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18/02/2014 ANRS 145 MARIMUNO Étude pilote, évaluant lintérêt dune intensification par maraviroc (Celsentri©) chez des patients infectés par le VIH-1 présentant.

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1 18/02/2014 ANRS 145 MARIMUNO Étude pilote, évaluant lintérêt dune intensification par maraviroc (Celsentri©) chez des patients infectés par le VIH-1 présentant une restauration immunitaire insuffisante malgré une charge virale contrôlée par un traitement anti-rétroviral

2 Investigateur Coordinateur Dr L. Cuzin Service de Maladies Infectieuses et Tropicales, CHU Toulouse Investigateur Clinicien associé Pr. J. Reynes Service des Maladies Infectieuses et tropicales CHU Montpellier Coordination immunologique Pr. B. Autran et G. Mouillot Hôpital Pitié Salpètrière Coordination immunologique associée Pr. Pierre Corbeau CNRS UPR 1142 Montpellier Coordination virologique : Pr. J Izopet, Dr. P Delobel Laboratoire de Virologie, CHU Toulouse Coordination pharmacologique : Dr. Gilles Peytavin Pharmacie Hospitalière, CHU Bichat Coordination m é thodologique et statistique : Dr. Philippe FLANDRE INSERM U720, Université Pierre et Marie Curie, Paris VI Promotion ANRS, 101, Rue de Tolbiac, Paris 13 è me. Financement : ANRS Pfizzer ViiV HealthCare 18/02/2014

3 Exclusion des X4 purs Stratification selon phénotype : R5 ou D/M sur ADN PBMC (GP160) Résultat non communiqué en temps réel Recueil rétrospectif des données CD4 et CV entre M-24 et S-12 à partir du dossier du patient (au moins 6 mesures espacées dau moins 8 semaines) complété par recueil prospectif à S-12 et S0 60 pts HIV-1 CD4 < 350/mm 3 Sous HAART stable >24 mois HIV-1 RNA 24 mois Gain CD4<100 /mm 3 sur 24 mois S36S-12S0S24 HAART HAART + MVC HAART MARIMUNO : Schéma détude Posologie du maraviroc : 150 mg (1cp) x 2/jour si IP/b associé, sauf si TPV/r ou FPV/r 300 mg (1 cp) x 2/jour si TPV/r ou FPV/r 600 mg (2 cp) x 2/jour si association avec EFV 18/02/2014

4 Objectif principal et critère principal de jugement Modification de la pente des CD4 sous MVC Objectifs secondaires Proportion de patients ayant gagné plus de 100 CD4/mm3 à S24 Proportion de patients avec CV<50 copies/ml à S24 Évolution des CD4 entre S24 et S36 Morbidité liée et non liée au VIH Tolérance du maraviroc Concentrations plasmatiques (Cmin et Cmax) de maraviroc à S4, S12, et S24 Concentrations plasmatiques (Cmin et Cmax) des autres ARV à S4, S12, et S24 Corrélation concentration / efficacité immunologique 18/02/2014

5 1. Etude de lévolution de lutilisation des corécepteurs CCR5 et CXCR4 au niveau de la réplication virale résiduelle 2. Etude de la décroissance de lARN ultra-sensible et de lADN HIV-1 dans les réservoirs cellulaires sous Maraviroc 3. Etude de la reconstitution immunologique du GALT via la population de lymphocytes T CD4+ CCR circulants Objectifs secondaires virologiques 18/02/2014

6 Sous-études immunologiques Toutes ces analyses devant être effectuées sur du sang frais, elles ont été centralisées à Montpellier, Nîmes et à La Pitié Salpêtrière. Reconstitution phénotypique : –différenciation naïve/mémoire –Activation des CD4 et CD8 –Expression des chimio-recepteurs membranaires et molécules dadhésion guidant le tropisme pour les tissus lymphoïdes Quantification des récepteurs CCR5 par cytométrie de flux Quantification des cellules en apoptose en parallèle de la densité en CCR5 Dosages plasmatiques des chimiokines CCL3, CCL4, CCL5 Reconstitution fonctionnelle : quantification par Elispot des cell. CD4 et CD8 spécifiques de CMV, EBV, HIV, candidine et tuberculine 18/02/2014 AC5 Septembre 2011

