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Mimétisme moléculaire Eric Faure LATP, CNRS-UMR 6632 Evolution biologique et modélisation IFR48 Infectiopole Vaccins issus du Génie Génétique : quels risques.

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1 Mimétisme moléculaire Eric Faure LATP, CNRS-UMR 6632 Evolution biologique et modélisation IFR48 Infectiopole Vaccins issus du Génie Génétique : quels risques ? Crii-Gen, Journée thématique, Issy-les-Moulineaux, 6 novembre 2009

2 Les vaccins Ils constituent une part essentielle de l'arsenal médical préventif moderne. Des succès: par exemple, la variole a été éradiquée grâce à des campagnes de vaccination de masse associées à la stratégie de « surveillance endiguement ». Toutefois, lhistoire de la vaccination est émaillée daccidents. Concernant, la vaccination contre lhépatite B: En 1975, Zuckerman avait averti quà l'instar de la maladie elle- même, l'administration du vaccin contre l'hépatite B pouvait induire une réponse auto-immune et il suggérait une évaluation poussée de tous les effets du vaccin sur le système immunitaire. Zuckerman AJ. Hepatitis Vaccine: A note of caution. Nature 1975;255:104-5.

3 Un vaccin contient divers composants: les protéines vaccinales, des protéines contaminantes ( 5%, par ex: fibronectine), des conservateurs (par ex: thiomersal) des adjuvants (par ex: sels d'alumine), des stabilisateurs (par ex: gélatine), du formaldéhyde, des lipides issus des cellules de mammifère, de levures… lequel pourrait induire des maladies auto-immunes?

4 Principales manifestations extrahépatiques cliniques et biologiques associées à des infections chroniques par le VHB Cacoub P, Terrier B. Hepatitis B-related autoimmune manifestations. Rheum. Dis. Clin. North Am (1):

5 Principales manifestations extrahépatiques durant des infections par le VHB Cacoub P, Terrier B. Hepatitis B-related autoimmune manifestations. Rheum. Dis. Clin. North Am (1): Systemic manifestations Flu-like syndrome Serum sickness Polyarteritis nodosa Rheumatological manifestations Polyarticular pain Polyarthritis Neurological manifestations Polyradiculoneuritis Renal manifestations Membranous glomerulonephritis Membranoproliferative glomerulonephritis IgA nephropathy Skin manifestations Papular acrodermatitis of childhood Acute urticaria Oral lichen planus Pitted keratolysis Leukocytoclastic vasculitis Rheumatoid purpura Ophthalmological manifestations Uveitis Hematological manifestations Non-Hodgkins lymphoma

6 Associations connues entre linfection par le VHB, la vaccination et différentes maladies auto-immunes Maladies auto-immunes Association avec le VHB Association avec le vaccin anti-VHB Sclérose en plaques (SEP)+++ Syndrome des antiphospholipides+++ Arthrite rhumatoïde+++ Lupus érythémateux systémique-+ Glomérulonéphrite+- Polyartérite noueuse++- Hépatite auto-immune+- Diabète de type 1+- Uvéite+- Goitre exophtalmique (maladie de Graves)-+ Pemphigus-+ Lichen plan-+ Syndrome de Guillain-Barré-+ Maya R, Gershwin ME, Shoenfeld Y. Hepatitis B virus (HBV) and autoimmune disease. Clin. Rev. Allergy Immunol (1):

7 Facteurs associés à des manifestations extrahépatiques cliniques et biologiques durant des infections chroniques par le VHB Cacoub P, Terrier B. Hepatitis B-related autoimmune manifestations. Rheum. Dis. Clin. North Am (1):

8 Évolution et co-évolution « Rien en biologie n'a de sens qu'à la lumière de l'évolution » Theodosius Dobzhansky ( ) La plupart des parasites semble jouer un rôle important dans la sélection naturelle et l'évolution de leurs hôtes. La sélection naturelle favorise l'apparition constante de stratégies permettant aux parasites de survivre sur ou dans l'hôte. Mais la sélection naturelle favorise aussi l'apparition constante de moyens de défense chez les hôtes. Bilan : une sorte de course aux armements défensifs / offensifs existe dans la plupart des couples hôte-parasite. Si l'hôte est véritablement gagnant, le parasite disparaît. Si le parasite est trop « efficace », lhôte disparaît … avec le parasite.

