et nouvelles modalités thérapeutiques

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1 et nouvelles modalités thérapeutiques
Gastroparésie: Aspects cliniques et nouvelles modalités thérapeutiques S Bruley des Varannes Symposium « Les Troubles Fonctionnels Digestifs » ALGER 25 avril 2010

2 Gastroparésie : généralités
Prévalence • Symptômes de gastroparésie ≤ 4% • Diabétiques - 5-12% des patients ont des symptômes % retard de VG • Dyspeptiques % retard de VG ou symptômes

3 Etiologies des gastroparésies
Divers : Désordres alimentaires – hypertension portale – insuffisance rénale chronique - sclérodermie Soykan et al. Dig Dis Sci 1998;43:

4 Gastroparésie : causes médicamenteuses
Anticholinergic agents Antidepressants ß-adrenergic agonists Calcium channel blockers Ganglion-blocking agents Levodopa Nicotine Octreotide Opiates Tranquillizers Vincristine Alcool – Hydoxydes d’Al Koch Dig Dis Sci 1999; 44:

5 La coordination antro-pyloro-duodénale :
un facteur clef

6 La coordination antro-pyloro-duodénale
Phases 1 - Propulsion 2 - Evacuation et rétropropulsion 3 - Rétropropulsion et broyage

7 Anomalies neuromusculaires au cours de la gastropathie diabétique
Koch et al. Dig Dis Sci 1999; 44:

8 La prise alimentaire induit une relaxation rapide
et ample de l’estomac proximal Meal BAG VOLUME (mL) TIME (min) 30 60 90 120 Vmax DVmax response duration control volume 100 500 300 700 200 400 600

9 Relaxation gastrique post-prandiale dans la dyspepsie
∆V (mL) *** ** ** ** 100 * 200 Dyspepsie Contrôles 300 15 30 45 60 75 90 105 120 Temps (min) Zerbib et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999

10 Vidange Gastrique des différents nutriments

11 Gastroparésie : Aspects cliniques
Nausées – vomissements – plénitude post prandiale Vomissements répétés tardifs (à distance du repas) Symptômes de dyspepsie fonctionnelle (chevauchements +++) Médiocre corrélations clinico-fonctionnelles dans la dyspepsie fonctionnelle. Evaluation retentissement nutritionnel - qualité de vie

12 Cinétiques de vidange gastrique des solides et des liquides

13 Gastroparésie : mesurer la vidange gastrique
Scintigraphie : la référence Isotope stable 13C octanoate Ultrasonographique IRM SPECT Capsule télémétrique SmartPill® Marqueurs radio-opaques EGG – Barostat – manométrie antro-duodénale

14 Breath test aux isotopes stables
13C-sodium octanoate solid Absorption duodénale – foie – oxydation Détection du 13CO2 air expiré Ratio 13CO2/12CO2 Bonne reproductibilité diagnostique Pas de superposition valeurs scinti/ valeurs BT

15 Single photon emission computed tomography
(SPECT) images Fasting Postprandial

16 IRM Repas marqué gadolinium

17 Gastroparésie Gastroparésie : approche thérapeutique
(>10% de rétention isotopique après 4h) Hygiène de vie Support diététiques prokinétiques antiémétiques analgésiques

18 Gastroparésie : Hygiène de vie
Supports diététiques Equilibre hydro-électrolytique - glycémique Pauvre en fibres alimentaires - graisses Fragmentation repas (4-6/j) – mixés / liquides Solutions liquides nutritives Activités physiques - post-prandiales ?

19 Gastroparésie : prokinétiques
(30 min avant repas + coucher) Métoclopramide Dompéridone Erythromycine Cisapride – Tegaserod Futur ? : Antagonistes D2- agonistes sérotonine (itopride, sulpiride, rensapride, mosapride …) Agonistes des motilines R (azithromycine, mitemcinal, atilmotin, ghréline…) Autres (CCK1 antagonistes, Histamine blockers …)

20 Erythromycine : activité motrice gastro-duodénale.
Neural receptor seems more sensitive to erythromycin than muscle receptor i.v. Erythromycin 40 mg i.v. Erythromycin 200 mg Coulie et al., Gut 1998;43:

