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Les immunosuppresseurs lors des MICI en pratique libérale Maryan Cavicchi, Créteil.

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1 Les immunosuppresseurs lors des MICI en pratique libérale Maryan Cavicchi, Créteil

2 Introduction En pratique de ville, la prescription de tous les immunosuppresseurs y compris linfliximab est possible et même recommandable En pratique de ville, la prescription de tous les immunosuppresseurs y compris linfliximab est possible et même recommandable Il nest pas facile de respecter les AMM Il nest pas facile de respecter les AMM La 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le méthotrexate nont pas lAMM pour les MICI La 6-mercaptopurine, la ciclosporine et le méthotrexate nont pas lAMM pour les MICI Nécessite donc une bonne information des professionnels de santé et des patients Nécessite donc une bonne information des professionnels de santé et des patients Sous réserve dune surveillance adaptée Sous réserve dune surveillance adaptée Un bémol, les colites aiguës graves Un bémol, les colites aiguës graves

3 Pourquoi ? Trois grandes circonstances : Trois grandes circonstances : Limiter la prescription de corticoïdes : corticodépendance, récidives fréquentes, récidive rapide après sevrage en corticoïdes Limiter la prescription de corticoïdes : corticodépendance, récidives fréquentes, récidive rapide après sevrage en corticoïdes Mettre en rémission ou la favoriser: corticorésistance, maladies fistulisantes ou maladies chroniques actives Mettre en rémission ou la favoriser: corticorésistance, maladies fistulisantes ou maladies chroniques actives Maladie dont lévolution risquerait dêtre péjorative : atteinte étendue notamment du grêle, lésions anopérinéales sévères, première poussée grave, risque chirurgical élevé, récidive post-opératoire précoce, terrains particuliers Maladie dont lévolution risquerait dêtre péjorative : atteinte étendue notamment du grêle, lésions anopérinéales sévères, première poussée grave, risque chirurgical élevé, récidive post-opératoire précoce, terrains particuliers

4 Lesquels et pour qui ? Maladie de Crohn Maladie de Crohn Mise en rémission : Méthotrexate, Infliximab, Azathioprine (?), 6-MP (?) Mise en rémission : Méthotrexate, Infliximab, Azathioprine (?), 6-MP (?) Maintien de la rémission : Azathioprine, 6-MP, Méthotrexate, Infliximab Maintien de la rémission : Azathioprine, 6-MP, Méthotrexate, Infliximab RCH RCH Mise en rémission : Ciclosporine, Infliximab (?) Mise en rémission : Ciclosporine, Infliximab (?) Maintien de la rémission : Azathioprine, 6-MP Maintien de la rémission : Azathioprine, 6-MP

5 Quand ? De plus en plus fréquemment et de plus en plus tôt De plus en plus fréquemment et de plus en plus tôt % des patients après 3 ans dévolution de la maladie % des patients après 3 ans dévolution de la maladie Validé chez lenfant dès la première poussée (Markowitz et al., 2000) Validé chez lenfant dès la première poussée (Markowitz et al., 2000) Etude du GETAID en cours pour ladulte : Etude du GETAID en cours pour ladulte : introduction de lazathioprine au décours de la première poussée introduction de lazathioprine au décours de la première poussée

6 Azathioprine – 6-MP Efficacité : Efficacité : autour de 70 % (rémission et sevrage corticoïde) autour de 70 % (rémission et sevrage corticoïde) une fois la rémission obtenue, 5-10 % de rechute par an une fois la rémission obtenue, 5-10 % de rechute par an Dosage : Dosage : Azathioprine : 2.5 mg/kg/j Azathioprine : 2.5 mg/kg/j 6-MP : 1.5 mg/kg/j 6-MP : 1.5 mg/kg/j Per os, comprimés sécables à 50 mg, générique pour lazathioprine, en une prise Per os, comprimés sécables à 50 mg, générique pour lazathioprine, en une prise Durée : supérieure à 4 ans (Lemann et al., 2002) Durée : supérieure à 4 ans (Lemann et al., 2002) Délai daction : 2-3 mois, on ne parle pas déchec avant 6 mois Délai daction : 2-3 mois, on ne parle pas déchec avant 6 mois

