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Hépatite virale C : Impact des nouvelles stratégies thérapeutiques dans la prise en charge des patients coinfectés VIH/VHC Lionel PIROTH CHU Dijon, Université

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Présentation au sujet: "Hépatite virale C : Impact des nouvelles stratégies thérapeutiques dans la prise en charge des patients coinfectés VIH/VHC Lionel PIROTH CHU Dijon, Université"— Transcription de la présentation:

1 Hépatite virale C : Impact des nouvelles stratégies thérapeutiques dans la prise en charge des patients coinfectés VIH/VHC Lionel PIROTH CHU Dijon, Université de Bourgogne COREVIH Lorraine-Champagne Ardennes 7 février 2012

2 Problématique Cohorte Suisse 19,1% ( dont 2,8% = HCC) 16,0% 15,0% Ruppik M et al. 18th CROI; 2011: Abst 789.

3 Problématique Ruppik M et al. 18th CROI; 2011: Abst 789. Cohorte Suisse

4 Problématique il faut traiter plus souvent (= sortir du cadre des recommandations?) Cacoub P et al, J Hepatol 2010

5 Suivi prospectif de 383 co-infectés VIH- VHC inclus dans lessai RIBAVIC Suivi médian de 60 mois Analyse de la survenue dune atteinte hépatique terminale (décompensation cirrhotique, carcinome hépatocellulaire, transplantation hépatique, décès lié au foie) Répondeurs p = 0,02 1 0,90 0,85 0,95 Non répondeurs Problématique Bani-Sadr F et al, Clinical Infectious Diseases 2008; 46:768–774 Berenguer JR et al. hepatitis C virus.Hepatology il faut traiter plus souvent

6 Problématique il faut de meilleurs traitements –tolérance –efficacité

7 La révolution des AVDs RVS (%) n/N =271/363250/364158/361 p < 0,0001 T12PR T8PR PR ADVANCE - Telaprevir PRBOC RGT BOC/PR48 % RVS p < 0,0001 SPRINT 2 - Boceprevir Patients naïfs de traitement anti-VHC Poordad NEJM 2011 Jacobson NEJM 2011 Suivi T12PR n = 363 S72 RVS eRVR+ S0S8S24S36S48S72 T8PR n = 364 PR48 (contrôle) n = 361 TVR + PRPR TVR + PR Pbo + PR PR S12 eRVR- PR eRVR+ Suivi RVS Suivi RVS Suivi RVS Suivi RVS S4 S48 PR + placebo Suivi PR lead-in PR + boceprevir S28 S72 S8-24 ARN VHC indétectable S8-24 ARN VHC détectable PR + placebo Suivi Contrôle 48 PR n = 363 BOC RGT* n = 368 PR + boceprevir Suivi BOC/ PR48 n = 366 PR lead-in PR lead-in

8 La révolution des AVDs Silen-C1 – BI201335…….. Patients naïfs de traitement anti-VHC Malades (%) 120 mg/j Contrôle 240 mg/j Lead-in 240 mg/j RVS p = 0,081* p = 0,021* p = 0,001* 40/7149/69103/142118/142 A B C Semaines BI mg/j + P/R (n = 146) P/R *BI mg/j + P/R (n = 143) P/R *BI mg/j + P/R (n = 69) P/R Placebo + P/R (n = 71)P/R n = 429 J4 EASL 2011 – Sulkowski M., abstract 60 ……..

9 Limite de détection Traitement Charge virale (ARN VHC) Semaines 2 log Répondeur Partiel Non- Respondeur Répondeur Nul Echappeur Rechuteur Shiffman ML. Curr Gastroenterol Rep 2006; 8: Définition des réponses Virologiques sub-optimales La révolution des AVDs Patients en échec dune bithérapie antérieure par PEGIFN et ribavirine

10 La révolution des AVDs REALIZE - Telaprevir RESPOND 2 - Boceprevir * * * * * * * p < 0,001 vs placebo/PR48 RVS (%) Zeuzem S NEJM 2011 Rechuteurs Non répondeurs partiels PR48BOC/PR48 BOC RGT RVS (%) PR48BOC/PR48 BOC RGT RVS (%) 2 29 Bacon BR NEJM 2011 Patients en échec dune bithérapie antérieure par PEGIFN et ribavirine Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls Pb o/ PR 48 T1 2/ PR 48 LI T12/ PR48 T1 2/ PR 48 LI T12/ PR48 Pbo / PR4 8 T12/ PR4 8 LI T12/ PR48 Pb o/ P R4 8

