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Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs.

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1 Antimétabol ites S (2-6h) G 2 (2-32h) M (0.5- 2h) Agents alkylants G 1 (2- h) G0G0 Vinca- alcaloïdes Taxoïdes Agents Cytotoxiques et Cycle Cellulaire Inhibiteurs de topoisomérase busulfan

2 QUELQUES DEFINITIONS Pharmacocinétique : ce que l organisme fait au médicament (absorption, distribution, métabolisme, élimination) Pharmacodynamie : effet thérapeutique (efficacité + toxicités)

3 Toxicité rénale

4 Agents alkylants « Les agents alkylants sont des composés organiques capables d introduire sur une molécule donnée un groupement hydrocarboné de type alkyle (enchainement hydrocarboné simple) » (définition sensu stricto » (par opposition aux antimétabolites qui miment les molécules utilisées par la cellule. Donnent naissance à des composés instables, très réactifs capables d alkyler certains constituants de la cellule. Cibles d intercation : ADN, ARN, Protéines.

5 Différentes classes d agents alkylants Les moutardes à lazote : melphalan, oxazaphosphorines, chlorambucil, caryolysine. Les éthylènes-imines : thiotépa, altrétamine. Les alkyls sulfonates : busulfan. Les nitrosourées : carmustine, lomustine, fotémustine steptozotocine. Les triazènes : procarbazine, dacarbazine et témozolomide. Les dérivés de platine : cisplatine, carboplatine, oxaliplatine.

6 Dérivés de platine Différents composés Pharmacologie pré-clinique Mécanisme daction et résistance Pharmacocinétique et adaptation de dose Indications et toxicités

7 Historique 1960 : Barnett Rosenberg demontre que le platine possède des propriétés antitumorales : Barnett Rosenberg montre que l isomère cis- a une activité antitumorale potentielle chez la souris. Pt (IV) est aussi actif, mais trans Pt(II) est inactif : introduction en clinique. activité importante mais toxicité très importante. Faible activité dans certains types tumoraux comme les cancers colorectaux. Développement d une deuxième (carboplatine) et d une troisième (oxaliplatin) génération.

8 Toxicité du Cisplatine TOXICITE RENALE: Aigue Mécanisme daction: nécrose tubules rénaux réversible défaut dhydratation ou médicaments ASSOCIES++++ Chronique cumulative, baisse définitive de la clairance de la créatinine; rôle des adduits??...

9 Cisplatine: Questions ? Pratiques Durée d administration: 30 mn, 1h, 3h, >3h? Administration unique ou fractionnée? Hebdomadaire? Théoriques Dose? Contourner la résistance acquise et intrinsèque

10 Cisplatine: en pratique hydratation avec NaCl +++ calcul de la clairance de la créatinine avec chaque cure surveillance de la diurèse pas de diurétiques administration en 30 mn, dans 250cc de nacl à 0,9% surveillance hebdomadaire de la créatininémie+++

11 Cisplatine et Associations A PROSCRIRE++++ Iode Diurétiques Aminosides Ampho B AINS Ifosfamide

12 Les oxazaphosphorines Cl-CH 2 -CH 2 NH- CH 2 O - CH 2 N - P OCH 2 Cl-CH 2 -CH 2 N --- CH 2 O - CH 2 N - P OCH 2 Cl-CH 2 -CH 2 H N --- CH 2 O - CH 2 N - P OCH 2 Cl-CH 2 -CH 2 NH- CH O - CH 2 N - P OCH 2 S - CH 2 - CH 2 -SO 3 - Cl-CH 2 -CH 2 NH- CH O - CH 2 N - P OCH 2 OOH Cyclophosphamide Ifosfamide Trofosfamide Mafosfamide 4-hydroperoxycyclophosphamide

13 Toxicité rénale CPM à fortes doses syndrome transitoire, survenant dans l'heure suivant l'administration caractérisé par une chute de la diurèse (favorisant les cystites hémorragiques) et spontanément réversible. rétention hydrique par atteinte tubulaire rénale IFM Toxicité dose-dépendante et dose cumulative. plus fréquente chez les patients mal hydratés. Atteintes tubulaires simulant celles de Fanconi.