7 Surveillance : Surveillance : NFS-plaq par semaine le premier mois puis une fois par mois pendant 2 mois puis tous les 3 mois NFS-plaq par semaine le premier mois puis une fois par mois pendant 2 mois puis tous les 3 mois BH toutes les 2 semaines pendant 1 mois puis tous les mois pendant 2 mois puis tous les 3 mois BH toutes les 2 semaines pendant 1 mois puis tous les mois pendant 2 mois puis tous les 3 mois Marqueurs : macrocytose, leucopénie, lymphopénie Marqueurs : macrocytose, leucopénie, lymphopénie Coprescriptions à prendre en compte Coprescriptions à prendre en compte 5-ASA : risque théorique de toxicité 5-ASA : risque théorique de toxicité Allopurinol : augmente la toxicité Allopurinol : augmente la toxicité Infliximab : augmentation des 6-TGN (Roblin et al., 2003) Infliximab : augmentation des 6-TGN (Roblin et al., 2003) Vaccins vivants contre-indiqués Vaccins vivants contre-indiqués Azathioprine – 6-MP

8 Effets indésirables et Risques à long terme Problème fréquent : 10-20% Problème fréquent : 10-20% Divers : nausées, asthénie, alopécie Divers : nausées, asthénie, alopécie Leucopénie, thrombopénie, pancytopénie (5-10 %) Leucopénie, thrombopénie, pancytopénie (5-10 %) Précoce et sévère : déficit en TMPT ? Précoce et sévère : déficit en TMPT ? Modérée et nimporte quand Modérée et nimporte quand Réaction dhypersensibilité (dans les premières semaines) Réaction dhypersensibilité (dans les premières semaines) Pancréas : Pancréas : 3-5 % 3-5 % Dans les 2 premiers mois Dans les 2 premiers mois très rarement sévère très rarement sévère Foie Foie 1 % 1 % Hépatite cytolytique, HNR, péliose Hépatite cytolytique, HNR, péliose Lymphomes : risque faible, Cesame en cours Lymphomes : risque faible, Cesame en cours cancer : pas de risque cancer : pas de risque

9 Que faire en cas de toxicité ? Asthénie, nausées, phénomènes immunoallergiques : 6-MP Asthénie, nausées, phénomènes immunoallergiques : 6-MP Pancréatique Pancréatique Azathioprine et 6-MP interdits Azathioprine et 6-MP interdits Méthotrexate Méthotrexate Lanvis ? Lanvis ? Hépatique Hépatique Discutée car la physiopathologie est mal comprise (6MMP ?) Discutée car la physiopathologie est mal comprise (6MMP ?) Diminution des doses Diminution des doses 6-MP possible sous surveillance étroite 6-MP possible sous surveillance étroite

10 Hématologique : Hématologique : Arrêt du traitement si GB < 3000, PNN < 1500, plaq < Arrêt du traitement si GB < 3000, PNN < 1500, plaq < si on peut la comprendre, cest mieux si on peut la comprendre, cest mieux Déficit en TPMT : Azathioprine et 6-MP interdits Déficit en TPMT : Azathioprine et 6-MP interdits Polymorphisme TPMT ou pas de dosage : diminution des doses sous surveillance, 6-MP faibles doses Polymorphisme TPMT ou pas de dosage : diminution des doses sous surveillance, 6-MP faibles doses Que faire en cas de toxicité ?

11 Que faire en cas dinefficacité ?

12 Lanvis® 6-thioguanine 6-thioguanine Intérêt dans les effets indésirables graves de lazathioprine et du 6-MP (Dubinsky et al., 2001) Intérêt dans les effets indésirables graves de lazathioprine et du 6-MP (Dubinsky et al., 2001) Dose 20 – 40 mg/j, per os Dose 20 – 40 mg/j, per os Problème de toxicité hépatique (HNR) dans lexpérience américaine (Dubinsky et al., 2003) Problème de toxicité hépatique (HNR) dans lexpérience américaine (Dubinsky et al., 2003) Consensus pour ne plus le prescrire (pour le moment ?) Consensus pour ne plus le prescrire (pour le moment ?)