11 La révolution des AVDs SILEN-C2 – BI …… Patients en échec dune bithérapie antérieure par PEGIFN et ribavirine EASL 2011 – Sulkowski M., abstract mg/j lead-in (n = 142) 240 mg/j (n = 76) 240 mg x 2/j lead-in (n = 70) Malades (%) RVS totale RVS répondeurs nuls RVS répondeurs partiels 39/14212/5716/5431/7614/4013/2522/7011/3810/24 ……

12 La révolution des AVDs Patients en échec dune bithérapie antérieure par PEGIFN et ribavirine Pour faire simple Patients naïfs de traitement anti-VHC RVS = 70-80% / + 30 % / traitement par « bithérapie standard » Rechuteurs:RVS = 75 (-85 ) % Non répondeurs partiels RVS = (50-) 55 % Non répondeurs nulsRVS = (30-) 35 %

13 Les questions Lefficacité (et la tolérance) des AVDs observée chez les patients mono-infectés VHC seront-elles les mêmes chez les patients co-infectés? Quelle prise en charge en février 2012? Quelles stratégies pour le futur ?

14 Plusieurs essais en cours ou en instance de lancement chez les patients co- infectés VIH-VHC –Patients naïfs de traitement anti-VHC Boceprevir (étude USA phase 2b – 99 patients) Telaprevir (étude USA 100, étude VX980) BI (étude internationale) … –Patients prétraités Boceprevir (BOCEPREVIH) Telaprevir (TELAPREVIH) BI (étude internationale) …. Efficacité différente des AVDs chez les patients coinfectés VIH-VHC? Mais données (intermédiaires) disponibles pour seulement 2 études chez des patients naïfs… Et le temps court….

15 Efficacité différente des AVDs chez les patients coinfectés VIH-VHC? Quelles particularités / problèmes potentiels? –Charge virale VHC plus élevée –Distribution différentes des polymorphismes du VHC conférant une résistance aux AVDs »Distribution sous types 1a et 1b pouvant être différente selon coinfection VIH ou non Ramos J Infect 2007 »Mais pas de différence de la prévalence des mutations « naturelles » de résistance aux IP anti-VHC Trevino Antivir Ther 2011 Trimoulet HIV Med 2011 –Distribution différente des polymorphismes génétiques IL28B »Pas de différence évidente Rallon AIDS 2011 –Plus de comorbidités (insulino résistance, hypovitaminose D, …), toxicomanies en cours ou substitutions »Impact potentiellement moindre quavec les bithérapies anti-VHC –Plus de fibroses avancées –Plus dinteractions médicamenteuses potentielles –….

16 Charge virale VHC plus élevée –Augmentation de 28% du temps prédit pour la clairance VHC sous bithérapie standard chez les personnes co-infectées par rapport aux moninfectés VHC Sherman KE, et al. Gastroenterology 2005,128: Efficacité différente des AVDs chez les patients coinfectés VIH-VHC?

17 Quelle efficacité des AVDs chez les patients co-infectés VIH-VHC? BOCEPREVIR –Avec phase de lead-in Patients naïfs de traitement anti-VHC Populatio n nF3-F4 (%)CV VHC J0 > UI/ml (%) RV S8 (%)RV S12 (%) RV S24 (%) RVS (%) Étude Sulkowski VIH-VHC*966 (F4)8837,556,570,5? SPRINT-1 *VHC1036 (F4)90 (seuil ) SPRINT-2VHC * Uniquement le bras PR4 PRB44 Sulkowski IDSA 2011; Kwo Lancet 2010; Poordad NEJM 2011

18 Quelle efficacité des AVDs chez les patients co-infectés VIH-VHC? TELAPREVIR Patients naïfs de traitement anti-VHC Populatio n nF3-F4 (%)CV VHC J0 > UI/ml (%) RVR (%)RVPc (%)RVS (%) Etude 110VIH-VHC3710 (pas de F4) ? PROVE 1VHC158*18 * (pas de F4) 86 **81*74*67 ADVANCE **VHC36320 (dont 6% F4) (à S4 et S12) 73 * en regroupant les bras T12PR24 et T12PR48 ** uniquement le bras T12PR48 Sulkowski CROI 2011; Mc Hutchinson NEJM 2009; Jacobson NEJM 2011

19 Efficacité différente des AVDs chez les patients coinfectés VIH-VHC? La fibrose 226/290205/279134/28824/7345/8545/73 78% 73% 47% 62% 53% 33% F0-F2 F3-F4 n/N = RVS (%) T12PRT8PRPR % Patients (%) F0/1/2 F3/4 RVS n = ADVANCE - Telaprevir SPRINT 2 - Boceprevir Prévalence des fibroses F3-F4 3 à 6 fois plus importante chez les patients coinfectés VIH-VHC que chez les patients mono-infectés VHC Sanvisens A et al, Curr HIV Res, 2011 Poordad NEJM 2011Jacobson NEJM 2011

