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CANCERS DU SEIN PROGRES DES CONNAISSANCES RETROSPECTIVE 2005 – 2009.

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1 CANCERS DU SEIN PROGRES DES CONNAISSANCES RETROSPECTIVE 2005 – 2009

2 LA CHIMIOTHERAPIE

3 BASES HISTORIQUES 1- LOBJECTIF PRINCIPAL DE LA CHIMIOTHERAPIE EST DERADIQUER LES MICRO-METASTASES PRESENTES AU MOMENT DU TRAITEMENT LOCAL. 2- LES FACTEURS PRONOSTIQUES PERMETTENT DETABLIR EN LETAT ACTUEL DES CONNAISSANCES LA PROBABILITE DE RECHUTE A 10 ANS ET DONC DE DEFINIR LES FEMMES SUSCEPTIBLES DE BENEFICIER DUN TEL TRAITEMENT. 3- LES ESSAIS THERAPEUTIQUES, LES META-ANALYSES SONT A LA BASE DES CONFERENCES DE CONSENSUS CONCERNANT LES TRAITEMENTS ADJUVANTS.

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5 OPTIMISATION DE LA CHIMIOTHERAPIE

6 DUREE ET EFFET DOSE - 4 A 6 CYCLES AVEC ANTHRACYCLINES (St GALLEN 2003) - 6 A 8 CYCLES AVEC TRAITEMENTS SEQUENTIELS (NSABPB28) - PAS DE BENEFICES DEFFET-DOSE AU DELA DUNE DOSE OPTIMALE PAR DROGUE (EX : 60 mg/m² ADRIA ; 80/120 mg/m² EPIRUBICINE) - POUR COMPARER DES TRAITEMENTS A DOSES DIFFERENTES ET A INTERVALLES DIFFERENTS, HRYNIUK ET FREI ELABORENT EN 1998 LE CONCEPT DE SOMMATION DE DOSE-INTENSITE (SDI) EN DEFINISSANT UNE UNITE DE DOSE-INTENSITE (UDI) COMME LA DOSE NECESSAIRE POUR OBTENIR 30 % DE RO. ILS ARRIVENT A LA COMPARAISON SUIVANTE : AC classique = 1,91 UDIFEC 100 = 1,82 UDI FEC 50 = 1,16 UDIFEC 120 = 1,96 UDI - A LEXTREME LA CHIMIOTHERAPIE INTENSIVE AVEC SUPPORT DE CSH CONFIRME LABSENCE DAVANTAGE EN SURVIE DES FORTES DOSES INDIQUANT PAR LA MEME QUUN NIVEAU DE DOSE INSUFFISANT OBERE LEFFICACITE THERAPEUTIQUE.

7 SYNTHESE - POLYCHIMIOTHERAPIE AVEC ANTHRACYCLINES. - BENEFICE INDEPENDANT DE LAGE ET DE LENVAHISSEMENT GANGLIONNAIRE. - SEQUENTIEL LONG MIEUX QUE ALTERNE OU SCHEMA CLASSIQUE COURT.

8 LHORMONOTHERAPIE ADJUVANTE

9 LE TAMOXIFENE

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11 LA CASTRATION SEULE

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13 CHIMIO ET HORMONO ASSOCIEES EN SITUATION ADJUVANTE

14 PATIENTE MENOPOSEE

15

16 PATIENTE NON MENOPOSEE

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18 LE CANCER DU SEIN N-

19 LES FACTEURS DU PRONOSTIC -AGE < 35 ANS – VALIDE – (TRES AGRESSIF) (+++) - AGE > 70 ANS – VALIDE – (NON AGRESSIF) (++) - TAILLE TUMORALE > 1 CM – VALIDE – (++) - SBR II FORT (3+2+2) – VALIDE – (++) (2+3+2) (2+2+3) - INDEX MITOTIQUE ELEVE – VALIDE – (+++) -MUTATION P53 – EN EVALUATION – (+/-) -MARQUEURS UPA/PAI-1 – EN EVALUATION – (++) -HER2 (Ch17q) – VALIDE – (+++) -MICRO-METASTASES GANGLIONNAIRES – EN EVALUATION – (+/-) -MICRO-METASTASES MEDULLAIRES – EN EVALUATION – (+) - EMBOLES VASCULAIRES – VALIDE – (++) -CELLULES TUMORALES CIRCULANTES – EN EVALUATION – (++) -CELLULES SOUCHES MAMMAIRES – EN EVALUATION – (+++) -SEQUENCAGE GENOME CANCER DU SEIN – EN EVALUATION – (++)