7 RÉSULTATS MARIMUNO 18/02/2014AC5 Septembre 2011

8 Déroulement de lessai Valeur État des inclusions: Nombre de centres ouverts20 Nombre de centres actifs16 Nombre de patients screenés88 Nombre de patients éligibles61 Nb total de patients inclus/nb total à inclure60*/60 Abandon détude 3/60 Pop. complète = 57 Arrêt de MVC en cours dessai 9 PP = 48 * : un patient incarcéré après screening, non inclus 18/02/2014AC5 Septembre 2011

9 Description des patients VariableMédianeIQR Âge CD4 S Nadir CD Zenith CV (Log.copies/ml) Temps VIH (années) Temps sous Trt (années) Temps sous HAART (années) Pente CD4/an pré-MVC N (%) Homme/Femme55/5 (92/8%) Nadir CD4 <50 cellules/mm 3 24 (47%) Tropisme R528 (47%) Tropisme X4/R532 (53%)

10 Comparaison tropisme R5 vs. X4/R5 R5X4/R5p Nadir CD4 73 (49100)34 (1173)0.02 CD4 à S (176269)248 (173307)0.18 Pente CD4/an (-1521)21.9 ( ) /02/2014

11 Population complète (N=57) Critère principal MédianeIQRp Avant MVC15.8 CD4/an Sous MVC27.3 CD4/an Différence22.6 CD4/an Population sous traitement (N=48) MédianeIQRp Avant MVC19.1 CD4/an Sous MVC30.2 CD4/an Différence22.6 CD4/an /02/2014

12 Médianes des Pentes 14.9 CD4/an Médiane des Pentes 27.3 CD4/an Pente CD4 avant/avec/après Maraviroc Médiane Delta CD4 -11 CD4 en 8 semaines CD4/an

13 Pente CD4 avant/avec/après Maraviroc Pre-MVC CD4+ slope <0 Under MVC CD4+ slope <0 Pre-MVC CD4+ slope <0 Under MVC CD4+ slope >0 Pre-MVC CD4+ slope >0 Under MVC CD4+ slope <0 Pre-MVC CD4+ slope >0 Under MVC CD4+ slope >0

14 Facteurs associés à pente CD4 sous MVC valeurs de p Population ITTPopulation sous MVC Pente sous MVC de pentes Pente sous MVC de pentes Tropisme Dose MVC IP (oui/non) NNRTI (oui/non) Nadir CD /02/2014

15 Objectifs secondaires 18/02/2014

16 Objectifs secondaires FSPP Pts ayant gagné > 50 CD4 à S2421%23% Pts ayant gagné > 100 CD4 à S243,5%4% Pts avec CV<50 copies/ml à S12*97%96% Pts avec CV<50 copies/ml à S24*96%98% *: valeurs de CV : 195, 79, 606 et 755 copies/ml 18/02/2014

17 11 EIG rapportés chez 7 patients Patientpériode de survenuelié au Maraviroctype d'EIG Nature de l'EIG entre S04 et S12nonsuspicion de prostatitehospitalisation entre S04 et S12nonlombocruralgie L4Ghospitalisation après S24nondiarrhée + fatiguehospitalisation entre S04 et S12possible adénopathie cervicale tuberculeuse HAART en cours = Atripla® hospitalisation entre S12 et S24noncytolyse hépatique (due à la Rifampicine)hospitalisation entre S12 et S24nonfractures multiples (suite à un AVP)hospitalisation entre S00 et S04nonperte de connaissance, malaise vagalhospitalisation S28nonCure chirurgicale déventrationhospitalisation entre S04 et S12nonanémie brutale grade 4hospitalisation entre S24 et S28nonanémie brutale par saignement digestifhospitalisation avant S00nontentative de suicidehospitalisation 18/02/2014