20 HAART or no HAART? Impact sur lévolution de lhépatite chronique C Majoration risque intolérance ? Impact sur la réponse au traitement VHC ? Contrôle de linfection par le VIH Interactions Risque de résistances VIH ou VHC? HAART

21 Interactions ARV – trithérapie anti-VHC Antiretroviral drugsTelaprevir based triple therapy Boceprevir based triple therapy Nucleos(t)idic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NTI) Zidovudine aa Stavudine bb Didanosine bb Lamivudine Emtricitabine Abacavir cc Tenofovir Non nucleosidic inhibitors of the HIV reverse transcriptase (NNTI) Nevirapine?? Efavirenz d ? e Etravirine?? Boosted HIV Protease Inhibitors (PI/r) Lopinavir Fosamprenavir Atazanavir Darunavir Integrase Inhibitors (II) Raltegravir Entry Inhibitors Maraviroc?? Possible association Possible association under reserves Discouraged or contra-indicated association aincreased risk of anemia brisk of lactic acidosis enhanced by ribavirin association csuspected interaction with ribavirin, even though still debated – does not preclude its use if needed dneed to increase telaprevir dosage to 1125 mg tid eslight reduction of boceprevir AUC and Cmax, but 44% decrease of its Cmin, with unclear clinical implications - avoid HAART or no HAART? Limitations des possibilités thérapeutiques et/ou Impact potentiel en termes de sélection de résistances du VIH ou du VHC? + le problème des traitements de subsitution

22 HAART or no HAART? Interim analysis of the 110 study (TELAPREVIR) Sulkowski CROI 2011

23 Quelle tolérance des AVDs chez les patients co-infectés VIH-VHC? TELAPREVIR Patients naïfs de traitement anti-VHC PopulationnF3-F4 (%)CV VHC J0 > UI/ml (%) Évènements Indésirables Sévères Etude 110VIH-VHC3710 (pas de F4) 833 (arrêt de ttt) * PROVE 1VHC158*18 * (pas de F4) 86 **18 (arrêt de ttt) * ADVANCE **VHC36320 (dont 6% F4) 779 * Données sur 12 semaines ** uniquement le bras T12PR48 Sulkowski CROI 2011; Mc Hutchinson NEJM 2009; Jacobson NEJM 2011

24 Quelle tolérance des AVDs chez les patients co-infectés VIH-VHC? BOCEPREVIR Patients naïfs de traitement anti-VHC PopulationnF3-F4 (%)CV VHC J0 > UI/ml (%) Évènements Indésirables Sévères (%) Anémie Étude Sulkowski * VIH-VHC*966 (F4)888 (14% darrêt sur EI) 30 SPRINT-1**VHC1037 (F4)87 (seuil ) -53 SPRINT-2VHC * Tous sous HAART, données sur 24 semaines**Uniquement le bras PR4 PRB24 Sulkowski IDSA 2011; Kwo Lancet 2010; Poordad NEJM 2011

25 Comment traiter en décembre 2011 ? HAART or no HAART Recommandations rapport experts 2010 = actualité pour 2012 ? Cest certes plus compliqué mais…

26 Comment traiter? Trithérapies anti-VHC chez PVVIH Besoin de données chez les patients co-infectés VIH-VHC essais thérapeutiques voire cohortes Quelle IP? Cf supra Respect des doses de lAMM et des schémas dadministration dans lattente de ces données Validité de lacquis sur les mesures de soutien Les fondamentaux restent les fondamentaux… Gordon EASL 2011

27 Les questions Lefficacité (et la tolérance) des AVDs observée chez les patients mono-infectés VHC seront-elles les mêmes chez les patients co-infectés? Quelle prise en charge en février 2012? Quelles stratégies pour le futur ?

28 Qui traiter en février 2012? Urgence / sévérité Efficacité virologique/ clinique Accessibilité Tolérance Complexité / contexte Risque lié à léchec Coût Incertitudes… TRAITERATTENDRE

29 Qui traiter en février 2012? Urgence / sévérité Efficacité virologique/ clinique Accessibilité Tolérance Complexité / contexte Risque lié à léchec Coût Incertitudes… TRAITERATTENDRE

30 Extend: suivi à long terme de patients traités par telaprevir +PR (PROVE 1,2,3 et étude à 42% des patients en échecs avec mise en évidence de variants Après un suivi médian de 25 mois, 89% des patients nont plus de variants détectables AASLD 2010 – Zeuzem S., Allemagne, Abstract 227 actualisé F4 répondeur nul à traitement antérieur: Probabilité de gain faible Espérance de gain élevée Risque associé modéré Perspectives autres à court terme: …. Le risque ultérieur = clinique vs virologique?