14 Acroléine Responsable cystites hémorragiques. Induit des lésions vésicales après instillation locale (même chose avec 4 - OH). Déchloro-CP, agent non alkylant, métabolisé en acroléine induit des lésions vésicales. 5.5-diméthyl CP non métabolisé en acroléine n'induit pas de lésions vésicales. Demi-vie biologique très courte.

15 Carboxy -cyclophosphamide ou -ifosfamide Métabolite majeur urinaire, jusqu'à 50% de la dose administrée pour le CPM. Métabolite inactif. Métabolisation principalement dans le foie, le rein et la muqueuse intestinale.

16 Pharmacodynamie : toxicité urologique CPM : cystites hémorragiques : lésions diffuses, voisines de celles induites par la radiothérapie. dues à la formation locale d'acroléine et à la stagnation des urines dans la vessie. en clinique, caractérisée par une hématurie microscopique transitoire aux doses conventionnelles, incidence faible, prévenue par une hyperhydratation classique. A fortes doses (>50 mg/kg), fréquence plus importante favorisée par les irradiations pelviennes préalables. Prévention par une hyperdiurèse (3 l/m²) + uroprotecteurs.

17 Pharmacodynamie : toxicité urologique IFM Plus toxique que le CPM. Toxicité dose dépendante, plus fréquent en dose unique qu'en dose fractionnée. Induit des hématuries microscopiques et macroscopiques et des cystites hémorragiques pendant et jusqu'à deux semaines après le traitement. Hyperhydratation + Mesna : bonne prophylaxie : incidence de toxicité urologique inférieur à 5%.

18 Qualités intrinsèques d'un Néphroprotecteur Protection efficace de la muqueuse vésicale Faible toxicité intrinsèque Pharmacocinétique favorable : clairance rénale rapide et complète Absence d'interactions avec les métabolites actifs.

19 Mesna : Pharmacologie Médicament non toxique. Après iv, transformation en dimesna, composé majeur circulant, stable, n'inter-réagissant pas avec les métabolites actifs. Filtré par le glomérule : T1/2 : 1,5 h. Réduit dans le tubule rénal pour redonner du mesna % de la dose éliminé dans les 4 premières heures sous forme de mesna. Mécanisme d'action nécessite : présence de mesna dans les urines pendant l'élimination des métabolites toxiques. concentration au moins égale à celle de l'acroléine : liaison môle à môle.

20 Toxicité neurologique Spécifique de certains anticancéreux Elle peut être centrale ou périphérique

21 Atteintes du système nerveux central liées à la chimiothérapie Elles sont le fait des antimétabolites (Aracytine, Fluorouracile, méthotréxate) Elles sont le plus souvent transitoires et disparaissent à larrête du traitement.

22 Toxicité neurologique de l'IFM Toxicité spécifique à l'IFM, constatée surtout à fortes doses ou après administration orale. Pas de relation évidente dose-toxicité. Incidence %. Encéphalopathie caractérisée par : confusion, somnolence, hallucinations, incontinence, fatigue, mutisme, syndrome cérébelleux, symptômes extra-pyramidaux et rarement coma. peut survenir pendant l'administration et résolutif spontanément 2 à 3 jours après l'administration. Etiologie non entièrement élucidée : rôle du chloro-acétaldéhyde.

