l l < seuil L si H 1 vraie). 1- = puissance dun test = P(rejet H 0 si H 1 vraie)

13 Comparaison (1) de moyennes On ne peut pas calculer exactement car on ne connaît pas la valeur exacte de = µ 1 - µ 2 H 1 est une hypothèse composite : il faut spécifier une hypothèse particulière. Il y a une valeur de pour chaque valeur de µ 1 - µ 2 Réalité Conclusion du test valeur de rejet de H 0 non rejet de H 0 H 0 est vraie = 0 1- H 1 est vraie H1 1 - H1 1 -

14 Comparaison de 2 moyennes Distribution de la différence observée = m 1 -m 2 selon que H 0 est vraie ou H1 est vraie en supposant même ²

15 Comparaison de 2 moyennes Sous H 0, µ 1 - µ 2 suit une loi Normale de moyenne 0 et on rejettera H 0 si m 1 -m 2 > L –P[(m 1 -m 2 )>lLl/H 0 ] = L-0 = L = 1/n 1 +1/n 2 ²1/n 1 +1/n 2 Sous H 1 on attend une différence µ 1 - µ 2 =, différence minimale que lon souhaite montrer ; on ne rejettera pas H 0 si m 1 -m 2 < L, – P[(m 1 -m 2 )

16 Comparaison de 2 moyennes n 1 n 2 = ²( + 2 )² et si n 1 =n 2 alors n 1 n 2 / n 1 +n 2 = n/2 n 1 +n 2 ² n = 2 ²( + 2 )² ² Si on inclut dans chaque échantillon un nombre n

17 Ex : 2 = 1,0 2 0,32, 0,16, doù une puissance de 0,84

18 Problème de comparaison (2) de pourcentages Les hypothèses sécrivent : H 0 : P 1 =P 2 H 1 : P 1 P 2 On observe p 1 et p 2. On ne peut pas faire lhypothèse dégalité des variances, P 1 Q 1 /n étant forcément différent de P 2 Q 2 /n si H 1 est vraie changement de variable : p y = Arcsinus p (Arcsinus est la fonction inverse de la fonction sinus : p = sin(y)) Cette transformation angulaire permet : –Y suit une distribution proche de la Normale –Var(Y) tant vers une constante 1/4n dès que n > 20 Dans la formule de comparaison de moyennes, on remplace – ² par ¼ – par (Arcsinus p 1 - Arcsinus p 2 )

19 Comparaison de 2 pourcentages Pour un test bilatéral : n ( + 2 )² 2(Arcsinus p 1 - Arcsinus p 2 )² et 2 = 2n(Arcsinus p 1 - Arcsinus p 2 ) – 1,96 =

20 Table dArcsinus

21 Cas des effectifs inégaux Essai thérapeutique : 2 fois plus de malades dans le groupe nouveau Ttt que dans le groupe placebo Étude épidémiologique : 2 témoins pour un cas en partant de 1/n 1 + 1/n 2 = 2/n en cas deffectifs égaux Pour n 2 /n 1 = 2 on obtient : n 1 = n/2 (1+1/2) et n 2 = n/2(1+2) Et de façon plus générale, pour n 2 /n 1 = n 1 = n/2 (1+1/ ) et n 2 = n/2(1+ ) On calcule dabord n, effectifs égaux, puis n 1 et n 2 en fonction de n 1 + n 2 est toujours supérieur à 2n

22 Problème de prédiction M+M- E+abR 1 risque de maladie chez E+ E-cdR 0 risque de maladie chez E- P1-P Pour quantifier lassociation entre exposition et maladie : –Risque relatif RR = R 1 / R 0 –Odds ratio OR R 1 / (1 - R 1 )estimé par ad/bc R 0 / (1 - R 0 ) En labsence dassociation RR et OR = 1 En cas dassociation positive RR et OR > 1 Principe : calculer le nombre de sujets nécessaires E+ et E- pour montrer un OR choisi, avec une puissance définie, connaissant la fréquence de la maladie (R 0 ) chez les E- =