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21 CONSENSUS

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24 Les faits nouveaux

25 LES TAXANES

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27 LES INHIBITEURS DE LAROMATASE

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29 DU NOUVEAU SUR LES CHIMIOTHERAPIES -ANTHRACYCLINES EFFICACES HER2 + EFFICACESHER2 + TOPOII + - TAXANES AUGMENTENT LA SG (p<0,001) Bénéfice absolu de 3,3 à 4,6 % en survie sans récidive et de 2 à 2,8% de SG sur la population (15600 ptes) en situation N+ - LA RADIO-CHIMIOTHERAPIE (essai français 638 ptes) DIMINUE LINCIDENCE DES RECIDIVES LOCALES MAIS PAS LA SG.

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31 MALADIE METASTATIQUE : - Le traitement dentretien dans les chimiothérapies est validé. - Les IA de dernière génération donnent un bénéfice en survie sans progression et en survie globale. -LHERCEPTIN a une réversibilité confirmée de myocardio- toxicité dans le temps (MD Anderson). -Le taux de métastases cérébrales est plus élevé chez les patientes HER2+. -Le TAXOTERE doit toujours être utilisé à dose optimale pour son efficacité (75 mg/m² en bithérapie ; 100 mg/m² en monothérapie).

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33 LES TAXANES EN TRAITEMENT NEO-ADJUVANT -LADDITION DU TAXOTERE AUGMENTE :. LE TAUX DE REPONSE OBJECTIVE (60%). LE TAUX DE REPONSE HISTOLOGIQUE COMPLETE (87 %). LE TAUX DE N- (15%). LA SURVIE SANS RECHUTE -LA REPONSE HISTOLOGIQUE COMPLETE AUGMENTE :. LE TAUX DE SURVIE SANS RECHUTE. LE TAUX DE SURVIE GLOBALE -LADDITION DU TAXOL AUGMENTE :. LE TAUX DE SURVIE SANS MALADIE

34 BIOLOGIE : -Les puces dexpression génique (entre 70 et 1000 gênes étudiés) :. Sont en cours dévaluation. Les premiers résultats confirment une corrélation mutation/pronostic avec un risque relatif compris entre 3 et 5. Confirment actuellement la mutation de plus dune centaine de gêne dans les cancers du sein

35 HORMONOTHERAPIE : -Lessai BIG-1-98 (8028 ptes). Confirme la diminution du taux de récidive dans la comparaison TAM vs FEMARA (13,6 % vs 10,2 %) en faveur du FEMARA.. Moins dAVC, de bouffées de chaleur, de saignements vaginaux, de sueurs nocturnes, de cancers de lendomètre (p=0,08). Plus de douleurs articulaires et dinsuffisance cardiaque (p=0,01) -Létude IES a confirmé un bénéfice en survie globale dans la comparaison AROMASINE vs TAM (1,6 % à 5 ans – p=0,05) -Lessai IAT (ARIMIDEX vs TAM). Confirme le bénéfice du switch. Confirme la survie sans événement (p=0,005). Ne confirme pas un bénéfice en survie globale - Lessai (IBCSGT-1246 ptes) a confirmé le danger dune mise en place trop précoce des IA dans les aménorrhées post-chimiothérapies.

36 STRATEGIES D'AUJOURD'HUI

37 LA GENESE QUATRE ELEMENTS FONDATEURS DE DEVELOPPEMENT 1) HISTOIRE PERSONNELLE (âge, premi è res r è gles, âge de la premi è re grossesse, syndrome pr é menstruel, allaitement, âge de la m é nopause, THS … ) 2) Les Ant é c é dents Familiaux (de Maladie Fibro-Kystique familiale type Reclus, de K du sein ou de l ovaire, ou de l ut é rus). 3) La densit é du tissu mammaire. 4) Les donn é es histologiques é ventuelles.

38 CE QU ON SAIT : RISQUE CLINIQUE ET GENETIQUE : - GENOME, ALIMENTATION, SURPOIDS, TROUBLES LIPIDIQUES. - VIE HORMONALE, THS. - DENSITE MAMMAIRE (crit è res ACR Birad). - NOTION D HYPERPLASIE CANALAIRE OU LOBULAIRE. - NOTION DE LESIONS IS INTRALOBULAIRES. - NOTION FAMILIALE (Mutation BRCA ½ dans 20% des formes familiales). - NOTION DE RISQUE GENETIQUE (trois cas de cancer du sein dans le cercle familial ou deux ascendants K du sein et cancer de l ovaire ou de l ut é rus ou de l estomac ou du côlon ; ou notion de K du sein pr é coce et bilat é ral.