21 Erythromycin Causes a Dramatic Increase in the Gastric Emptying Rate in Diabetic Gastroparesis
Janssens et al., N Engl J Med 1990 Healthy subjects Placebo Erythromycin 200 mg

22 Erythromycin Increases Proximal Gastric Tone
Bruley des Varannes et al., Gastroenterology 1995;109:32-9.

23 Gastroparésie : antiémétiques
Phénothiazines 5HT3 antagonistes Anti-histamine H1 Antidépresseurs TC faibles doses Autres (cannabinoïdes, benzodiazépines, anti NK1…)

24 Gastroparésie : électrostimulation gastrique

25 Electrostimulation Gastrique
Justificatifs Electrostimulation Gastrique La prise en charge thérapeutique des gastroparésies est difficile, et l'efficacité des traitements médicaux dans les formes sévères est médiocre. Dans la gastroparésie, il existe des anomalies de l'activité myoélectrique gastrique (dysrythmies, brady- tachy- gastrie, couplage électromécanique inconstant...).

26 (responsables des contractions)
Les ondes lentes déterminent le rythme des potentiels de pointe surajoutés (responsables des contractions)

27 Stimulation électrique gastrique
Intérêts cliniques La stimulation électrique antrale, permanente et à une fréquence supra-physiologique, peut modifier l'activité électro-mécanique gastrique. Chez des patients ayant une gastroparésie sévère et résistante aux traitements, la stimulation électrique antrale : - réduit significativement la fréquence des vomissements - améliore la cinétique de VG chez quelques patients - améliore l'état nutritionnel (sevrage de nutrition artificielle) et pourrait représenter une thérapeutique de la gastroparésie. Ces résultats justifient la mise en oeuvre d'une étude contrôlée (en cross over).

28 Procédure de stimulation
Electrodes corporéo-antrales

29 Familoni et al Dig Dis Sci 1997
Fréquence de l’activité électrique gastrique en réponse à la stimulation électrique chez le chien 1 2 3 4 5 6 Fréquence (cycles/min) baseline 3.0 4.5 9.0 20.0 30.0 Pacing frequency cycles/min Familoni et al Dig Dis Sci 1997

30 Activité Contractile Gastrique en Réponse à la Stimulation Electrique
1 min Activité mécanique gastrique basale Activité mécanique gastrique 3 cpm Activité mécanique gastrique 4,5 cpm Activité mécanique gastrique 30 cpm Familoni et al Dig Dis Sci 1997

31 Stimulation Electrique Gastrique - Synthèse
• Stabilité du rythme électrique de base • Entraînement électro-mécanique aux fréquences de stimulation élevées • Stimuli longs Régularisation rythme électrique de base • Stimuli courts Réduisent nausées-vomissements (médiation vagale)

32 Etude pilote : Objectif
Evaluer la faisabilité et l'efficacité clinique de la stimulation électrique gastrique par des électrodes insérées dans la musculeuse antrale, et reliées à un stimulateur implanté, pendant une période d'un an chez des malades ayant une gastroparésie sévère GEMS Study Group Digestion 2002:66:

33 Procédure de stimulation
Electrodes corporéo-antrales Stimulation Itrel III® • 12 c.p.m. • 5 mA • 2 x 330 ms (intervalle 70 ms) GEMS Study Group Digestion 2002:66:

34 Malades étudiés Suivi • 38 patients - 28 femmes, 10 hommes
• Age 36 ans (18-49) • Ancienneté de la gastroparésie 5,9 ans (1 - 20) • Etiologie - idiopathique n = 24 - diabétique n = 9 - postchirurgicale n = 5 • Implantation permanente n = 33 - exclusion en cours ou après phase 1 n = 5 • Suivi à . 3 mois n = 25 . 6 mois n = 22 . 12 mois n = 23 Suivi GEMS Study Group Digestion 2002:66:

35 Effets de la stimulation électrique gastrique sur les vomissements*
Vomissements/ semaine stimulation temporaire n=38 20 10 30 40 3 6 12 mois n=25 n=22 n=19 pré post * Médianes (1er et 3 ème quartiles) - * p < 0,05 Test de Wilcoxon * : idem nausées GEMS Study Group Digestion 2002:66:

