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Rythmes circadiens: implications médicales et zootechniques V. Gayrard E.N.V.T.

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1 Rythmes circadiens: implications médicales et zootechniques V. Gayrard E.N.V.T.

2 Rythmes circadiens Donnée fondamentale des êtres vivants Structure temporelle de lorganisme: implications médicales Rythmes circadiens et mesure de la durée du jour: implications zootechniques

3 Rythmes circadiens: implications médicales et zootechniques 1. PHYSIOLOGIE DES RYTHMES CIRCADIENS 1.1. Historique et propriétés des rythmes circadiens 1.2. Synchronisation des rythmes circadiens 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : lhorloge circadienne 2. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS MEDICALES 2.1. Etablissement dun diagnostic et détection des situations à risque 2.2. Chronopharmacologie: concepts et mécanismes chronopharmacologiques 2.3. Des rythmes circadiens à la chronothérapie 3. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS ZOOTECHNIQUES 3.1. Mesure de la durée du jour et photopériodisme 3.2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction

4 1.1. Propriétés des rythmes circadiens: historique 4° siècle avant JC, Androsthenes: mouvements foliaires 1729, Jacques dOrtous de Mairan: notion dhorloge biologique Années 50, Gustav Kramer, existence dune horloge biologique 1956 Ortavant et Thibault : entraînement par la photopériode de l'activité sexuelle des petits ruminants 1960 Halberg «Chronopharmacologie» 1984 Karsch: rôle du rythme circadien de sécrétion nocturne de la mélatonine dans lentraînement du rythme saisonnier de reproduction

5 1.1. Propriétés des rythmes circadiens: définitions Un rythme = oscillation régulière récurrente, lunité répétée et à laquelle le rythme se réfère est un cycle Période = temps nécessaire pour laboutissement dun cycle

6 1.1. Propriétés des rythmes circadiens: Définitions Période des rythmes Rythmes circadiens (circa, environ et dies, journée) 20h28h Une semaine (rythmes circaseptan): paramètres ECG cheval Environ 30 jours (rythmes circatrigintan): cycle menstruel Environ un an (rythmes circannuels) : rythme de reproduction, de migration…

7 1.1. Propriétés des rythmes circadiens: Définitions Temps (hh) Cortisol plasmatique SOMMEIL Temps de référence Acrophase MESOR Amplitude 00:00 06:00 12:00 18: ° 360°=24h -90° -180° -270° Acrophase IC95% -105°

8 1.1. Propriétés des rythmes circadiens: Définitions Origine des rythmes Exogène: réponse aux changements rythmiques de lenvironnement Endogène

9 1.1. Propriétés des rythmes circadiens 1962 Michel Siffre: cycle veille sommeil jours période dactivité Alternance J/N Périodes dactivité pendant la phase diurne: rythme synchronisé Gouffre de Scarasson Rythme en libre cours : rythme endogène Les rythmes circadiens sont dorigine endogène et sont synchronisés par des facteurs environnementaux

10 1.2. Synchronisation des rythmes circadiens Synchroniseurs ou zeitgeber Cycle astronomique (J/N) Cycle dactivité sociale Cycle de la prise alimentaire Synchronisation des rythmes circadiens Contrôle de la phase et de la période du rythme circadien Décalage de phase: « Jet-lag »

11 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l horloge circadienne 1935 Bünning : Origine génétique des rythmes circadiens Localisation de lhorloge des mammifères: le noyau suprachiasmatique

12 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l horloge circadienne CO 3V SCN Co: chiasma optique 3V: 3ème ventricule SCN: noyaux suprachiasmatiques PVN: noyaux paraventriculaires

13 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l horloge circadienne

14 « Gènes horloges »: genèse de messages rythmiques « Gènes contrôlés par lhorloge »: voie de sortie des messages rythmiques Lhorloge moléculaire

15 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l horloge circadienne Entraînement de lhorloge circadienne par la lumière Période de lhorloge ajustée à 24h Transmission de linformation lumineuse aux SCN via le tractus rétino-hypothalamique (RHT) Photorécepteurs rétiniens: mélanopsine Neurotransmetteurs: glutamate, PACAP

16 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l horloge circadienne AB C D E Temps circadien (h) Jour subjectif Nuit subjective h Jour subjectif Avance de phase Retard de phase Jours A BCDE Synchronisation de lhorloge circadienne 0