23 Toxicité neurologique de l'IFM Toxicité associée à un grand nombre de facteurs de risque : faible taux de sérum albumine (<35g/l) : reflet d'une fonction hépatique altérée et/ou possible diminution de la liaison aux protéines du métabolite en cause. patients ayant eu une néphrectomie ou un pré-traitement avec du cisplatine : diminution de l'élimination urinaire de métabolites due à un dysfonctionnement tubulaire rénal. durée d'administration courte PS altéré créatinine élevée, bicarbonates diminués et maladie du SNC préalable. antécédents d'irradiation cérébrale

24 Toxicité neurologique périphérique Atteinte périphérique due aux vinca- alcaloïdes, aux Taxanes, aux sels de platine, Ele est dose – dépendante et cumulative avec une forte variation interindividuelle. Elle est souvent limitante, persiste malgré larrêt du traitement

25 Neuropathie post chimiothérapie Les neuropathies toxiques sont secondaires à des atteintes axonales distales, le plus souvent symétriques sentraînant des atteintes sensitives et motrices. La dégénerescence axonale peut se produire pendant lexposition ou qques semaines après larrêt de lanticancéreux Persistance définitive avec séquelles si symptômes sévères.

26 Neuropathies périphériques liées aux chimiothérapies Tableau clinique : Tableau clinique : Polynévrite Polynévrite Neuropathie distale symétrique Neuropathie distale symétrique Prédominance sensitive Prédominance sensitive sensitive sensitive sensitivomotrice sensitivomotrice Dose-dépendantes (+++) Dose-dépendantes (+++) Régressives à l'arrêt du traitement Régressives à l'arrêt du traitement Gêne variable Gêne variable Parfois invalidantes (Qualité de vie...) et séquelles Parfois invalidantes (Qualité de vie...) et séquelles

27 Complications neurologiques liées à la chimiothérapie Fréquentes Fréquentes Peuvent constituer un facteur limitant majeur (exemple cisplatine) Peuvent constituer un facteur limitant majeur (exemple cisplatine) Neurotoxicité le plus souvent dose-dépendante Neurotoxicité le plus souvent dose-dépendante La cible de neurotoxicité variable dun produit à lautre (nerf périphérique, cervelet, substance blanche cérébrale, ….) La cible de neurotoxicité variable dun produit à lautre (nerf périphérique, cervelet, substance blanche cérébrale, ….) Diagnostic différentiel +/- compliqué selon les cas (examens complémentaires nécessaires, avis spécialisé) Diagnostic différentiel +/- compliqué selon les cas (examens complémentaires nécessaires, avis spécialisé)

28 Neuropathies liées au Cisplatine : I Symptômes Stade I : Paresthésies des extrêmités Stade I : Paresthésies des extrêmités picotements, fourmillements, engourdissement picotements, fourmillements, engourdissement sensation d'étau des pieds, jambes sensation d'étau des pieds, jambes Stade II : Gêne fonctionnelle Stade II : Gêne fonctionnelle troubles de l'équilibre, de la marche troubles de l'équilibre, de la marche dans l'obscurité ---> permanents dans l'obscurité ---> permanents difficultés aux gestes difficultés aux gestes fins : écrire, boutonner, coudre fins : écrire, boutonner, coudre maladresse maladresse Signe de Lhermitte Signe de Lhermitte

29 Neuropathies au Cisplatine, Les signes Sensibilité vibratoire Sensibilité vibratoire Hypoesthésie au tact fin Hypoesthésie au tact fin Areflexie : achilléénne --> généralisée Areflexie : achilléénne --> généralisée Erreurs au sens de position du gros orteil Erreurs au sens de position du gros orteil Signe de Romberg, astéréognosie Signe de Romberg, astéréognosie Force préservée Force préservée

30 Neuropathies liées au Cisplatine Doses : > mg/m² Doses : > mg/m² Variabilité interindividuelle (+++) Variabilité interindividuelle (+++) Surveillance cas par cas Surveillance cas par cas Parfois invalidante : Parfois invalidante : risque (+++) si doses cumulées > 600 mg/m 2 risque (+++) si doses cumulées > 600 mg/m 2 Evolution Evolution Possibilité d'aggravation à l'arrêt (+++), pendant 3 mois Possibilité d'aggravation à l'arrêt (+++), pendant 3 mois Séquelles : Séquelles : paresthésies des pieds paresthésies des pieds areflexie areflexie Récupération plus lente que l'atteinte est sévère Récupération plus lente que l'atteinte est sévère

