La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

LIPOPHILIE 1) Coefficient de partage 2) Évaluation du LogP 3) Incréments de lipophilie 4) Méthodes et quelques valeurs 5) Quelques règles à propos des.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "LIPOPHILIE 1) Coefficient de partage 2) Évaluation du LogP 3) Incréments de lipophilie 4) Méthodes et quelques valeurs 5) Quelques règles à propos des."— Transcription de la présentation:

1 LIPOPHILIE 1) Coefficient de partage 2) Évaluation du LogP 3) Incréments de lipophilie 4) Méthodes et quelques valeurs 5) Quelques règles à propos des valeurs de logP 6) Les méthodes dévaluation 7) Conclusions

2 1) Coefficient de partage Le partage dune molécule entre deux biophases lune aqueuse lautre lipidique conditionne ses propriétés biologiques telles que: Le transport Le passage à travers les membranes La bio-disponibilité Laffinité pour un récepteur et la fixation sur une protéine Lactivité pharmacologique

3 2) Évaluation du paramètre P Le passage à travers les membranes biologiques est « mimé » par le coefficient de partage P dune molécule dans un système biphasique tel que octanol-eau. HANSCH. Pour un équilibre entre deux phases on a: G=-2.3RT Log(k1/k2) =-2.3RT LogP Rapport des concentrations dans les deux phases. P A = C A octanol/C A aqueuse

4 3) Incréments de lipophilie AH est une substance faisant partie dune série chimique. P AH =Corg AH /Caq AH En une position de la structure des substituants X sont placés. P AX =Corg AX /Caq AX Lénergie libre de transfert entre les deux phases sécrie: G AX =-2.3RTLogP AX G =-2.3RTLogP AX -(-2.3RTLogP AH ) Log P AX – LogP AH = G / RT = k, est la contribution à lénergie libre de transfert du substituant X dune phase à lautre. K dépend du système biphasique étudié (système octanol eau k=1)

5 4) Méthodes et quelques valeurs 4-1) méthodes de détermination du LogP 4-2) quelques valeurs illustratives Le LogP constitue un paramètre unique qui regroupe plusieurs effets: - toutes les interactions non covalentes - la solvatation - une composante entropie

6 4) Méthodes et quelques valeurs 4-1) Méthodes de détermination de LogP 1°) méthode des flacons: le soluté est dissout dans la phase dans laquelle il est le plus soluble puis on ajoute la deuxième phase et on agite jusquà obtention de léquilibre. On mesure dans chaque phase la concentration en produit Inconvénients: la faible solubilité pour lune des deux phases entraîne des grandes différences de volume des deux solvants doù une grande imprécision. 2°) méthode chromatographique: la chromatographie haute performance en phase inversée, la valeur de la lipophilie est déduite de la mesure des temps de rétention. Logkw.

7 4) Méthodes et quelques valeurs 4-2) Quelques valeurs de P et LogP Thiourée Méthyléthylcétone Ether Nitrobenzène Benzène Ethylbenzène Biphényle Tertiobutylbenzène

8 5) Quelques règles à propos des valeurs de LogP 5-1) Règle de ladditivité. 5-2) Quelques cas où ladditivité nest pas la règle, complexité du concept.

9 5) Quelques règles à propos des valeurs de LogP 5-1) Règle de ladditivité 5-1-a)Additivité en série aliphatique: Méthyle et méthylène 5-1-b)Additivité en série aliphatique: Hydroxyle et Amine 5-1-c)Additivité en série aromatique: Chaînes carbonées 5-1-d)Additivité en série aromatique: Hydroxyle

10 5-1) Règle de ladditivité 5-1-a)Additivité en série aliphatique: Méthyle et méthylène CH 3 OH (-0.66) CH 3 NH 2 (-0.57) CH 3 CH 2 OH (-0.32) CH 3 CH 2 NH 2 (-0.13) CH 3 CH 2 CH 2 OH (0.34) CH 3 CH 2 CH 2 NH 2 (0.48) CH 3 (CH 2 ) 4 OH (1.40) CH 3 (CH 2 ) 4 NH 2 (1.49) CH 3 OH 0.34 CH 3 CH 2 OH 0.66 CH 3 CH 2 CH 2 OH 2*0.53 CH 3 (CH 2 ) 4 OH CH 3 NH CH 3 CH 2 NH CH 3 CH 2 CH 2 NH 2 2*0.50 CH 3 (CH 2 ) 4 NH 2 Incrément de lipophilie CH 3 et CH 2 = 0.50

11 5-1) Règle de ladditivité 5-1-b)Additivité en série aliphatique: Hydroxyle et Amine CH 3 (CH 2 ) 4 OH (1.40) (OH) = 1.40 –5*0.50 = Incrément de lipophilie OH aliphatique = –1.10 CH 3 (CH 2 ) 4 NH 2 (1.49) (NH 2 ) = 1.49 –5*0.50 = Incrément de lipophilie NH 2 aliphatique = –1.01

12 5-1) Règle de ladditivité 5-1-c)Additivité en série aromatique: Chaînes carbonées

13 5-1) Règle de ladditivité 5-1-d)Additivité en série aromatique: Hydroxyle

14 5) Quelques règles à propos des valeurs de LogP 5-2) Quelques cas où ladditivité nest pas la règle complexité du concept. 5-2-a) Contraintes stériques 5-2-b) Contraintes de substitution 5-2-c) Folding 5-2-d) Liaisons intramoléculaires

15 5-2) Quelques cas où ladditivité nest pas la règle complexité du concept a)Contraintes stériques Latome dhydrogène péri perturbe lenvironnement de latome doxygène

