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Stratégie thérapeutique basée sur les biomarqueurs du cancer bronchique Julien Mazières, Unité dOncologie Cervico-Thoracique Service de Pneumologie, Hôpital.

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1 Stratégie thérapeutique basée sur les biomarqueurs du cancer bronchique Julien Mazières, Unité dOncologie Cervico-Thoracique Service de Pneumologie, Hôpital Larrey, CHU Toulouse

2 Base des traitements biologiques OncogenéseAddiction OncogeniqueMécanisme plus général Approuvémutation EGFR (Erlotinib, Gefitinib) Angiogenèse (bevacizumab) En cours dexplorationALK translocation HER2 mutation B-Raf mutation PI3K-AKT activation K-Ras mutation Autres… Anti-IGF1R Agents proapoptotique Inhibiteurs de la transduction du signal Inhibiteur de PARP Inhibiteur proteasome CommentairesÉvénement rare Fort taux de réponse attendu Monothérapie Développement de résistances Plus fréquent Bénéfice attendu plus faible Association avec dautres molécules

3 Molécule/ Population Gefitinib (vs chimio) Erlotinib (vs chimio) Asiatique IPASS (vs Carbo-Taxol) NEJ002 (vs Carbo- Taxol) WJTOG (vs CDDP-TXT) OPTIMAL (vs Carbo-Gmz) Caucasienne En coursEURTAC (vs doublet avec CDDP) Essais comparant une chimiothérapie à un EGFR-TKI en première ligne chez des patients mutés Mutation EGFR : les essais

4 Molécule/ Population Gefitinib (vs chimio) PFS en mois et HR Erlotinib (vs chimio) PFS en mois et HR AsiatiqueIPASS (vs Carbo-Taxol) 8.4 vs 6.7 m (HR 0.48) NEJ002 (vs Carbo- Taxol) 10.8 vs 5.4 m (HR 0.36) WJTOG (vs CDDP-TXT) 9.2 vs 6.3 m (HR 0.48) OPTIMAL (vs Carbo-Gmz) 4.6 m vs 13.1 m (HR 0.16) CaucasienneEn coursEURTAC (vs doublet avec CDDP) 5.2 vs 9.7 m (HR 0.37) Essais comparant une chimiothérapie à un EGFR-TKI en première ligne chez des patients mutés

5 Jänne P al, Clin Can Res 2009 Mutation EGFR : les résistances Présence de résistance primaire chez 10 à 15% des patients et acquise chez 100 % des patients mutés pour lEGFR

6 Jänne P al, Clin Can Res 2009 Mutation EGFR : les résistances Dimérisation du récepteur EGFR Seconde mutation EGFR T790M Amplification de MET Activation de la voie de signalisation PI3K/AKT

7 Résistance aux EGFR-TKI Mutation EGFR : les résistances Sequist L, ScTrMed 2011 Intérêt de la rebiopsie lors de la progression

8 Jänne P al, Clin Can Res 2009 Mutation EGFR : les résistances Dimérisation du récepteur EGFR Seconde mutation EGFR T790M Amplification de MET Activation de la voie de signalisation PI3K/AKT

9 Miller V, ESMO 2010 Mutation EGFR : les pan-inhibiteurs BIBW2992 (afatinib). Inhibiteur irréversible de lEGFR et Her2. Essai LUX-LUNG 1 LUX- LUNG1 Placebo BIBW2992 R Tarceva > 3 mois (maladie contrôlée) 2 lignes de chimio 1/3 2/3 PFS. HR = 0.38SG. HR = 1.01

10 Janjigian, ASCO 2011 Mutation EGFR : les pan-inhibiteurs BIBW2992 (afatinib). Association au cetuximab. Phase Ib. Afatinib 40 mg/jr et cetuximab 250 à 500 mg/m2 x 2 / semaine T790M positive T790M negative T790M unknown No EGFR mutation Total Total treated Evaluable for efficacy Best responsen (%) Any PR13 (50)8 (57)2 (67)23 (51) Confirmed PR9 (35)7 (50)2 (67)18 (40) SD11 (42)5 (36)1 (33)19 (42) Clinical response (any PR + SD) 24 (92)13 (93)3 (100)2 (100)42 (93) Progression of disease2 (8)1 (7)3 (7) Les pan-inhibiteurs ne sont pas des inhibiteurs spécifiques de la T790M Intérêt de poursuivre le blocage de la voie EGFR

11 Autres cibles thérapeutiques PF (45 mg/j) (n = 188) (n = 94) CBNPC de stade IIIB-IV Deuxième-troisième ligne Tissu tumoral disponible PS 0-2 Pas dITK antérieur Erlotinib (150 mg/j) Étude randomisée de phase II comparant erlotinib en deuxième et en troisième ligne et PF Pan-inhibiteur Her1, Her2, Her4 Daprès Boyer M et al., abstr. O10.07 actualisé R Objectif principal –SSP 60 Mutation EGFR : les pan-inhibiteurs