31 Le risque ultérieur = quelles autres perspectives? Ex : Quadrithérapie PEG-IFN + RBV + inhibiteur de la NS5A + inhibiteur de protéase chez les répondeurs nuls génotype 1 24 semaines de traitement Groupe A Groupe B BMS inhibiteur NS5A (60 mg/j) + BMS –IP (600 mgx 2/j) (n = 11) BMS (60 mg/j) + BMS (600 mg x 2/j) + PEG-IFNα-2a + RBV (n = 10) Suivi : 48 semaines post-traitement 90 % 36 % Chez co-infecté VIH-VHC: qui - quand - avec quoi? Lok AS et al, N Engl J Med 2012;366: RVS à 24 semaines post traitement Mais pas de patient cirrhotique (critère non inclusion)

32 HIV-HCV coinfected patient HCV genotype 1 HCV therapy naïve F0-F1-F2 Triple therapy including HCV protease inhibitor Bitherapy PEGIFN + RBV F3-F4 Assess predictive factors of SVR (including IL28B polymorphism) Favorable (including rs CC genotype ) Unfavorable (including rs non-CC genotype ) F2F0-F1 Defer HCV therapy (until new data and/or new therapeutic options) Adapt HAART discuss on a case by case basis Quelle prise en charge en février 2012?

33 HIV-HCV co-infected patient HCV genotype 1 failed to respond to previous HCV therapy Relapser Partial or null responder F3-F4F0-F1 Adapt HAART Defer (until new data and/or new therapeutic options) F2 Triple therapy including HCV protease inhibitor Assess predictive factors – discuss on a case by case basis Dans tous les cas, si traitement avec AVDs, idéalement dans essai thérapeutique Quelle prise en charge en février 2012?

34 Les questions Lefficacité (et la tolérance) des AVDs observée chez les patients mono-infectés VHC seront-elles les mêmes chez les patients co-infectés? Quelle prise en charge en février 2012? Quelles stratégies pour le futur ?

35 Quelle prise en charge après 2012? Urgence / sévérité Efficacité virologique/ clinique Accessibilité Tolérance Complexité / contexte Risque lié à léchec Coût Incertitudes… TRAITERATTENDRE

36 Quelle prise en charge après 2012? Vers des taux de guérison de plus en plus élevés –Pour les génotypes VHC 1 –Sans oublier les génotypes VHC non 1 (4 ++++) Vers une proposition de traitement anti-VHC de plus en plus large du fait de la sévérité de lhistoire naturelle –Au-delà du cadre actuel –De plus en plus indistinctement du stade de fibrose voire des facteurs de risque de progression de la fibrose Vers une « relative » inversion des priorités de traitement anti-VIH et anti-VHC –en cas dimmunodépression minime à modérée – augmentation du nombre de patients traités anti-VHC sans HAART au préalable –Intégration systématique dun probable traitement anti-VHC à venir dans le choix du traitement antirétroviral initial (ou adaptation précoce)

37 Quelle prise en charge après 2012? Vers des traitements anti-VHC de plus en plus « à la carte » de type RGT Vers des stratégies de traitement sans interféron pégylé et ribavirine (naïfs) –Essai ZENITH ( télaprevir et VX-222 Injhibiteur non Nucléosidique Polymérase) mais résultats moins bons bithérapie vs quadrithérapie (ESAL 2011) –Essai Inform-1 –…..

38 Quelle prise en charge après 2012? Vers une réduction de la mortalité hépatique chez les personnes infectées par le VIH – avec une « réalité médicale hépatique » allant au-delà des atteintes hépatitiques virales dans linfection par le VIH Vers une stratégie épidémiologique différente ? –réflexion/stratégie globale de type TasP vers léradication? –problèmes des réinfections globale et simultanée…

39 ÂgeαFP Fibrose 871 patients VHC traités entre 2002 et 2009 / 37 CHC Le risque de développer un CHC persiste après réponse virologique soutenue, notamment chez les hommes de plus de 60 ans, avec fibrose sévère et thrombopénie Incidence cumulée CHC (%) p < 0,001 Âge > 60 Âge < Mois Plaquettes Incidence cumulée CHC (%) p < 0, Mois Plaquettes < 150 G/l Plaquettes > 150 G/l Incidence cumulée CHC (%) p < 0, Mois F3-F4 F0-F Incidence cumulée CHC (%) p < 0, Mois AFP > 20 AFP < 20 EASL 2011 – Chang KC., Taiwan, abstract 408 actualisé The end ?

40 Merci de votre attention


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