La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

La présentation est en train de télécharger. S'il vous plaît, attendez

Les traitements antiherpétiques ont-ils une place dans la prévention de la transmission sexuelle du VIH? Philippe MAYAUD Clinical Research Unit London.

Présentations similaires


Présentation au sujet: "Les traitements antiherpétiques ont-ils une place dans la prévention de la transmission sexuelle du VIH? Philippe MAYAUD Clinical Research Unit London."— Transcription de la présentation:

1 Les traitements antiherpétiques ont-ils une place dans la prévention de la transmission sexuelle du VIH? Philippe MAYAUD Clinical Research Unit London School of Hygiene & Tropical Medicine

2 Background Growing HIV epidemic despite decades of primary prevention and introduction of HAART Increasing interest in biological control interventions (PREP, STI, circumcision, microbicides) STIs important co-factors in HIV transmission; treatment can reduce HIV incidence at a population level (Mwanza) Attention now focused on treatment interventions for incurable infections such as herpes simplex virus HSV-2 prevalence high in sub-Saharan Africa: 50% among HIV-negative populations; >80% in HIV+ 90% infections not recognised, but education can increase recognition in most patients

3 Interactions entre HSV-2 et VIH HSV-2VIH sévérité tableau clinique fréquence de lexcrétion génitale HSV-2 transmission HSV-2? lacquisition du VIH transmission VIH? Études dobservation Plausibilité biologique Lien de causalité ? Essais randomisés

4 Impact du VIH sur HSV-2

5 Impact du VIH sur lherpes genital Pas de VIH VIH+ SIDA P. Mayaud©

6 Effect of HIV on HSV-2 genital shedding Bi-weekly CV HSV-2 DNA among: Panel 1: 22 HIV- women Panel 2: 68 HIV+ women Panel 3: 30 women taking HAART ANRS1285 study

7 Impact de lHSV-2 sur lacquisition du VIH-1

8 HSV-2 increases risk of HIV acquisition –2-3 fold overall increased risk (Freeman 2006, Wald 2002) –5-fold increase in per-contact risk (Rakai) (Gray 2004) –Estimated PAF in SSA – 30-50% new HIV infections due to HSV-2 (Wald & Link 2002) –70% new HIV-1 acquisition in men and 22% in women in Mwanza, Tanzania (del Mar Pujades 2001)

9 Impact de lHSV-2 sur la transmission du VIH-1 ?

10 Influence of Genital Ulcerations HIV-1 transmission probability per sexual intercourse in sero-discordant couples in Rakai, Uganda (Gray, Lancet 2001) <1,7001,700 – 12,50012,500 – 38,500> 38,500 Without ulceration With ulceration Plasma HIV-1 load in infected partner (copies/ml) Transmission probability per coital act

11 Plausibilite biologique ? Correlations entre excretion genitale de lHSV-2 et du VIH-1 et entre les quantites des virus ( Mbopi-Keou, JID 2000; McClelland, AIDS 2002 ) Augmetation du portage viral en VIH lors depisodes cliniques herpetiques ( Schacker, JAMA 1998 ) Augmentation de la charge virale plasmatique du VIH-1 pendant des episodes cliniques ( Mole, JID 1997 ) Afflux de lymphocytes CD4+ dans les lesions a HSV-2 ( Cunningham, J Clin Invest 1985 ) Transactivation de LTR et tat du VIH-1 par des proteines dHSV-2 proteins ( Mosca 1987; Albrecht 1989; Margolis 1992; Golden 1992 ) Co-infection possible dans les meme cellules (ex. keratinocytes ( Heng, Lancet 1994 ) Role des cytokines?

12 Episodic HSV-2 Therapy: Reduced HIV Levels in Lesions & Blood Plasma Schacker, JAMA 1998Schacker, J Infect Dis 2002 Lesional HIV shedding Blood plasma HIV

13 Treatment options for HSV-2 Episodic HSV therapy –decreased severity of lesions –faster healing process (~4d vs. 5-6d) –reduced HSV shedding (1d vs. 3d) –no change in recurrence rate Suppressive HSV therapy –psychosocial benefits –reduction of frequency of recurrences by 60-80% –reduction of HSV shedding: 94% reduction from 5.8 to 0.7 percent of days of cultures –50% reduction in transmission of clinical disease between HSV discordant partners Corey, 2005