39 PEUT-ON PREVENIR LE K DU SEIN DEUX TYPES D APPROCHE : · CHIRURGICALES MASTECTOMIE SOUS CUTANEE BILATERALE ANNEXECTOMIE BILATERALE (mutation BRCA ½ ) · HORMONOTHERAPIE INHIBITEURS MEMBRANAIRES TAMOXIFENE FULVESTRANT INHIBITEUR DE L AROMATASE (ESSAIS LIBER, MAP 3, IBIS 2, … )

40 DE LA CELLULE NORMALE AU K Le D é veloppement tumoral par quatre é tapes principales - INITIATION (l é sions pr é -canc é reuses) - DYSPLASIE SEVERE ; CARCINOME IN SITU - CANCER INVASIF (d é tachement intra-cellulaire attachement à la matrice extra-cellulaire, d é gradation de la matrice). - CANCER METASTATIQUE (franchissement de la matrice, survie dans le milieu sanguin et/ou lymphatique, stabilisation dans le milieu int é rieur, d é veloppement local, n é o-angiog é n è se).

41 LA CELLULE CANCEREUSE Poss è de six propri é t é s fondamentales 1) Modifications morphog é nomiques, immortalisation, 2) Ind é pendance aux signaux de prolif é ration provenant de l environnement et aux signaux antiprolif é ratifs essentiellement, 3) R é sistance à l apoptose, 4) Prolif é ration illimit é e (perte de la s é nescence), 5) Capacit é à induire l angiog è n è se, 6) Capacit é d invasion tissulaire et de diffusion à distance.

42 LE PROCESSUS METASTATIQUE C est l extension à distance 1) par voie locale dans une cavit é, un espace (sinus, m é ninges, pl è vre, p é ritoine, cavit é articulaire, voie urinaire, voie a é rienne) par rupture ou essaimage. 2) par voie syst é mique veineuse et/ou lymphatique (beaucoup de cellules sont d é truites mais certaines survivent grâce à la plasticit é du cytosquelette). C est le cas de beaucoup de cancer comme le sein, le testicule, la thyro ï de, le col ut é rin, les l é sions ORL qui diffusent dans les voies lymphatiques mais aussi les carcinomes, les sarcomes dont la diffusion h é matog è ne peut être tr è s pr é coce.

43 La th é orie du Seed and Soil plus que du « filtre ». La thyro ï de, le rein, les muscles, la rate sont rarement le si è ge de m é tastases. En fait, ce sont les chimiotactismes sur les cellules stromales qui d é finissent des installations non al é atoires mais en fonction de l expression des r é cepteurs des chimiokines. A l é tat normal, les chimiokines guident les GB vers les sites d infections. Elles sont nombreuses et de r é partition variable dans l organisme. La liaison chimiokine – r é cepteur membranaire induit des signaux intra-cellulaires entra î nant l adh é sion des cellules aux cellules endoth é liales peut-être par le traitement de certains GB.

44 PLACE FUTURE DES PROFILS GENOMIQUES ET MOLECULAIRES Les Crit è res d é cisionnels actuels sont : 1 – l âge 2 – les comorbidit é s 3 – le TNM 4 – le type histologique 5 – le grade SBR 6 – l existence d emboles vasculaires 7 – l expression de r é cepteurs hormonaux 8 – les facteurs de prolif é ration (Ki 67, index mitotique) 9 – l expression de la prot é ine HER2.

45 Plus r é cemment, depuis les travaux de Sorlie et Sortirou, on d é finit des sous types mol é culaires. Cinq profils d expressions diff é rents. luminaux A et B (expression des r é cepteurs aux oestrog è nes, expression (K8 – 18). basal (triple n é gatif) exprimant CK 5 – 6, BRCA, tr è s prolif é ratives … ) Her2 positif (qui peut se recouper avec type luminal exprimant RE ou non soit deux sous types suppl é mentaires). Cette classification mol é culaire va devenir de plus en plus compl é mentaire aux classifications classiques dans le d é terminisme notamment des traitements adjuvants futurs (traitement « à la carte personnalis é » ).

46 LES SIGNATURES MOLECULAIRES Les techniques de Micro-Array permettent d identifier un code g é n é tique pour chaque tumeur. De nombreux g è nes sont impliqu é s et en phase de d é nombrement et de classification. Notamment, mort cellulaire, multiplication, r é sistance, r é ponse au traitement ; Quatre signatures pronostiques sont à l essai : Mamma prtt (70 g è nes) Oncotype Dx (21 g è nes) Affym é trix (76 g è nes) Mapquant Dx (97 g è nes).