16 5-2) Quelques cas où ladditivité nest pas la règle complexité du concept a)Contraintes stériques Il y a deux interactions dhydrogènes péri

17 5-2) Quelques cas où ladditivité nest pas la règle complexité du concept a)Contraintes stériques log calculé : benzène + 3 (OCH3) = 2.07 LogP mesuré = 1.53 Paire libre de loxygène peut créer une liaison hydrogène

18 5-2) Quelques cas où ladditivité nest pas la règle complexité du concept. 5-2-b) Contraintes de substitution

19 5-2) Quelques cas où ladditivité nest pas la règle complexité du concept. 5-2-c) Folding = constant Repliement de la chaîne aliphatique Augmentation de la charge du dipôle Meilleure interaction avec le solvant Diminution de lipophilie

20 5-2) Quelques cas où ladditivité nest pas la règle complexité du concept. 5-2-d) Liaison hydrogène intramoléculaire Lorsque une liaison intramoléculaire est établie, les interactions avec le solvant sont diminuées donc on observe une augmentation de lipophilie

21 Liaison hydrogène L. PAULING ed. DUNOD

22 6)-Méthodes dévaluation du LogP 6-1) Méthode fragmentale de REKKER 6-2) Méthodes globales

23 6)-Méthodes dévaluation du LogP 6-1) Méthode fragmentale de REKKER a n nombre des fragments identiques dans la molécule f n constante hydrophobe fragmentale f corr terme correctif multiple de (constante magique) En TD nous utiliserons un logiciel « ACD » qui est basé sur ce concept

24 6-2) Méthodes globales 6-2-a) AutologP 6-2-b) Moriguchi 6-2-c) PLM 6-2-d) PHM 6-2-e) Méthodes quantiques –Klopman –Bodor

25 6-2) Les Méthodes globales 6-2-a) AUTOLOGP DEVILLERS 7200 molécules pour une base de départ la plus large possible A partir dun jeu de données 519 molécules le programme génère une prévision pour les 6681 molécules restantes. Réseaux neuro-mimétiques

26 6-2) Les Méthodes globales 6-2-b) Méthodes de Moriguchi Elle est basée sur les études de relation structure-activité biologique de 1230 molécules. LogP = CX 0.6 – 1.017NO PRX – 0.148UB HB POL – 2.217AMP ALK – 0.389RNG – 3.687QN NO NCS BLM CX nb datomes de Carbone et dhalogènes, NO nb datomes dazote et doxygène, PRX proximité entre les atomes doxygène et dazote, UB nb de liaisons insaturées (sauf nitro), HB liaison hydrogène intramoléculaire, POL nb dhétéroatomes connectés à un cycle aromatique, AMP facteur de correction pour les molécules amphotères, QN nb datomes dazote quaternaires, ALK alkane, RNG cycles, NO2 NCSthiocyanate BLM -lactame.

27 6-2) Les Méthodes globales 6-2-c) Potentiel de lipophilie moléculaire La lipophilie dune molécule dépend de la nature des groupements exposés au solvant, donc de la conformation de cette molécule. Cette grandeur dépend de la distance à laquelle elle est calculée: MLP = i f i * g(d i ) f i constante lipophile du fragment i g(d i ) est une fonction de la distance d entre le fragment i et un point de lespace environnant la molécule, g(i)=1/(1+d(i))

28 6-2) Les Méthodes globales 6-2-d) Probabilité dhydratation moléculaire La probabilité dhydratation moléculaire est définie comme étant le rapport NH / NT. PHM = NH / NT Pour un conformère, on calcule le nombre total (NT) de molécules deau que lon peut placer sur la surface de Van der Waals. Pour chacune de ces NT molécules deau on calcule sa probabilité de présence p H 2 O probabilité pour quexiste une molécule deau en un point M de la surface. Cette probabilité est un nombre compris entre 1 et 0 que lon peut assimiler à une fraction de molécules deau. La somme de toutes ces fractions est alors égale au nombre de molécules deau NH. PHM dépend à la fois des caractéristiques géométriques du conformère envisagé et des contributions lipophiles des fragments atomiques. Plus une molécule est hydrophile, plus le LogP est faible et plus le nombre de molécules d eau sur la surface de Van der Waals est grand ou plus la différence (NT- NH) est petite. On peut penser quil y a une relation linéaire entre LogP et (NT- NH)/NT. Log P = a Log (1-PHM)/PHM + b

29 6-2) Les Méthodes globales 6-2-d) Probabilité dhydratation moléculaire Dans la cage de solvatation N H est nul

30 6-2) Les Méthodes globales 6-2-e) Méthodes quantiques Klopman Méthode valable que pour les molécules ne contenant que des atomes dazote, de carbone, doxygène et dhydrogène. n a (acide), n t (nitrile), n m (amide).

31 6-2) Les Méthodes globales 6-2-e) Méthodes quantiques Bodor Méthode basée entièrement sur les propriétés géométriques, électroniques et topologiques. D moment dipolaire, Qn,o racine carrée de la somme des carrés des charges atomiques, Qon somme des valeurs absolues des charges atomiques. S V surface volume moléculaire, O ovalité. nc nb datomes de carbone. ABSQ somme des valeurs absolues des charges atomiques.

32 CONCLUSIONS Lipophilie Coefficient de partage Mesure Evaluation


Télécharger ppt "LIPOPHILIE 1) Coefficient de partage 2) Évaluation du LogP 3) Incréments de lipophilie 4) Méthodes et quelques valeurs 5) Quelques règles à propos des."

Présentations similaires


Annonces Google