31 Neuropathies périphériques liées à l'oxaliplatine Précoces et transitoires Précoces et transitoires Dysesthésies déclenchées au froid Dysesthésies déclenchées au froid Extrêmités, periorale, pharyngée Extrêmités, periorale, pharyngée Fin de perfusion, ( si perfusion prolongée) Fin de perfusion, ( si perfusion prolongée) et/ou Chronique : et/ou Chronique : Neuropathie proprioceptive (> 4-5 cures) cisplatine Neuropathie proprioceptive (> 4-5 cures) cisplatine Parfois invalidante Parfois invalidante 10% si dose cumulée : 780 mg/m 2 10% si dose cumulée : 780 mg/m 2 50% si 1170 mg/m 2 50% si 1170 mg/m 2

32 Neuropathies périphériques liées à la vincristine Polynévrite sensitivomotrice Polynévrite sensitivomotrice 1er signe : abolition des Reflexes achilléens >4 mg 1er signe : abolition des Reflexes achilléens >4 mg 1er symptôme : paresthésies extrêmités > 5 mg 1er symptôme : paresthésies extrêmités > 5 mg Atteinte motrice : > 10 mg Atteinte motrice : > 10 mg Dysautonomie possible : rare, tardive Dysautonomie possible : rare, tardive constipation ---> iléus paralytique; hypotension orthostatique constipation ---> iléus paralytique; hypotension orthostatique Atteinte de nerfs crâniens ? Atteinte de nerfs crâniens ? exceptionnel et tardif PL, IRM exceptionnel et tardif PL, IRM

33 Neuropathies périphériques: Taxoïdes Taxol : Taxol : Polynévrite sensitive ou sensitivomotrice Polynévrite sensitive ou sensitivomotrice Pour doses > 250 mg/m 2 Pour doses > 250 mg/m 2 Atteinte invalidante si doses cumulées > 4 gr Atteinte invalidante si doses cumulées > 4 gr Taxoter : Taxoter : polynévrite sensitive (+++), ou sensitivomotrice polynévrite sensitive (+++), ou sensitivomotrice Aggravation possible à l'arrêt (Hilkens et al, 1996) Aggravation possible à l'arrêt (Hilkens et al, 1996)

34 Neuropathies post-chimiothérapie Facteurs prédisposants à sévèrité Dose cumulée (+++) Dose cumulée (+++) Susceptibilité individuelle (cisplatine +++) Susceptibilité individuelle (cisplatine +++) Neuropathie sous-jacente Neuropathie sous-jacente sujets diabétiques sujets diabétiques neuropathie héréditaire, autre... neuropathie héréditaire, autre... Association de drogues "neurotoxiques » Ex : CDDP + Taxol … Association de drogues "neurotoxiques » Ex : CDDP + Taxol …Mécanismes Ganglionopathie (cisplatine +++) Ganglionopathie (cisplatine +++) Agregation tubulaire et perturbation du transport axonal Agregation tubulaire et perturbation du transport axonal vincaalcaloïdes / taxoïdes vincaalcaloïdes / taxoïdes

35 Neuropathies périphériques Quelle surveillance ? Clinique (+++) Clinique (+++) Symptômes : linterrogatoire lors des cures (+++) Symptômes : linterrogatoire lors des cures (+++) Paresthésies et douleurs Paresthésies et douleurs Gêne fonctionelle ? (+++) Gêne fonctionelle ? (+++) Marche, équilibre Marche, équilibre Difficultés à faire les gestes fins Difficultés à faire les gestes fins Ecrire, boutonner, bricoler, coudre Ecrire, boutonner, bricoler, coudre Signes Signes Anesthésie Anesthésie Déficit moteur Déficit moteur