36 Effets de la stimulation électrique gastrique sur la vidange gastrique isotopique des solides
provisoire 3 mois mois mois Patients * 34/38 21/ / /29 Améliorée 8 (24) 9 (41) 11 (50) 7 (47) Identique 17 (50) 11 (52) 8 (36) 6 (40) Ralentie 9 (26) 1 (5) 3 (14) 2 (13) GEMS Study Group Digestion 2002:66:

37 Effets de la désactivation du stimulateur
• A 6 mois n = 26 - Refus de désactivation n = 1 - Demande de réactivation < 1 sem n = 7 - Accentuation des symptômes n = 8 - Absence de modification n = 8 - Amélioration des symptômes n = 2 • Passage "spontané" en "off" n = 7 - Réapparition des symptômes n = 7 GEMS Study Group Digestion 2002:66:

38 Effets sur le poids et le traitement général
Gain moyen à 12 mois (n = 23) : 8,7% (p = 0.007) • Support nutritionnel Entéral Basal : n = mois : n = 3 Parentéral Basal : n = 3 12 mois : n = 2 • Prokinétiques - antiémétiques Prokinétiques Basal : n = mois : n = 8 Antiémétiques Basal : n = mois : n = 8 GEMS Study Group Digestion 2002:66:

39 Conclusions La stimulation électrique antrale permanente chez des patients ayant une gastroparésie sévère et résistante aux traitements : - réduit significativement la fréquence des vomissements - améliore la cinétique de VG chez quelques patients - pourrait représenter une thérapeutique de la gastroparésie. Ces résultats justifient la mise en oeuvre d'études contrôlées (en cross-over).

40 FIN

41 Pharmacotherapy of GI motility disorders: present and future
Approved drugs : metoclopramide, domperidone and cisapride Drugs that can be used: erythromycin (iv and oral), leuprolide, octreotide, clonidine Future CCKA antagonists (loxiglumide) Motilides (without anti-microbial effect) Agonists/antagonists of 5-HT receptors

42 fin stimulation temporaire
Protocole d'étude (2) Scintigraphie Vomissements Nausées Scintigraphie Vomissements Nausées Scintigraphie Vomissements Nausées Scintigraphie Vomissements Nausées Scintigraphie Vomissements Nausées Scintigraphie Vomissements Nausées pré- inclusion fin stimulation temporaire 3 mois "on" 6 mois "on" 6 mois "off" 12 mois "on" pré- entrée Stimulation temporaire Stimulation permanente 2 - 6 semaines 12 mois GEMS Study Group Digestion 2002:66:

43 Effets de la stimulation électrique gastrique sur les nausées
Nausées/ semaine pré post 20 10 30 40 * * * n=20 n=13 n=8 n=2 stimulation temporaire 3 6 12 mois Médianes (1er et 3 ème quartiles) - * p < 0,05 Test de Wilcoxon GEMS Study Group Digestion 2002:66:

44 Effets de la stimulation électrique gastrique sur la vidange gastrique
% du T50 % du T50 Solides Liquides 100 100 * 50 50 -50 -50 -100 n=21 n=11 n=9 n=3 -100 n=16 n=9 n=8 n=3 stimulation temporaire 3 6 12 mois stimulation temporaire 3 6 12 mois Médianes (1er et 3 ème quartiles) - * p < 0,05 Test de Wilcoxon GEMS Study Group Digestion 2002:66:

45 Methods of Electrical Stimulation
Short-pulse Long-pulse Short-pulse train° Width (ms) 0,3 500 2000* Amplitude (mA) 2 4 10 Frequency (cpm) 20 10%>ECA 14 ° via acupuncture points * pulse 500 ms - frequency of the pulses in each train : 25 Hz Chen et al. Gastroenterology 2003;124:401-9.

46 Activité Contractile Gastrique en Réponse à la Stimulation Electrique
10 20 30 40 50 Pacing frequency cycles/min baseline 3.0 4.5 9.0 20.0 30.0 Motility index (relative units) * * * p<0.05 Familoni et al Dig Dis Sci 1997

47 Failure of fundic relaxation Lack of antro- duodenal coordination
Diabetic gastropathy Failure of fundic relaxation Lack of antro- duodenal coordination Gastric dysrhythmia Gastroparesis Antral hypomotility dilation Koch Dig Dis Sci 1999; 44:

48 Mesure du tonus de l’estomac proximal par le barostat

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