17 IML, colonne intermédiolatérale de la moelle épinière ; PVN, noyaux paraventriculaires hypothalamiques ; SCN: noyaux suprachiasmatiques; SCG, ganglions cervicaux supérieurs Les mécanismes de la rythmicité : l horloge circadienne Distribution de messages rythmiques efférents aux SCN Action dépendante du temps

18 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : l horloge circadienne Signaux externes: lumière Récepteurs: rétine Voie de communication: RHT Générateur de rythmes: SCN Transduction de signaux de sortie: Système nerveux, système endocrine Propriétés de lhorloge

19 Rythmes circadiens: implications médicales et zootechniques 1. PHYSIOLOGIE DES RYTHMES CIRCADIENS 1.1. Historique et propriétés des rythmes circadiens 1.2. Synchronisation des rythmes circadiens 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : lhorloge circadienne 2. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS MEDICALES 2.1. Etablissement dun diagnostic et détection des situations à risque 2.2. Chronopharmacologie: concepts et mécanismes chronopharmacologiques 2.3. Des rythmes circadiens à la chronothérapie 3. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS ZOOTECHNIQUES 3.1. Mesure de la durée du jour et photopériodisme 3.2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction

20 2.1. Etablissement dun diagnostic et détection des situations à risque

21 Effet « masque » des facteurs environnementaux Effet dun stimuli externe. Ex:bain chaud, prise de nourriture, stress Altération à court terme des paramètres rythmiques. Importance lors dun examen clinique

22 2.1. Etablissement dun diagnostic et détection des situations à risque J Vet Med A 2005, 52: 377

23 2.1. Etablissement dun diagnostic et détection des situations à risque Vet Rec 2005, 157: 344 Diagnostic dhypothyroïdisme

24 2.1. Etablissement dun diagnostic et détection des situations à risque Evolution des rythmes au cours de la vie Moment de linitiation des rythmes Etablissement post-natal des rythmes chez les mammifères Exemple du cortisol plasmatique (Exp Gerontol 1987, 22: 379) Chiot 8 semaines : pas de rythme Chien de 3 ans : rythme Chien de 12 ans: perturbation du rythme

25 2.1. Etablissement dun diagnostic et détection des situations à risque Relation entre lamplitude du pic matinal de tension artérielle et la prévalence des accidents cardiovasculaires chez les patients hypertendus (Kario et al., Circulation, 107: 1401)

26 2.2. Chronopharmacologie Historique 1814 Virey, les effets désirables et indésirables d'une substance peuvent varier en fonction du moment de leur administration 1959 Halberg : chronotoxicité: Toxicité aiguë de l'ouabaïne chez la souris Administration à 09h00: 80% de mortalité Administration à 21h00: 20% de mortalité

27 2.2. Chronopharmacologie Historique 1960 Halberg «Chronopharmacologie» Etudier des variations temporelles de lefficacité d'une substance en fonction du moment de son administration Etude des altérations de la structure temporelle de l'organisme qui reçoit cette administration

28 2.2. Chronopharmacologie: mécanismes chronopharmacologiques Variations temporelles du mode d'action « chronopharmacodynamique ou chronesthésie » Variations d'ordre pharmacocinétique «Chronopharmacocinétique »

29 2.2. Chronopharmacologie: mécanismes chronopharmacologiques Chronopharmacodynamique Réaction physicochimique Action spécifique via des récepteurs Variations temporelles de la perméabilité membranaire Variations temporelles du nombre et/ou de l'affinité des récepteurs ex: bloquants ex: anesthésiques locaux

30 Débit sanguin Perfusion tissulaire Structure membranes Activités enzymatiques Electrolytes pH urinaire Filtration glomérulaire Absorption Orale Parentérale Pumonaire Oculaire Peau Muqueuses Distribution Protéines plasmatiques Globules rouges Métabolisme Hépatique Autre Elimination Rénale Biliaire Estomac Vidange pH Motricité 2.2. Chronopharmacologie: mécanismes chronopharmacologiques Chronopharmacocinétique

31 2.2. Chronopharmacologie: mécanismes chronopharmacologiques J Pharma Sci 1991, 80: 824

32 2.3. Des rythmes circadiens à la chronothérapie Chronothérapie: influence du moment dun traitement sur son efficacité thérapeutique Objectif: améliorer lefficacité et/ou la tolérance des drogues en programmant leur administration

33 2.3. Des rythmes circadiens à la chronothérapie Mormont et Levi, Cancer 2003.