12 PF299804Erlotinib Hommes/femmes (%)59/4160/40 Non fumeurs/fumeurs (%)19/8120/80 ADK/autres (%)66/3465/35 KRAS sauvage/muté/non déterminé (%)61/17/2268/15/17 EGFR sauvage/muté/non déterminé (%)61/20/1969/12/ PF (n = 57) Médiane : 16,1 sem. IC 95 : 11,1-28,4 Erlotinib (n = 54) Médiane : 8,3 sem. IC 95 : 7,8-12,1 HR = 0,50 ; IC 95 : 0,33-0,78 p = 0,002 Semaines Survie SSP (%) Kras sauvage PF (n = 94) Médiane : 12,4 sem. IC 95 : 8,3-16,1 Erlotinib (n = 94) Médiane : 8,3 sem. IC 95 : 7,9-11,7 HR = 0,66 ; IC 95 : 0,47-0,91 p = 0,012 Tous les patients Semaines Survie SSP (%) Daprès Boyer M et al., abstr. O10.07 actualisé Étude randomisée de phase II comparant erlotinib en deuxième et en troisième ligne et PF Mutation EGFR : les pan-inhibiteurs

13 Résistance aux EGFR-TKI Mutation EGFR : les perspectives

14 Jänne P al, Clin Can Res 2009 Mutation EGFR : les résistances Dimérisation du récepteur EGFR Seconde mutation EGFR T790M Amplification de MET Activation de la voie de signalisation PI3K/AKT

15 R Objectif principal : survie sans progression Permutation à progression ASCO Daprès Schiller JH et al., abstr actualisé Essai de phase II ARQ : Inhibiteur tyrosine kinase oral de c-Met Jusquà progression Erlotinib 150 mg/j et ARQ mg x 2/j Cycles de 28 jours (n = 84) Erlotinib 150 mg/j et placebo Cycles de 28 jours (n = 83) CBNPC inopérables stades 3-4 > 1 ligne de chimiothérapie antérieure Pas de TKI 89 Mutation EGFR : les anti-Met

16 Essai de phase II ARQ : PFS (analyse en intention de traiter) ASCO Daprès Schiller JH et al., abstr actualisé ,2 0,4 0,6 0,8 1 Temps depuis la randomisation (semaines) Survie sans progression Erlotinib + ARQ 197 : 16,1 sem. (n = 84) Erlotinib + placebo : 9,7 sem. (n = 83) HR = 0,81 ; IC 95 : 0,57-1,15 (p = 0,24) HR ajusté = 0,68 ; IC 95 : 0,47-0,98 (p < 0,05) 91 Mutation EGFR : les anti-Met

17 Mutation EGFR : les résistances Dimérisation du récepteur EGFR Seconde mutation EGFR T790M Amplification de MET Activation de la voie de signalisation PI3K/AKT

18 Mutation EGFR : rôle des hormones Potentialisation moléculaire Contrôle de la voie PI3K-AKT par le RE Contrôle des mécanismes de résistance des EGFR-TKI Siefgried J, Semin Onco 2009 Données in vivo Effet procarcinogéne de lestradiol Effet synergique antitumoral de fulvestrant et gefitinib Stabile L, CR 2005

19 Mutation EGFR : rôle des hormones LADIE (IFCT-1003) : Intérêt de lassociation dun anti- œstrogène à un EGFR-TKI chez la femme porteuse dun CBNPC… Femmes Stades avancés Ménopausée Adénocar- cinome Tissu disponible Femmes Stades avancés Ménopausée Adénocar- cinome Tissu disponible Chimio 1L/2L EGFR WT Erlotinib Erlotinib + Fulvestrant R R Gefitinib Gefitinib + Fulvestrant R R EGFR Mut

20 Activité du crizotinib chez les CBNPC positifs pour ALK en technique FISH : phase II, n = Translocation EML4-ALK TR = 57% Contrôle de la maladie à 8 semaines : 87% SSP à 6 mois : 72% Kwak, NEJM 2010

21 Translocation EML4-ALK Comparaison de la survie de 3 groupes de patients recevant 2 ou 3 lignes thérapeutiques Daprès Shaw AT et al., ASCO 2011 abstr actualisé Comparaison de la survie en fonction de la présence dEML4-ALK et dun traitement par crizotinib ALK crizotinib (n = 30) ALK témoin (n = 23) WT/WT témoin (n = 125) Médiane de survie (mois)NR611 Survie à 1 an (%) Survie à 2 ans (%) Années Pourcentage À partir de la 1 re /3 e ligne de crizotinib HR = 0,49 ; p = 0,02 4

22 81 Mutation de B-Raf Marchetti, JCO 2011, Paik JCO % des ADK Femmes > hommes Fumeurs +++ et non fumeur Tout âge Mauvais pronostic

23 81 Mutation de Her2 Choi YL, NEJM à 2 % des ADK Femmes > hommes +++ non fumeur Tout âge Marqueur de résistance aux inhibiteur de Her1/EGFR Traitement ? panHer inhibiteur : BIBW2992, PF299 Inhibiteur TRK de Her2 : lapatinib ? Ac anti-Her2 : Herceptin ?