23 Exemples numériques Evaluation du risque de cancer du foie sur cirrhose chez les sujets atteints dhémochromatose –Hypothèse : le risque de cancer du foie chez les cirrhotiques non hémochromatosiques est de 5 % –Combien de malades pour montrer un risque 3 fois plus grand avec une puissance de 80 % Résolution –E- = cirrhoses sans hémochromatose –E+ = cirrhoses sur hémochromatose –R 0 = 0,05, OR attendu = 3 –On lit dans des tables : il faut inclure 168 malades par groupe Si lon craint des PDV ou sujets non évaluables, il faut majorer dun % dépendant du problème. Ici 10 %, il faut donc 185 sujets/groupe

24 Exemples numériques Essai thérapeutique pour tester 2somnifères S 1 et S 2 –Soit par la durée de sommeil l l = 1 heure en supposant les variances égales de valeur 1,5²quel nombre de sujets pour montrer 1 2 avec = 5 %, = 10 % et n 1 = n 2 –Soit par le % de sujets ayant une durée de sommeil dau moins 6 heures. Avec S 1 on sait que ce taux est de 30 %, on désire quil soit dau moins 50 % avec = 5 %, = 10 % et n 1 = n 2

25 Exemples numériques Essai thérapeutique pour tester 2somnifères S 1 et S 2 –Soit par la durée de sommeil l l = 1 heure en supposant les variances égales de valeur 1,5²quel nombre de sujets pour montrer 1 2 avec = 5 %, = 10 % et n 1 = n 2 Résolution –Test bilatéral de comparaison de moyennes –n = (2 x 1,5²)/1² x (1,96 + 1,282)² = 47,3 soit n = 48 sujets/groupe Si lon craint des PDV ou sujets non évaluables, il faut majorer dun % dépendant du problème. Ici 10 %, il faut donc 53 sujets/groupe

26 Exemples numériques Essai thérapeutique pour tester 2somnifères S 1 et S 2 –Soit par le % de sujets ayant une durée de sommeil dau moins 6 heures. Avec S 1 on sait que ce taux est de 30 %, on désire quil soit dau moins 50 % avec = 5 %, = 10 % et n 1 = n 2 Résolution –Test unilatéral de comparaison de pourcentages –n = (1, ,282)²/2x(0,785 – 0,580)² = 101,9 donc 102 sujets /groupe –En majorant de 10 % pour les sujets non évaluables il faut 113 sujets par groupe Même problème, critère de jugement différent, il faut 2 fois plus de malades pour montrer une différence de 20% que d1 heure

27 Exemples numériques En fait, le nombre de malades recrutés est plus faible que prévu et seuls sont analysables n 1 =n 2 =30 –On observe : m 1 = 5,8 (s = 1,6)p 1 = 0,30 m 2 = 6,5 (s = 1,7)p 2 = 0,53 le test = 1,64, non rejet H 0 le test ² = 3,36, non rejet H 0 Quelle était la puissance pour montrer les différences attendues sous les mêmes hypothèses ? 1. 2 = n ² - 1,96 2 = 0, ,51 0,255 2 ²et la puissance 1- = 0, = 2n(Arcsinus p 1 - Arcsinus p 2 ) – 1,645 = 0, ,86 0,43 et la puissance 1- = 0,57

28 Ce quil ne faut pas faire Un essai thérapeutique est mis en place sur 3 centres. Le nombre de sujets prévu est de 98 par groupe pour montrer une différence de 20% (60 vs 40) en test bilatéral, avec 5% et 20% Un des 3 centres inclut la moitié soit 50 malades par groupe et observe 58 vs 40 % de bons résultats. Il décide danalyser et de publier lui-même ses propres résultats ² = 3,24, p = 0,072, NS Lensemble des résultats sur les 3 centres montre des taux de réponses de 57 vs 41% ² = 5,23, p < 0,03


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