36 Neuropathies liées aux chimiothérapies Diagnostic différentiel Neuropathies paranéoplasiques (+++) Neuropathies paranéoplasiques (+++) suspecter si aggravation de neuropathie suspecter si aggravation de neuropathie plus de 4 mois après arrêt de CDDP : biopsie nerveuse ? plus de 4 mois après arrêt de CDDP : biopsie nerveuse ? Autres neuropathies mais asymétriques ou motrices : Autres neuropathies mais asymétriques ou motrices : Atteintes infiltratives : radiculalgies PL (méningite K) Atteintes infiltratives : radiculalgies PL (méningite K) plexopathies plexopathies Compressive-positionnelle (paralysie sciatique poplité externe) Compressive-positionnelle (paralysie sciatique poplité externe) syndrome de Guillain-Barré syndrome de Guillain-Barré

37 Neuropathies périphériques : Traitement curatif ou préventif Arrêt suffisamment tôt de la drogue neurotoxique Arrêt suffisamment tôt de la drogue neurotoxique CDDP (+++) CDDP (+++) Autres Autres Protecteurs … Protecteurs … ACTH 4-9 ACTH 4-9 WR 2721 WR 2721 Gluthation Gluthation Facteurs de croissance nerveuse Facteurs de croissance nerveuse NGF NGF NHT3 NHT3

38 Neuropathies périphériques : Traitement préventif ? ACTH 4-9 ACTH 4-9 WR 2721 Thiophosphate organique WR 2721 Thiophosphate organique Protecteur des tissus sains chez l'animal / rayons X et agents alkylants Protecteur des tissus sains chez l'animal / rayons X et agents alkylants Sévérité de toxicité neurologique Sévérité de toxicité neurologique Effets indésirables (+++) Effets indésirables (+++) digestifs (30% sévère), hypotension orthostatique ++ (14%) digestifs (30% sévère), hypotension orthostatique ++ (14%) Gluthation Gluthation chelateur du platine, efficacité clinique ? chelateur du platine, efficacité clinique ? NGF NGF

39 39 Possibilité d'une nouvelle chimiothérapie "neurotoxique" ? CONDITIONS Pas de symptômes ou signes séquellaires du traitement antérieur Pas de symptômes ou signes séquellaires du traitement antérieur gêne fonctionnelle = 0 gêne fonctionnelle = 0 déficit moteur = 0 déficit moteur = 0 Respecter délai Respecter délai après CDDP : 3 mois (+++) après CDDP : 3 mois (+++) Surveillance attentive (+++), intérêt de l'EMG de référence ? Surveillance attentive (+++), intérêt de l'EMG de référence ?

40 Toxicité cardiaque

41 Toxicité cardiaque, Généralités Spécifique de certains médicaments (Anthracyclines, étoposide, cyclophosphamide, fluoro-uracile, paclitaxel, le traztuzumab) Les atteintes et les formes cliniques dependent des médicaments La plus frequente est retardée et cumulative Sévérité dépend des schémas dadministration Toxicité limitante risque dinsuffisance cardiaque dépend de la dose Irréversible Facteurs aggravants (HTA, RTE médiastinal,..)

42 Anthracyclines * ANTHRACYCLINES * ANTHRACÈNE-DIONES

43 MÉCANISME DACTION Stabilisation du complexe de clivage ADN-topoisomérase II Intercalation (anthracyclines)

44 Indications des anthracyclines * doxorubicine lymphomes Hodgkiniens et non-Hodgkiniens adénocarcinomes : sein, estomac, ovaire cancer du poumon à petites cellules sarcomes des parties molles et ostéogéniques myélome multiple vessie, hépatocarcinomes carcinomes épidermoïdes, testicule leucémies