34 Rythmes circadiens: implications médicales et zootechniques 1. PHYSIOLOGIE DES RYTHMES CIRCADIENS 1.1. Historique et propriétés des rythmes circadiens 1.2. Synchronisation des rythmes circadiens 1.3. Les mécanismes de la rythmicité : lhorloge circadienne 2. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS CLINIQUES 2.1. Etablissement dun diagnostic et détection des situations à risque 2.2. Chronopharmacologie: concepts et mécanismes chronopharmacologiques 2.3. Des rythmes circadiens à la chronothérapie 3. RYTHMES CIRCADIENS: IMPLICATIONS ZOOTECHNIQUES 3.1. Mesure de la durée du jour et photopériodisme 3.2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction

35 3. Rythmes circadiens et photopériodisme Physiologie saisonnière: survie de lespèce, reproduction Photopériode: indicateur de la saison Rythme circadien de mélatonine: mesure de la durée du jour

36 3. 1. Mesure de la durée du jour et photopériodisme % Brebis cycliques Durée jour (h) JFMAMJJASOND JFMAMJJASOND Anœstrus Saison sexuelle Cycle annuel de reproduction

37 100 Durée jour (h) % brebis cycliques ANNEE 1 ANNEE 2 Inversée Naturelle 3.2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction

38 % Brebis cycliques Concentrations plasmatiques en LH (ng/ml) JFMAMJJASOND JFMAMJJASOND Anœstrus Saison sexuelle Brebis OVX+E2

39 Anoestrus: fréquence pulses de LH insuffisante Effets directs de la photopériode Effets indirects de la photopériode: augmentation de la sensibilité au rétrocontrôle négatif de l oestradiol 3.2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction

40 Effets de la photopériode Contrôle de la sécrétion de LH Effet stimulateur des jours courts (50 j) Effet inhibiteur des jours longs (30 j) Etats photoréfractaires Etat réfractaire aux effets stimulateurs des jours courts Etat réfractaire aux effets inhibiteurs des jours longs Rythme circannuel de reproduction 3.2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction Nécessité dalternance de jours longs et de jours courts

41 3.2. Contrôle photopériodique des rythmes saisonniers de reproduction SAISON SEXUELLE ANOESTRUS PrintempsHiverEtéAutomneHiver PHOTOPERIODE (h)

42 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction Rythme circadien de mélatonine Hiver Printemp s Automne Durée jour Eté

43 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction TRYPTOPHANE 5-HYDROXY-TRYPTOPHANE SEROTONINE N-ACETYL-SEROTONINE MELATONINE Tryptophane hydroxylase (TH) Aminoacide Aromatique DéCarboxylase (AADC) Aryl-Acrylamine N- Acétyl Transférase (AA- NAT) Hydroxyindole-o- méthyltransférase Lumière

44 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction Concentrations plasmatiques (pg/mL) 300 Temps (hh:mm) « Jours courts »« Jours longs » 18:00 08:00 22:0009:00 06:00

45 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction Brebis pinéalectomisées Mélatonine Effet Jours courts : +Effet Jours longs : - 8h 16h Mélatonine (implant) Brebis intactes

46 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction Durée nuit Rythme circadien de mélatonine E2 Ovaires E2 LH % brebis cycliques Hiver Printemps Automne Durée jour Eté

47 MELATONINE (implant) Béliers Jours longs Avance de la saison de reproduction de 50 jours AvrilMaiJuinJuilletAoûtSeptembre 3.3. Mélatonine et rythmes saisonniers de reproduction Applications zootechniques

48 3.3. Rôle de la mélatonine chez les animaux photopériodiques Applications zootechniques Bélier Alternance 1 mois JC (mélatonine)/1 mois JL (flash lumineux)

49 Rythmes circadiens NSC: horloge circadienne Rythmes circadiens variables physiologiques: implications en médecine vétérinaire Diagnostic, thépapeutique Rythme circadien de mélatonine et mesure de la durée du jour: implications zootechniques Programmation de lactivité saisonnière de reproduction des petits ruminants


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