LIPOPHILIE 1) Coefficient de partage 2) Évaluation du LogP

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1 LIPOPHILIE 1) Coefficient de partage 2) Évaluation du LogP
3) Incréments de lipophilie 4) Méthodes et quelques valeurs 5) Quelques règles à propos des valeurs de logP 6) Les méthodes d’évaluation 7) Conclusions

2 1) Coefficient de partage
Le partage d’une molécule entre deux biophases l’une aqueuse l’autre lipidique conditionne ses propriétés biologiques telles que: Le transport Le passage à travers les membranes La bio-disponibilité L’affinité pour un récepteur et la fixation sur une protéine L’activité pharmacologique

3 2) Évaluation du paramètre P
Le passage à travers les membranes biologiques est « mimé » par le coefficient de partage P d’une molécule dans un système biphasique tel que octanol-eau. HANSCH. Pour un équilibre entre deux phases on a: G=-2.3RT Log(k1/k2) =-2.3RT LogP Rapport des concentrations dans les deux phases. PA = CAoctanol/CAaqueuse

4 3)  Incréments de lipophilie
AH est une substance faisant partie d’une série chimique. PAH=CorgAH/CaqAH En une position de la structure des substituants X sont placés. PAX=CorgAX/CaqAX L’énergie libre de transfert entre les deux phases s’écrie: GAX=-2.3RTLogPAX G =-2.3RTLogPAX-(-2.3RTLogPAH)‏ Log PAX – LogPAH = G / RT = k ,  est la contribution à l’énergie libre de transfert du substituant X d’une phase à l’autre. K dépend du système biphasique étudié (système octanol eau k=1)‏

5 4) Méthodes et quelques valeurs
Le LogP constitue un paramètre unique qui regroupe plusieurs effets: - toutes les interactions non covalentes - la solvatation - une composante entropie 4-1) méthodes de détermination du LogP 4-2) quelques valeurs illustratives

6 4) Méthodes et quelques valeurs 4-1) Méthodes de détermination de LogP
1°) méthode des flacons: le soluté est dissout dans la phase dans laquelle il est le plus soluble puis on ajoute la deuxième phase et on agite jusqu’à obtention de l’équilibre. On mesure dans chaque phase la concentration en produit Inconvénients: la faible solubilité pour l’une des deux phases entraîne des grandes différences de volume des deux solvants d’où une grande imprécision. 2°) méthode chromatographique: la chromatographie haute performance en phase inversée, la valeur de la lipophilie est déduite de la mesure des temps de rétention. Logkw.

7 4) Méthodes et quelques valeurs 4-2) Quelques valeurs de P et LogP
Thiourée Méthyléthylcétone Ether Nitrobenzène Benzène Ethylbenzène Biphényle Tertiobutylbenzène Ici sont données des valeurs repère: Méthyléthylcétone P=1.9 il y a peu de diffèrence entre les concentrations entre les deux phases par contre pour le tertiobutylbenzène la concentration dans la phase aqueuse est fois plus forte que dans la phase organique. Ce qui conduit a des problèmes de volumes de la phase organique pour ne pas perturber l’équilibre.

8 5) Quelques règles à propos des valeurs de LogP
5-1) Règle de l’additivité. 5-2) Quelques cas où l’additivité n’est pas la règle, complexité du concept.

9 5) Quelques règles à propos des valeurs de LogP 5-1) Règle de l’additivité
5-1-a)Additivité en série aliphatique: Méthyle et méthylène 5-1-b)Additivité en série aliphatique: Hydroxyle et Amine 5-1-c)Additivité en série aromatique: Chaînes carbonées 5-1-d)Additivité en série aromatique: Hydroxyle

10 5-1) Règle de l’additivité 5-1-a)Additivité en série aliphatique: Méthyle et méthylène
CH3OH (-0.66) CH3NH2 (-0.57)‏ CH3CH2OH (-0.32) CH3CH2NH2 (-0.13)‏ CH3CH2CH2OH (0.34) CH3CH2CH2NH2 (0.48)‏ CH3(CH2)4OH (1.40) CH3(CH2)4NH2 (1.49)‏ CH3OH CH3CH2OH CH3CH2CH2OH 2*0.53 CH3(CH2)4OH CH3NH CH3CH2NH CH3CH2CH2NH2 2*0.50 CH3(CH2)4NH2 Incrément de lipophilie  CH3 et  CH2 = 0.50

11 5-1) Règle de l’additivité 5-1-b)Additivité en série aliphatique: Hydroxyle et Amine
CH3(CH2)4OH (1.40) (OH) = 1.40 –5*0.50 = -1.10 Incrément de lipophilie OH aliphatique = –1.10 CH3(CH2)4NH2 (1.49) (NH2) = 1.49 –5*0.50 = -1.01 Incrément de lipophilie NH2 aliphatique = –1.01

12 5-1) Règle de l’additivité 5-1-c)Additivité en série aromatique: Chaînes carbonées

13 5-1) Règle de l’additivité 5-1-d)Additivité en série aromatique: Hydroxyle

14 5) Quelques règles à propos des valeurs de LogP 5-2) Quelques cas où l’additivité n’est pas la règle complexité du concept. 5-2-a) Contraintes stériques 5-2-b) Contraintes de substitution 5-2-c) Folding 5-2-d) Liaisons intramoléculaires

15 5-2) Quelques cas où l’additivité n’est pas la règle complexité du concept. 5-2-a)Contraintes stériques L’atome d’hydrogène péri perturbe l’environnement de l’atome d’oxygène