45 Indications des anthracyclines * épirubicine : mêmes indications que la doxorubicine à haute dose : adénocarcinome mammaire cancer du poumon à petites cellules * pirarubicine : adénocarcinome mammaire * daunorubicine, idarubicine : leucémies aiguës (myéloïde et lymphoblastique) leucémie lymphoïde chronique lymphomes malins

46 Toxicités des anthracyclines Mécanisme de la cardiotoxicité Pas parfaitement connu Formation de radicaux libres superoxydes ++ ou toxicité cellulaire par lésions membranaires. 2 types de toxicité aigue et chroniques

47 Toxicités de la doxorubicine FREQUENTES : * myélosuppression : surtout granulocytes * nausées et vomissements * mucite dintensité variable * alopécie souvent complète RARES et GRAVES : * toxicité cardiaque aiguë ou cumulative (+++) * nécrose tissulaire si extravasation

48 Le problème de léquivalence des doses Toxicité hématologique : 50 mg de doxorubicine = 60 mg de daunorubicine = 75 mg dépirubicine = 40 mg de pirarubicine = 12 mg didarubicine Toxicité cardiaque : 50 mg de doxorubicine = 90 mg dépirubicine = 90 mg de pirarubicine

49 Toxicité aigue 48 H après injection Imprévisible, indépendante de la dose, du mode dadministration, de létat du malade Clinique: troubles du rythmes, rarement formes graves myocardipéricardite.. Plus souvent des modifications ECG

50 Toxicité chronique cardiaque des anthracyclines Quelques jours à qques mois après injection MECANISME : * Production de radicaux libres Apparition de troubles cardiaques corrélés à la dose à la dose totale administrée 450 mg/m2 pour DXR ( 7 % 550 mg/m2; 15% 600mg/m2,30 à 40% 700mg/m2) 900 mg/m2 pour EPR (3 % à 900 mg/m2; 15 % à 1000 mg/m2)

51 Toxicité chronique cardiaque des anthracyclines FACTEURS PREDISPOSANTS Cardiopathie pré-existante, HTA, XRT médiastinale, Age 65 ans Femmes Clinique: troubles du rytme et cardiomyopathie IMPLICATION CLINIQUE : Absence de traitement spécifique (mortalité %)

52 Formes liposomales des anthracyclines Conditionnement dans des structures liposomales : *Amélioration de la pharmacocinétique *Augmentation de la pénétration intra-tumorale *Élévation de l index thérapeutique ? * Diminution des toxicités induites (hématologique, cardiaque+++) Profil d effets secondaires spécifiques locaux

53 CAELYX ® :1 ère anthracycline liposomale pégylée Martin J.M. Clinical pharmacology and antitumor efficacy of Doxil (pegylated liposomal doxorubicin). Medical applications of liposomes. Lasic and Papahadjopoulos (eds.). Elsevier Sciences B.V : Doxorubicine Capsule bicouche lipidique Stabilité plasmatique élevée Enveloppe MPEG Pour éviter la détection et la dégradation par le système phagocytaire mononucléaire (8) Pour prolonger le temps de circulation plasmatique

54 Tous<300> >450 Dose cumulée danthracycline (mg/m 2 ) % de Variation de la FEVG Initiale CAELYX ® médiane Doxorubicine médiane % de Variation de la FEVG en Fonction de la Dose Cumulée dAnthracycline % de Variation de la FEVG Initiale

55 Dose Cumulée dAnthracycline (mg/m 2 ) * Ligne continue ; résultats de létude, en pointillés : extrapolation à partir des essais publiés. Tendler. Protocol I Caelyx ® Kaplan-Meier Estimates of Cumulative Event Rates Doxorubicine Cardiotoxicité Aux doses cumulées > 450 mg/m 2 Caelyx ® est significativement moins cardiotoxique que la doxorubicine conventionnelle

56 Toxicité cardiaque CPM : fortes doses (100 mg/kg) insuffisance cardiaque congestive. 17% dans intensification (50mg/kg x 4 jours), 6 décès par insuffisance cardiaque aiguë. Relation inverse avec AUC de CPM.