18 Concentrations de Maraviroc patients sous MVC NNRTI ConcentrationNon (n=34)Oui (n=14)p Totale S4 (ng/ml) 127 (74-212)55 (39-105)0.02 Libre S4 (ng/ml) 48 (35-92)21 (13-32)0.01 Totale S12 (ng/ml) 88 (59-174)53 (32-65)0.01 Libre S12 (ng/ml) 37 (24-73)22 (13-26)0.01 Totale S24 (ng/ml) 136 (75-228)43 (30-90)0.001 Libre S24 (ng/ml) 57 (32-113)18 (10-32)< /02/2014

19 Conc totale MVC – Delta de CD4 à S24 patients sous MVC Pearson r = 0.13 (p=0.099) 18/02/2014

20 Objectifs virologiques 18/02/2014AC5 Septembre 2011

21 18/02/2014 S-12 S00 S24 S36 28 R5 27 R5 19 R5 15 R5 2 NR 2 pdp 1 R5X4 1 R5 3 NR 2 R5 1 NR 3 pdp1 R5 2 pdp 1 NR 1 R5 32 R5/X4 25 R5X4 19 R5X4 8 R5X4 3 X4 4 R5 3 NR 1 pdp 1 R51 X4 2 X4 1 X4 1 NR 1 R5 2 pdp 2 X4 1 X41 NR 1 R5X41 NA 3 NR 1 R5X41 pdp 2 X4 1 R5 1 pdp 2 pdp 1 R5X4 1 R51 R5X4 Evolution du Tropisme J0 S24 20 R5 --> R5 1 R5 --> R5X4 S24 S36 R5X4 --> R5 J0 S24 23 R5X4--> R5X4 4 R5X4 -->X4 2 R5X4 --> R5 S24 S36 6 R5X4 --> R5 4 R5X4 --> X4

22 N=26 Evolution ARN Ultra-sensible

23 Niveau ADN total (ITT) Maraviroc Médiane 2.4 log 2.31 log 2.43 log

24 Sous étude Immunologique 31 patients domiciliés à Paris, Nîmes ou Montpellier 18/02/2014

25 P=0.31 P=0.09 Delta CD4+ DR+ (valeur absolue) SemaineMédiane (IQR) J0 S (-4.1, 2.8) S24 S (-2.5, 5.6) 18/02/2014

26 P=0.03 P=0.02 Delta CD8+ DR+ (valeur absolue) SemaineMédiane (IQR) J0 S (-10.1, 2.0) S24 S (-1.5, 7.3) P=0.002 P=0.26 Delta CD8+ CD38+ (valeur absolue) SemaineMédiane (IQR) J0 S (-10.9, -1.2) S24 S (-2.0, 6.5) P=0.02 P=0.15 SemaineMédiane (IQR) J0 S (-5.8, -0.08) S24 S (-1.0, 4.0) Delta CD8+ DR+ CD38+ (valeur absolue)

27 Pearson r = 0.49 (p=0.18) Pente sous MVC et Delta CD8+ DR+ CD38+ 18/02/2014

28 Chimiokines CCL4 SemaineMédiane (IQR) J0 S24+57 (-12, +724) S24 S (-752, 67) p<0.0001

29 18/02/2014 MARIMUNO Discussion

30 Augmentation médiane de pente CD4 sous MVC Pas de facteur associé à cette pente Pb pharmaco MVC – INNTI Tendance à lassociation concentration MVC – pente (p=0,10) Pas deffet MVC sur réplication résiduelle Diminution significative de lactivation CD8 sous MVC avec ré-ascencion à larrêt Pas de corrélation avec la pente des CD4 Augmentation significative de CCL4 sous MVC avec diminution à larrêt 18/02/2014

31 ANRS145 Marimuno ATCG 5256 MédianeIQRp Avant MVC19.1 CD4/an Sous MVC30.2 CD4/an Différence22.6 CD4/an MédianeIQRp Avant MVC-0,5 CD4/an -9,4 – 8,4 Sous MVC24,7 CD4/an 2,9 – 46,4 Différence25,2 CD4/an 2,1 – 48, /02/2014


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