9 Lhypothèse de la Reine rouge Leigh van Valen (1973) Nous courons pour rester à la même place! Mais, Reine rouge, nous courons vite et le paysage autour de nous ne change pas ?

10 Comment les micro-organismes peuvent échapper au système immunitaire ? 3 grandes stratégies acquises au cours de lévolution : daprès Pierre Sonigo (1998) "virus caché" (pas dAntigène) : infection de la cellule, mais latence virale => pas de protéines. "virus changeant" (nouvel Antigène) : repose sur la variabilité génétique => production de variants. "virus transparent" (non Antigène) : 3 possibilités pour ne pas être reconnu par le système immunitaire : - « perturber » les systèmes de reconnaissance des protéines étrangères, - « coder » des protéines immunosuppressives, - « prendre » l'aspect de protéines de l'organisme: Mimétisme moléculaire.

11 Le mimétisme moléculaire Les mutations sélectionnées chez le virus seront celles qui auront tendance à rapprocher la séquence de certaines régions des protéines virales de celles de lhôte. Problème: ces similitudes de structure entre des protéines provenant de micro-organismes et celles du soi peuvent provoquer la rupture de tolérance => réaction auto-immune. Ces réactions croisées vont provoquer l'expansion de populations de lymphocytes T spécifiques, qui vont alors... reconnaître le peptide du soi.

12 si alors Pentamère au sein dune Pentamère au sein de protéine virale la protéine de myéline = ou

13 A lorigine du concept de mimétisme moléculaire: Fujinami RS, Oldstone MBA. Amino acid homology between the encephalitogenic site of myelin based protein and virus: Mechanism for autoimmunity. Science 1985;230:

14 De très nombreux peptides sont communs aux protéomes viraux et humains Kanduc et al., Massive peptide sharing between viral and human proteomes. Peptides (10): (1) Nombre de type de pentamère dans le protéome viral (2) Nombre total de pentamère dans le protéome viral (3) Nombre de type de pentamère du protéome viral trouvé dans le protéome humain (4) Nombre total de pentamère du protéome viral trouvé dans le protéome humain (5) Nombre de protéines humaines impliquées (6) % de type de pentamères viraux présent dans le protéome humain 1460 types de pentamères viraux (VHB) sont présents dans le protéome humain (36,3 % des protéines)

15 La redondance mathématique présente dans le monde des protéines nest pas stochastique, mais reflète lutilisation préférentielle de certains motifs. 953 pentamères ne sont présents quune seule fois dans le monde protéique alors que 103 pentamères ont été trouvés plus de fois. Kusalik A, Trost B, Bickis M, Fasano C, Capone G, Kanduc D. Codon number shapes peptide redundancy in the universal proteome composition. Peptides Oct;30(10): Kanduc et al., Massive peptide sharing between viral and human proteomes. Peptides (10):

16 VHB, le virus à ADN qui a le plus petit génome? Engerix-B® (SmithKline Beecham) Recombivax HB® (Merck) GenHevac B® (Pasteur Mérieux)

17 Mimétisme moléculaire entre protéines denveloppe et myéline(s) Peptides impliqués dans des syndromes démyélinisants PLP = Proteolipid protein; MAG = Myelin-associated glycoprotein; MBP = Myelin basic protein; MOG = Myelin oligodendrocyte glycoprotein Pr B. Dunbar (2004) Myéline(s)Acides aminés : % similitude / % identitéPosition / HBsAg PLP / PLP / PLP / MAG / MAG / MAG / MAG / MBP / MOG / MOG / MOG / MOG / MOG / MOG / MOG /

18 Mimétisme moléculaire entre protéines denveloppe et myélines Analogies entre la protéine denveloppe du VHB (SHBsAg), la myéline (protéine basique de la myéline: MBP) et la «myéline-oligodendrocyte-glycoprotéine»: MOG. Bogdanos et al., A study of molecular mimicry and immunological cross-reactivity between hepatitis B surface antigen and myelin mimics. Clin. Dev. Immunol (3):

19 Des anticorps dirigés contre des peptides de MOG ont été observés chez - 4 individus avant vaccination (8%) - et chez 30 individus après vaccination (60%). La réactivité croisée a été confirmée. 6 mois après la vaccination, 1 des 4 réactions anti-MOG observées avant la vaccination persistaient, tandis que 3 mois après la vaccination, 17 des 24 (71%) réactions anti-MOG persistaient. Pas de réaction croisée SHBsAg/MBP. Aucun des sujets vaccinés navait développé de symptômes démyélinisants. Conclusion: Le rôle possible vaccin contre lhépatite B comme agent immunomodulateur pouvant induire des réactions croisées SHBsAg/MOG mériterait dêtre étudié dans le futur.