57 5-Fluoro-Uracile - Fausse base pyrimidique (uracile) - Synthétisé en Seconde jeunesse - Entre dans la composition de plus de 60% des chimiothérapies (ORL, Colorectal, Sein) - Prodrogues administrables per os

58 Modes daction du 5-FU 1) inhibition de la thymidylate synthétase (TS) FdUMP + TS + MeTHF = complexe ternaire stable - importance de la concentration en folates réduits - acide folinique en même temps potentialisation de la cytotoxicité (Machover 1983) modulation biochimique du 5-FU Standard dans le TT t Cancer colorectal

59 Modes daction du 5-FU 2) incorporation du FUTP dans les ARN - tous les types dARN - dommages spécifiques peu clairs - toxicité : diarrhée ; antidote: uridine 3) incorporation du FdUTP dans lADN - altérations de ADN - Rôle exact inconnu

60 Cardiotoxicité â 4 à 7% de symptomatologie clinique, très variée â FEV : chez 25% des patients si + cisplatine â Pas de spasme coronarien : myocardite aiguë toxique : « stunned myocardium » â FEV jusquà choc cardiogénique â décès ou restitutio ad integrum

61 Cardiotoxicité ã Vasospasme coronarien ischémie Théorie de endothéline peu convaincante Toxicité directe sur le myocarde hypoxie cellulaire. 5-FU, FUH2, Fluoroacétate métabolite impliqué ?

62 Cardiotoxicité â Plus fréquente si : combinaison 5-FU - cisplatine concentrations de 5-FU élevées â Plus grave si ATCD cardiaques Prodrogues : à sans inhibiteur de DPD: xéloda : cardiotoxicité à avec inhibiteur : UFT, S1:pas de cardiotoxicité

63 Cardiotoxicité â Précaution : FEV avant TT T 5-FU + cisplatine si < 50% : CI ou attention !!! : FEV à J2 UFT ? â surveillance pharmacocinétique choc cardiogénique : Réa, dopamine -dobutrex

64 Toxicité polyviscérale: déficit en DPD â Pas de corrélation entre S.C. et Cl 5-FU â enzyme majeure de catabolisme : DPD soumise à : + distribution gaussienne + polymorphisme génétique í déficits partiels : 3% : toxicité grave î déficits complets : 0,2% : mortels + facteurs épigénétiques

65 Trastuzumab et cancer du sein Sélection des patientes HER2+ -1er AC monocolonal humanisé de souris anti HER 2 -Leffet thérapeutique nest observé que chez les patientes dont la tumeur comporte une amplification génique de cerbB2, elle même corrélée à une forte surexpression en immuno- histochimique ++++

66 Toxicité du trastuzumab Induit des cardiomyopathies Incidence augmente avec lassociation aux molécules cardiotoxiques (35 % avec les anthracyclines) Non dépendant de la dose Reversible

67 TRASTUZUMAB ET CARDIOTOXICITE: SURVEILLANCE FEVG tous les 2-3 mois : Arrêt T si 10-15% Possibilité de reprise si récupération FEVG. Autres méthodes biologiques en cours dévaluation: troponine C, BNP…

68 Toxicité cutanée Le syndrome mains pieds ou erythrodyesthesie palmo-plantaire

69 Syndrome mains - pieds Probablement dû au FUH 2 : métabolite du 5-FU lié aux hautes doses, perfusions prolongées Prodrogues : sans inhibiteur de la DPD : capécitabine: syndrome MP gênant avec inhibiteur : UFT, S1 : pas de syndrome MP

70 Toxicité gonadique Oligo ou azoospermie réversibles plusieurs années après le traitement. Aménorrhée voire atrophie gonadique réversible chez la femme jeune.


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