16 5-2) Quelques cas où l’additivité n’est pas la règle complexité du concept a)Contraintes stériques Il y a deux interactions d’hydrogènes péri

17 5-2) Quelques cas où l’additivité n’est pas la règle complexité du concept. 5-2-a)Contraintes stériques log calculé : benzène + 3(OCH3)‏ = 2.07 LogP mesuré = 1.53 Paire libre de l’oxygène peut créer une liaison hydrogène

18 5-2) Quelques cas où l’additivité n’est pas la règle complexité du concept b) Contraintes de substitution

19 5-2) Quelques cas où l’additivité n’est pas la règle complexité du concept. 5-2-c) Folding
 = constant Repliement de la chaîne aliphatique Augmentation de la charge du dipôle Meilleure interaction avec le solvant Diminution de lipophilie

20 5-2) Quelques cas où l’additivité n’est pas la règle complexité du concept. 5-2-d) Liaison hydrogène intramoléculaire Lorsque une liaison intramoléculaire est établie, les interactions avec le solvant sont diminuées donc on observe une augmentation de lipophilie

21 Liaison hydrogène L. PAULING ed. DUNOD

22 6)-Méthodes d’évaluation du LogP
6-1) Méthode fragmentale de REKKER 6-2) Méthodes globales

23 6)-Méthodes d’évaluation du LogP 6-1) Méthode fragmentale de REKKER
an nombre des fragments identiques dans la molécule fn constante hydrophobe fragmentale fcorr terme correctif multiple de (constante magique)‏ En TD nous utiliserons un logiciel   « ACD » qui est basé sur ce concept

24 6-2-e) Méthodes quantiques
6-2) Méthodes globales 6-2-a) AutologP 6-2-b) Moriguchi 6-2-c) PLM 6-2-d) PHM 6-2-e) Méthodes quantiques Klopman Bodor

25 6-2) Les Méthodes globales 6-2-a) AUTOLOGP DEVILLERS
7200 molécules pour une base de départ la plus large possible A partir d’un jeu de données 519 molécules le programme génère une prévision pour les molécules restantes. Réseaux neuro-mimétiques

26 6-2) Les Méthodes globales 6-2-b) Méthodes de Moriguchi
Elle est basée sur les études de relation structure-activité biologique de 1230 molécules. LogP = CX0.6 – 1.017NO PRX – UB HB POL – 2.217AMP ALK – RNG – 3.687QN NO NCS BLM CX nb d’atomes de Carbone et d’halogènes, NO nb d’atomes d’azote et d’oxygène, PRX proximité entre les atomes d’oxygène et d’azote, UB nb de liaisons insaturées (sauf nitro), HB liaison hydrogène intramoléculaire, POL nb d’hétéroatomes connectés à un cycle aromatique, AMP facteur de correction pour les molécules amphotères, QN nb d’atomes d’azote quaternaires, ALK alkane, RNG cycles, NO2 NCS’thiocyanate’ BLM ‘-lactame’.

27 6-2) Les Méthodes globales 6-2-c) Potentiel de lipophilie moléculaire
La lipophilie d’une molécule dépend de la nature des groupements exposés au solvant, donc de la conformation de cette molécule. Cette grandeur dépend de la distance à laquelle elle est calculée: MLP = i fi * g(di)‏ fi constante lipophile du fragment i g(di) est une fonction de la distance d entre le fragment i et un point de l’espace environnant la molécule, g(i)=1/(1+d(i))‏

28 Log P = a Log (1-PHM)/PHM + b
6-2) Les Méthodes globales 6-2-d) Probabilité d’hydratation moléculaire La probabilité d’hydratation moléculaire est définie comme étant le rapport NH / NT PHM = NH / NT Pour un conformère, on calcule le nombre total (NT) de molécules d’eau que l’on peut placer sur la surface de Van der Waals. Pour chacune de ces NT molécules d’eau on calcule sa probabilité de présence pH2O probabilité pour qu’existe une molécule d’eau en un point M de la surface. Cette probabilité est un nombre compris entre 1 et 0 que l’on peut assimiler à une fraction de molécules d’eau. La somme de toutes ces fractions est alors égale au nombre de molécules d’eau NH. PHM dépend à la fois des caractéristiques géométriques du conformère envisagé et des contributions lipophiles des fragments atomiques. Plus une molécule est hydrophile, plus le LogP est faible et plus le nombre de molécules d ’eau sur la surface de Van der Waals est grand ou plus la différence (NT- NH) est petite. On peut penser qu’il y a une relation linéaire entre LogP et (NT- NH)/NT. Log P = a Log (1-PHM)/PHM + b

29 6-2) Les Méthodes globales 6-2-d) Probabilité d’hydratation moléculaire
Dans la cage de solvatation NH est nul

30 6-2) Les Méthodes globales 6-2-e) Méthodes quantiques Klopman
Méthode valable que pour les molécules ne contenant que des atomes d’azote, de carbone, d’oxygène et d’hydrogène. na(acide), nt(nitrile), nm(amide).

31 6-2) Les Méthodes globales 6-2-e) Méthodes quantiques Bodor
Méthode basée entièrement sur les propriétés géométriques, électroniques et topologiques. D moment dipolaire, Qn,o racine carrée de la somme des carrés des charges atomiques, Qon somme des valeurs absolues des charges atomiques. S V surface volume moléculaire, O ovalité. nc nb d’atomes de carbone. ABSQ somme des valeurs absolues des charges atomiques.

32 CONCLUSIONS Lipophilie Coefficient de partage Mesure Evaluation