47 CES SIGNATURES Recherchent la d é termination - d un risque é lev é d é volutivit é, - de r é ponse au grade g é nomique, à l agression, au d é c è s, à l invasion, - permettent d envisager une approche strat é gique combinant les th é rapies cytotoxiques et cibl é es en fonction du profil d expression.

48 L HORMONOTHERAPIE ADJUVANTE INDIQUEE EN CAS DE RECEPTEURS POSITIFS CHOIX FONCTION DU STATUT HORMONAL AVANT LA MENOPAUSE : TAMOXIFENE APRES LA MENOPAUSE : IA AMENORHEE : POST-CHIMIOTHERAPIE fonction bilan DYSMENORHEE : PREMENOPAUSE LR-RH plus TAMOXIFENE

49 LE TRAITEMENT PAR IA - Durant cinq ans comme le TAMOXIFENE - Peut être s é quentiel sans risque - Peut être prolong é au-d é l à de soixante mois pour des l é sions à envahissement ganglionnaire massif.

50 LA CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE Indique par trois param è tres fondamentaux : - la Biologie tumorale (Ki 67, index de prolif é ration, (Nombre de mitoses par grand champ, R é cepteurs hormonaux, SBR, expression Prot é ine Her2). - Le stade (T,N) - La patiente (âge, statut hormonal, comorbidit é ).

51 CAS PRECIS atteinte ganglionnaire expression Her2 Tumeur sup é rieure à 2 cm agressivit é (SBR-III) prolif é ration (Ki 67 é lev é, mitoses nombreuses) pour les N- : taille (sup é rieur à 13 mm) SBR II, III Activit é mitotique.

52 CAS PARTICULIER La tumeur triples n é gatives : survie globalement moins bonne, m é tastases c é r é brales fr é quentes, maladie m é tastatique pr é coce, font l objet d essais th é rapeutiques (chimioth é rapie plus parp inhibitor).

53 PEUT-ON PREVENIR LES METASTASES OSSEUSES - 50% des atteintes m é tastatiques, - 37% premi è re atteinte, - Action des Biphosphonates positive par inhibition de la stimulation IGF – FGF sur les lignes de cellules tumorales positives par des effets anti-apoptotiques des Facteurs de croissance et modulation de l angiog è n è se ; - Effet majeur du ZOLONDRONATE, du BONDRONATE, du CLADRONATE ind é pendamment des autres autres traitements sur les microm é tastases.

54 EN PHASE METASTATIQUE La strat é gie d é pend : du Bilan d extension, du ph é notype mol é culaire RA, Her2 de l âge, du statut hormonal, de l é volutivit é apparente de la maladie m é tastatique, des facteurs de comorbidit é.

55 l hormonoth é rapie fait appel : au TAMOXIFENE, aux IA, au FULVESTRANT, aux progestatifs (m é droxyprogest é rone).

56 LA CHIMIOTHERAPIE L è re des Anthracyclines L è re des Taxanes, de la Cap é cytabine L è re des Th é rapies cibl é es, (Anti Her2), (Anti VEGM) (Trastuzumab, Lapatinib, Pertuzymab) L è re des Biphosphonates.

57 PRÉVENTION DU CANCER DU SEIN : FAITES DES ENFANTS OU BIEN ON VOUS VACCINERA ! Béral V. SABCS

58 Cancer du sein Relation très forte avec lexposition aux hormones Rôle protecteur net des grossesses et de lallaitement K du sein : – Maladie « professionnelle » chez les religieuses : mortalité 7 fois plus élevée par rapport à la population générale (Vérone ) Rigatoni- Stern 1842 – Incidence plus élevée chez les célibataires (Layne- Claypon 1926)

59 Pourquoi le cancer du sein est il en augmentation dans les pays industrialisés ? « Parce que depuis plus de 2 siècles, les femmes nutilisent pas leur seins pour ce pourquoi ils ont été créés ! » Parce que les femmes se sont émancipées, travaillent, ont moins denfants, repoussent la ménopause… Mais aussi parce que lon vit plus longtemps, on mange mieux (et trop), on fait moins dexercice physique etc.