13 Méthotrexate Dosage : Dosage : 25 mg/semaine pendant 3 mois ou jusquà rémission 25 mg/semaine pendant 3 mois ou jusquà rémission Puis 15 mg/semaine Puis 15 mg/semaine Efficacité : Efficacité : Crohn: un peu moins bonne que la 6-MP (Feagan et al., 2000) Crohn: un peu moins bonne que la 6-MP (Feagan et al., 2000) Non recommandé pour la RCH Non recommandé pour la RCH IM dans les études mais biodisponibilité équivalente en SC IM dans les études mais biodisponibilité équivalente en SC Durée : inconnue, par analogie avec lazathioprine Durée : inconnue, par analogie avec lazathioprine Délai daction : 4-6 semaines Délai daction : 4-6 semaines Surveillance : NFS-plaq, BH toutes les semaines pendant 1 mois puis tous les mois pendant 2 mois puis tous les 3 mois Surveillance : NFS-plaq, BH toutes les semaines pendant 1 mois puis tous les mois pendant 2 mois puis tous les 3 mois

14 CI : CI : Grossesse, y compris lhomme Grossesse, y compris lhomme Insuffisance rénale, respiratoire ou hépatique Insuffisance rénale, respiratoire ou hépatique Coprescriptions à prendre en compte Coprescriptions à prendre en compte Folates : 5 mg une à deux fois par semaine Folates : 5 mg une à deux fois par semaine Toxicité hématologique augmentée par la triméthoprime, les AINS, les pénicillines, la ciclosporine Toxicité hématologique augmentée par la triméthoprime, les AINS, les pénicillines, la ciclosporine Diminue labsorption de la phénytoïne (Dihydan®) Diminue labsorption de la phénytoïne (Dihydan®) Vaccins vivants contre-indiqués en particulier fièvre jaune Vaccins vivants contre-indiqués en particulier fièvre jaune Méthotrexate

15 Effets indésirables Asthénie, nausées, myalgies dans les suites de linjection Asthénie, nausées, myalgies dans les suites de linjection Réactions allergiques Réactions allergiques Toxicité hématologique : peu fréquente Toxicité hématologique : peu fréquente Pneumopathies interstitielles (3-11%) : toux chronique, dyspnée Pneumopathies interstitielles (3-11%) : toux chronique, dyspnée Toxicité hépatique : discuté dans le cadre des MICI (essentiellement rapportée en cas de psoriasis sévère) Toxicité hépatique : discuté dans le cadre des MICI (essentiellement rapportée en cas de psoriasis sévère)

16 Que faire en cas de toxicité ? Penser à la supplémentation en acide folique Penser à la supplémentation en acide folique Diminuer les doses de 25 mg à 15 mg/semaine si possible Diminuer les doses de 25 mg à 15 mg/semaine si possible Pas defficacité reconnue en dessous Pas defficacité reconnue en dessous La voie orale nest sans doute pas la solution La voie orale nest sans doute pas la solution Arrêter et remplacer Arrêter et remplacer

17 Ciclosporine orale Dosage : 5 mg/kg/j Dosage : 5 mg/kg/j Dans les suites de la voie IV dans le cadre des CAG ou demblée dans les formes chroniques actives (?) Dans les suites de la voie IV dans le cadre des CAG ou demblée dans les formes chroniques actives (?) Efficacité : Efficacité : % de mise en rémission des formes graves par voie IV % de mise en rémission des formes graves par voie IV Réponse probablement proche par voie orale Réponse probablement proche par voie orale Pourcentage élevé de colectomie à distance : 58 % à 7 ans (Campbell et al., 2005) Pourcentage élevé de colectomie à distance : 58 % à 7 ans (Campbell et al., 2005) Intérêt de la forme orale dans les colites chroniques actives en cours dévaluation Intérêt de la forme orale dans les colites chroniques actives en cours dévaluation Orale, en deux prises, Néoral® Orale, en deux prises, Néoral® Durée : 3-6 mois, a priori pas en entretien Durée : 3-6 mois, a priori pas en entretien Délai daction : quelques jours Délai daction : quelques jours