24 Inhibition de K-Ras muté 81 Mutation de K-Ras Choi YL, NEJM 2010 MEK inhibiteur 3 % des ADK Femmes > hommes Fumeurs +++ et non fumeur Tout âge Mauvais pronostic

25 Thérapies ciblées, stratégies Stratégie, organisation Quels marqueurs ? Quels patients ? Quelles techniques ? Comment intégrer ces biomarqueurs dans un arbre décisionnel ?

26 Quels marqueurs ? Identification des mutations oncogéniques à partir de adénoK stade IV Recherche de 10 mutations oncogéniques chez patients Identification dune mutation oncogénique dans 54 % des tumeurs (280/516) complètement testées Adénocarcinomes : résultats du Lung Cancer Mutation Consortium Daprès Kris MG et al., ASCO 2011 abstr. CRA7506 actualisé

27 Quels marqueurs ? FGFR1 ampl FGFR2 mut PI3KCA mut PTEN mut/del CCND1 ampl CDKN2A del/mut PDGFRA ampl/mut EGFR amp MCL1 ampl BRAF mut DDR2 mut ERBB2 ampl FGFR 1 ampl % DDR2 mut 4 % PI3KCA mut 9 % FGFR2 mut 5 % BRAF mut 3 % EGFR ampl 10 % PDGFR ampl/mut 9 % Réalisation dun séquençage exonique pangénomique de 150 tumeurs. Dans 63 % des cancers épidermoïdes bronchiques on peut maintenant identifier une ou des cibles thérapeutiques potentielles Des inhibiteurs de FGFR1, FGFR2, PI3KCA et DDR2 sont déjà en essais cliniques de phase I ou en sont proches Daprès Hammerman P et al., WCLC 2011, abstr. PRS.1 actualisé Epidermoïdes : résultats dune collaboration internationale

28 Quels marqueurs ? Daprès Hammerman P et al., WCLC 2011, abstr. PRS.1 actualisé Epidermoïdes : résultats dune collaboration internationale. Progression Réponse sous dasatinib + erlotinib Identification de mutations de la kinase DDR2 dans les épidermoïdes bronchiques aux modèles précliniques puis à lutilisation du dasatinib en association à lerlotinib chez lhomme SolvantDasatinibSolvantDasatinib

29 DAngelo, JCO 2011 Prévalence des mutations N = 2142 adénocarcinomes Tabac : - 15% anciens fumeurs - 6 % fumeurs actifs - 52% non fumeurs Sexe : - 19% hommes - 26% femmes Si on ne teste que les femmes non fumeuses on laisse passer 57% des mutations. Screening pour tous les adénocarcinomes Mutation EGFR : chez quels patients ? Tabac Sexe

30 Activité du crizotinib chez les CBNPC positifs pour ALK 81 Translocation EML4ALK : chez quels patients ? Kwak, NEJM 2010

31 Camidge, CCR 2011 Prévalence des translocations ALK N = 73 NSCLC Analyse ALK par FISH Si adénocarcinome moins de 10 PA et EGFR et Kras WT : 45% de positivité pour ALK Translocation EML4ALK : chez quels patients ?

32 Quels marqueurs ?

33 Pas de mutation motrice P + X +/- BVZ +/- maintenance 1 L 2/3L EGFR + EGFR-TKI Essai profile ou CDDP- Alimta ALK + B-Raf muté Essai Braf- inhibiteur Autres cas Pemetrexed Erlotinib Docetaxel EGFR T790M + Essai anti- panHer ou inhibiteur spécifique PI3K/ PTEN + Essai anti- PI3K-PTEN- AKT Screening EGFR, K-Ras, PI3K, Her2, B-Raf, ALK Intégration des biomarqueurs en Cisplatine + X +/- maintenance FGFR, DDR2 Essai dédié Erlotinib, TXT Pas danomalie EpidermoideNon Epidermoide EGFR, ALK, B-Raf, Her2, PI3K, KRas PI3K, B-Raf, (FGFR, DDR2) K-Ras muté Essai MEKK inhibiteur EML4- ALK Essai ou crizo ATU

34 Conclusion « Sil ny avait pas la Science, combien dentre nous pourraient profiter de leur cancer pendant plus de cinq ans ? » Pierre Desproges


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