60 Effet des hormones (1) Commentaire : les œstrogènes avec ou sans progestérone augmentent le risque de cancer du sein pendant la prise ou juste après larrêt du THS, MAIS leffet ne persiste pas à long terme Q1Q2Q3Q Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q Year of Diagnosis All patients ER positive tumors ER negative tumors Quaterly Rate per Women Reporting Year N° of prescription millions

61 Effet des hormones (2) Commentaire : le risque de cancer du sein diminue à chaque naissance et avec un allaitement long Leffet protecteur apparait après 10 ans et persiste ensuite dans le temps Number of Births Relative risk of breast cancer (9%CI) Lifetime duration of breatfeeding (years) Relative risk of breast cancer (9%CI)

62 Effet des hormones (suite) La grossesse, lallaitement et les facteurs nutrionnels comptent lessentiel des différences entre pays industrialisés (en rouge) et zones rurales des pays en voie de développement (en vert) Aux USA : cancers du sein annuels, seulement pourraient être évités sil ny avait plus de femmes obèses, de consommation dalcool et de prise de THS, car dans les pays industrialisés, il y a très peu de femmes qui sont à faible risque de cancer du sein Age % Developed countries Childbearing and breastfeeding 2.7% Nutrition 1.8% 1.0% Rural Asia or Africa Cause specific cumulative incidence, %

63 Alors ? On ne peut pas raisonnablement modifier les paramètres liés aux grossesses dans le monde industrialisé daujourdhui où les femmes sont actives Par contre on pourrait envisager une « vaccination hormonale », reproduisant leffet hormonal de la fin de la grossesse et de lallaitement prolongé Il faudrait donner ce traitement tôt (vers lâge de 20 ans en labsence de grossesse) afin que son effet protecteur soit actif une dizaine dannées plus tard

64 Étude NCIC CTG MA17 Étude MA 17 – Prolongation de lhormonothérapie après 5 ans de TAM par du létrozole – 5168 patientes incluses Amélioration significative de la SSP – SSPHR=0,58p<0,001 – SGHR=0,82p=0,3 Goss PE. et al., SABCS Abs 13. Analyse des patientes non ménopausées lors de linitiation du TAM Goss PE. et al., SABCS 2009, abs 13.

65 CONSOMMATION DALCOOL ET SURVIE APRÈS CANCER DU SEIN Kwan ML et al., SABCS Abs 17

66 Consommation dalcool et survie après cancer du sein Létude LACE a suivi 1897 patientes atteintes de cancers du sein entre 2000 et 2002 La consommation dalcool était évaluée par auto-questionnaire La consommation régulière dalcool (>6g/j) augmente le risque de récidive et de décès par cancer du sein sans affecter la survie globale Par contre il ny pas deffet évident pour des consommations quotidiennes moindres Le risque lié à lalcool est majoré – après la ménopause – chez les patientes en surpoids – chez les patientes atteintes de tumeurs RH - LES RECOMMENDATIONS CONCERNANT LA LIMITATION DE LA CONSOMMATION DALCOOL DEVRAIENT EN PRIORITE CONCERNER CES PATIENTES Kwan ML et al, SABCS Abs 17

67 EFFET DU SURPOIDS SUR LE RISQUE DE RÉCIDIVE APRÈS CANCER DU SEIN Ewertz M et al., SABCS Abs 18

68 Effet du surpoids sur le risque de récidive après cancer du sein Étude portant sur patientes isolées à partir de la base de donnée danoise du cancer du sein Lobésité est associée à un risque de rechute métastatique accru (pas deffet sur le risque de rechute loco-régionale) Le risque demeure élevé sur une période de 30 ans Il sagit dun facteur pronostique indépendant en analyse multivariée Leffet du traitement adjuvant – Semble moindre en cas de BMI > 30 – Semble diminuer après la 10 ème année par rapport à la population non obèse Ewertz M et al, SABCS Abs 18

69 Cause specific cumulative incidence % Ewertz M et al, SABCS Abs 18 Years Locoregional alone Distant metastases Death MC BMI -25 BMI BMI 30- BMI ?

70 CONTROVERSE PORTANT SUR LA CT ADJUVANTE EXISTE-T-IL DES PATIENTES NE BÉNÉFICIANT PAS DE LA CT ? CONTROVERSE PORTANT SUR LA CT ADJUVANTE EXISTE-T-IL DES PATIENTES NE BÉNÉFICIANT PAS DE LA CT ? Ravdin P. et al., SABCS

71 Controverse portant sur la CT adjuvante Existe-t-il des patientes ne bénéficiant pas de la CT ? Les patientes pour lesquelles le bénéfice attendu de la CT est faible – Les patientes à très bon pronostic Tumeur RH+ de stade 1, sans facteurs péjoratif (grade 2 ou 3, présence dangio-invasion). Tumeur luminal A, pN0 – Tumeur à faible chimiosensibilité Tumeur luminal A, pN0 – Patientes avec lourdes co-morbidité et faible espérance de vie Ravdin P, SABCS 2009.


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