18 Surveillance Surveillance Créatininémie, magnésémie et cholestérolémie avant traitement Créatininémie, magnésémie et cholestérolémie avant traitement Créatininémie, NFS-plaq en cours de traitement Créatininémie, NFS-plaq en cours de traitement Ciclosporinémie discutée mais souhaitable (résiduelle entre 150 et 250 ng/ml) Ciclosporinémie discutée mais souhaitable (résiduelle entre 150 et 250 ng/ml) CI : insuffisance rénale CI : insuffisance rénale Coprescription à prendre en compte Coprescription à prendre en compte Vaccins vivants contre-indiqués Vaccins vivants contre-indiqués Immunosuppresseurs et risque infectieux : Bactrim forte 3/semaine ou Pentacarinat tous les mois Immunosuppresseurs et risque infectieux : Bactrim forte 3/semaine ou Pentacarinat tous les mois Erythromycine, amiodarone, inhibiteurs calciques, pristinamycine : augmentent la concentration sanguine de ciclosporine Erythromycine, amiodarone, inhibiteurs calciques, pristinamycine : augmentent la concentration sanguine de ciclosporine Ciclosporine

19 Effets indésirables Moins per os que IV Convulsions Convulsions Insuffisance rénale : dose-dépendante et en général réversible Insuffisance rénale : dose-dépendante et en général réversible Paresthésies, Tremblements Paresthésies, Tremblements Hypertrichose Hypertrichose Gingivite Gingivite HTA HTA Céphalées Céphalées Anomalies du bilan hépatique Anomalies du bilan hépatique Hyperuricémie Hyperuricémie

20 Que faire en cas de toxicité Sassurer de labsence dinteractions médicamenteuses Sassurer de labsence dinteractions médicamenteuses Diminuer les doses Diminuer les doses Arrêter Arrêter

21 Infliximab Dosage : 5 mg/kg/perfusion Dosage : 5 mg/kg/perfusion Rythme des perfusions Rythme des perfusions Maladie fistulisante ou mise en rémission : S0, S2, S6 Maladie fistulisante ou mise en rémission : S0, S2, S6 Entretien : toutes les 8 semaines Entretien : toutes les 8 semaines IV sur deux heures IV sur deux heures Durée : inconnue Durée : inconnue Délai daction : quelques jours à quelques semaines Délai daction : quelques jours à quelques semaines

22 Infliximab Surveillance Surveillance Initialement : Dépistage dune tuberculose active ou latente, Ac antiADN, sérologies des hépatites et VIH Initialement : Dépistage dune tuberculose active ou latente, Ac antiADN, sérologies des hépatites et VIH Avant chaque perfusion : NFS-plaq, BH, créatininémie, βHCG Avant chaque perfusion : NFS-plaq, BH, créatininémie, βHCG Ac-antiADN régulièrement Ac-antiADN régulièrement CI CI Grossesse Grossesse Infection sévère évolutive ou de moins de 3 mois Infection sévère évolutive ou de moins de 3 mois Insuffisance cardiaque moyenne à sévère (classe III et IV de NYHA) Insuffisance cardiaque moyenne à sévère (classe III et IV de NYHA) Coprescription à prendre en compte Coprescription à prendre en compte Vaccins vivants CI Vaccins vivants CI Les immunosuppresseurs pourraient avoir un effet « synergique », en partie parce quils diminuent la formation dAc anti-infliximab Les immunosuppresseurs pourraient avoir un effet « synergique », en partie parce quils diminuent la formation dAc anti-infliximab

23 Infliximab et tuberculose Recommandations de lAFSSAPS Interrogatoire Interrogatoire IDR (10 UI tuberculine ou 5 UI Tubertest®) IDR (10 UI tuberculine ou 5 UI Tubertest®) RP RP Tuberculose active : QS Tuberculose active : QS Tuberculose latente Tuberculose latente PIT : virage ou IDR > 5 mm après contact avec une personne infectée PIT : virage ou IDR > 5 mm après contact avec une personne infectée Sujets à fort risque de réactivation : passé tuberculeux avant 1970 ou traités insuffisamment, contact avec personne infectée, IDR > 5 mm à distance du BCG (> 10 ans), séquelles tuberculeuses importantes sans certitude de stérilisation Sujets à fort risque de réactivation : passé tuberculeux avant 1970 ou traités insuffisamment, contact avec personne infectée, IDR > 5 mm à distance du BCG (> 10 ans), séquelles tuberculeuses importantes sans certitude de stérilisation