20 VHB, le virus à ADN qui a le plus petit génome?

21 Analogies entre des séquences de polymérase du VHB (Pol) appartenant à trois sous-types différents (ayw, adw et adr) et des protéines basiques de myéline (MBP) de lapin et dhomme MBP1 79-QDENPVVHFFKNIVTPRTPPPSQGK-103 MBP de lapin 82-QDENPVVHFFKNIVTPRTPPPSQGK-106 MBP humaine 337-DWGPCAEHGEHHIRIPRTPSRVTGG-361 Pol(ayw2) GenHevac B® (Pasteur Mérieux) 350-DWGPCDEHGEHHIRIPRTPARVTGG-374 Pol(adw2) Engerix-B® - Recombivax HB® 348-DWGPCTEHGEHNIRIPRTPARVTGG-372 Pol(adr) MBP2 MBP3 MBP4 56-SGKDHAARTTHYGSLPQKS EGQKPGFG RDSRSGSP-167 MBP lap. 59-KDSHHPARTAHYGSLPQKS EGQRPGFG RDSRSGSP-167 MBP hu. 581-SLNFMGYVIGCYGSLPQEH ARQRPGLC ARSRSGAN-732 Pol(ayw2) 594-SLNFMGYIIGSWGTLPQDH ARQRPGLC ARSRSGAK-745 Pol(adw2) 592-SLNFMGYVIGCWGTLPQEH ARQRSGLC ARSRSGAK-743 Pol(adr) MBP3 58-GKVPWLKPGRSPLPSHARSQPGLCNMYKDS-87 MBP humaine 661-TYKAFLCKQYLNLYPVARQRPGLCQVFADA-690 Pol(ayw2) 674-TYKAFLSKQYMNLYPVARQRPGLCQVFADA-693 Pol(adw2) 672-VYKAFLCQQYLNLYPVARQRSGLCQVFADA-691 Pol(adr) Faure E. Multiple sclerosis and hepatitis B vaccination : could minute contamination of the vaccine by partial Hepatitis B virus polymerase play a role through molecular mimicry? Medical Hypotheses, 2005, 65 (3) :

22 Perspectives Compréhension des relations entre maladies infectieuses et maladies auto-immunes. Ram M, Anaya JM, Barzilai O, Izhaky D, Porat Katz BS, Blank M, Shoenfeld Y. The putative protective role of hepatitis B virus (HBV) infection from autoimmune disorders. Autoimmun Rev Sep;7(8): Kivity S, Agmon-Levin N, Blank M, Shoenfeld Y. Infections and autoimmunity--friends or foes? Trends Immunol Aug;30(8): Recherche d'anticorps auto-immuns chez les malades et les personnes vaccinées (en fonction du groupe HLA). Recherche déventuelle trace de polymérase dans les vaccins. Entreprendre des modifications génétiques dans les vaccins viraux afin déliminer les épitopes mimant des domaines de protéines de lhôte dans le but de rendre les vaccins plus sûrs et de réduire la fréquence dapparition de maladies auto-immunes post-vaccinales. Wucherpfennig KW, Strominger JL. Molecular mimicry in T-cell mediated autoimmunity: Viral peptides activate human T-cell clones specific for myelin basic protein. Cell 1995;80: Le principe de précaution devrait aussi s'appliquer aux nouvelles stratégies thérapeutiques comme les vaccins ADN, l'utilisation de particules virales pour emprisonner des médicaments ou de la polymérase en tant que protéine vaccinale.

23 Comment peut évoluer un génome circulaire sans augmenter sa taille ? Cette étude a donc montré la prévalence géographique et la spécificité ethnique de deux mutations qui présentent sur le même génome sont corrélées à une fréquence élevée dhépatocarcinome chez les individus infectés. Faure E Alternative peptide-fusion proteins generated by out-of-framemutations, just upstream ORFs or elongations in mutants of Human Hepatitis B Viruses. Virus Research. 117(2):


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