24 Effets indésirables 6% deffets indésirables sévères, 0.8 % de décès imputables à lInfliximab (Colombel et al., 2004) 6% deffets indésirables sévères, 0.8 % de décès imputables à lInfliximab (Colombel et al., 2004) Liés aux Ac anti-infliximab Liés aux Ac anti-infliximab Pendant ou au décours immédiat de la perfusion (4-5 %) : Fièvre, frissons, rash cutané, dyspnée, oppression thoracique, hypotension voire choc Pendant ou au décours immédiat de la perfusion (4-5 %) : Fièvre, frissons, rash cutané, dyspnée, oppression thoracique, hypotension voire choc Hypersensibilité retardée (2-3 %) : œdème, urticaire, arthralgies, myalgies, céphalées Hypersensibilité retardée (2-3 %) : œdème, urticaire, arthralgies, myalgies, céphalées Infections bénignes (8-35 %) ou sévères (3 %) (sepsis grave, tuberculose, histoplasmose, pneumocystose...) Infections bénignes (8-35 %) ou sévères (3 %) (sepsis grave, tuberculose, histoplasmose, pneumocystose...) Lupus induit : très rare et réversible mais Ac antiADN fréquents (10-25 %) Lupus induit : très rare et réversible mais Ac antiADN fréquents (10-25 %) Syndromes de démyélinisation et neuropathies : rares Syndromes de démyélinisation et neuropathies : rares

25 Modalités pratiques En ambulatoire, GHS dédié En ambulatoire, GHS dédié Bolus de 200 mg dHSHC si le patient nest pas sous immunosuppresseurs Bolus de 200 mg dHSHC si le patient nest pas sous immunosuppresseurs Surveillance pendant la perfusion et deux heures après Surveillance pendant la perfusion et deux heures après Température, pouls, tension toutes les 30 min Température, pouls, tension toutes les 30 min

26 Que faire en cas de toxicité En cas de réaction pendant la perfusion En cas de réaction pendant la perfusion Réaction grave : stop Réaction grave : stop Réaction peu sévère : Réaction peu sévère : Arrêter temporairement ou ralentir la perfusion Arrêter temporairement ou ralentir la perfusion Atarax® mg et 40 mg de prednisone per os Atarax® mg et 40 mg de prednisone per os Reprendre à débit progressivement croissant si disparition des symptômes Reprendre à débit progressivement croissant si disparition des symptômes

27 Grossesse et Immunosuppresseurs Methotrexate : strictement contre-indiqué chez la femme et chez lhomme, délai de 3 mois après interruption Methotrexate : strictement contre-indiqué chez la femme et chez lhomme, délai de 3 mois après interruption Azathioprine – 6-MP chez la femme: la grossesse est possible mais en discuter avec la patiente Azathioprine – 6-MP chez la femme: la grossesse est possible mais en discuter avec la patiente La 6-MP chez lhomme : La 6-MP chez lhomme : A fait lobjet darticles contradictoires A fait lobjet darticles contradictoires Etude rétrospective de léquipe de Present (Francella et al., 2003) Etude rétrospective de léquipe de Present (Francella et al., 2003) Ciclosporine : la grossesse est possible mais il sagit dun traitement court, dans une période active de la maladie et le problème ne se pose généralement pas Ciclosporine : la grossesse est possible mais il sagit dun traitement court, dans une période active de la maladie et le problème ne se pose généralement pas Infliximab : contre-indication en cas de grossesse mais de plus en plus de données récentes laissent penser quil ny a pas de risque particulier Infliximab : contre-indication en cas de grossesse mais de plus en plus de données récentes laissent penser quil ny a pas de risque particulier

28 Conclusion Lévolution de la prise en charge des MICI passe indéniablement par une prescription plus large et plus précoce des immunosuppresseurs et à une diminution nette des hospitalisations et donc à une prise en charge accrue en libéral Lévolution de la prise en charge des MICI passe indéniablement par une prescription plus large et plus précoce des immunosuppresseurs et à une diminution nette des hospitalisations et donc à une prise en charge accrue en libéral Lamélioration de la qualité de vie des patients qui répondent aux immunosuppresseurs est considérable, contrebalançant les précautions dusage et la surveillance Lamélioration de la qualité de vie des patients qui répondent aux immunosuppresseurs est considérable, contrebalançant les précautions dusage et la surveillance La connaissance des effets indésirables et de leur gestion ainsi quune bonne information et une responsabilisation des patients est essentielle La connaissance des effets indésirables et de leur gestion ainsi quune bonne information et une responsabilisation des patients est essentielle La formation des médecins généralistes mapparaît également souhaitable dans ce cadre La formation des médecins généralistes mapparaît également souhaitable dans ce cadre


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