14 HSV-2 & VIH-1: Recherches en cours Traitement suppressif de lHSV-2 & susceptibilite au VIH-1 –Est-ce que le traitement suppressif parmi les groupes a risque peut entrainer une diminution du risque dacquisition du VIH ? –NIH HPTN 039: essai multi-centique; Essai Wellcome Trust a Mwanza, Tanzanie Traitement suppressif de lHSV-2 & HIV infectiosite du VIH-1 –Est-ce que le traitement suppressif des personnes co-infectees par le VIH et lHSV-2 peut reduire le risque de transmission du VIH ? –BMGF: Essai Partners in Prevention chez les couples seri-differents en Afrique Traitement suppressif de lHSV-2 et impact sur la lexcretion du VIH-1 au niveau genital et plasmatique –Burkina Faso (ANRS) et Afrique du Sud (Wellcome Trust) –Charge virale plasmatique (& CD4) comme marqueurs de la progression clinique –Excretion et charge virale genitales comme marqueurs de linfectiosite –Suppression de lHSV-2 sous HAART Traitement episodique de lHSV-2 & infectiosite du VIH-1 –Est-ce que le traitement episodique ajoute au traitement syndromique des ulcerations peut reduire linfectiosite des patients seropositifs au VIH-1 ? –Ghana et Bangui (ANRS); Malawi (UNC/LSHTM); Afrique du Sud (CDC/LSHTM)

15 Transmission studies and shedding Possible mechanisms involved in impact of HSV therapy on HIV HSV Rx HSV+ HIV+ patient HIV plasma viral load HSV shedding Indirectly reduce risk of OI HIV seroconversion in sexual partner HIV shedding

16 Etudes ANRS en Afrique Burkina : CROI Fev 06; IAC Aout 06; Nagot et al. NEJM (accepted); Ouedraogo et al. AIDS Ghana/Bangui data: IAC Aout 06; IUSTI Oct 06; IHMF Oct 06.

17 Prévention de la transmission sexuelle du VIH par un traitement antiherpétique ANRS 1285: traitement suppressif continu (Valacyclovir) - Prévention des réactivations HSV-2 symptomatiques et asymptomatiques - Chez des femmes traitées (ANRS 1285 b) ou non traitées (ANRS 1285 a) par des ARV au Burkina Faso = Essais explicatifs ANRS 1212: traitement des épisodes symptomatiques (Acyclovir) dans le cadre dune approche syndromique au Ghana et en Republique Centrafricaine = Essai pragmatique

18 ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ ____ days Baseline phase Treatment phase P or V PLWHA associations FSW cohort Screening ANRS 1285b (N = 2 x 30) ANRS 1285a (N = 2 x 68) HAART* * First line: AZT or stavudine [d4T] + lamivudine [3TC] + efavirenz [EZV] Outcomes: genital HIV-1 plasma HIV-1 genital HSV-2 GUD ANRS 1285: Overall Study Design

19 ANRS 1285a: Baseline characteristics Placebo (n=68) Valacyclovir (n=68) Mean age (y) Median CD4 count (/µL) (IQR) 435 ( )451 ( ) Mean plasma HIV-1 RNA (CI) 4.66 ( )4.29 ( ) N gonorrhoeae/C trachomatis 2 (3.0%)1 (1.5%) Trichomonas vaginalis 4 (5.9%)1 (1.5%) Bacterial vaginosis 23 (34%)23 (35%) Active serological syphilis 01 (1.5%)

20 ANRS 1285a Proportion of women with detectable genital HIV-1 RNA by visit, treatment arm and study phase Baseline phase Treatment phase

21 ANRS 1285: Impact on HIV a (N=136) 1285b (N=60) 1285b (base. shed.) (N=30) Genital HIV-1 RNA Frequency Quantity (log 10 copies/mL) Plasma HIV-1 RNA Frequency Quantity (log 10 copies/mL) Effect increased over time: log 10 (CI: 0.06, 0.16) every 2 weeks for genital HIV-1 and log 10 (CI: 0.06, 0.14) every month for plasma HIV-1 RNA (p<0.001)

22 ANRS 1285: Impact sur HSV-2 et ulceres Femmes ne prenant pas HAART (1285a): –Réduction de l ADN HSV-2 génital de 65% (passant de 54% a 19% des visites) –Réduction de la survenue des ulceres de 84% (passant de 28% a 4.4% des visites) Femmes sous HAART (1285b): –Détection moindre de lADN HSV-2 au niveau génital (10% des visites sous placebo), réduction fréquence (-70%) et quantité (-1.2 log) –Survenue de seulement 2 ulceres (dans le bras placebo)

23 Discussion ANRS 1285 Lien de causalite entre HSV-2 et replication du VIH-1 –Prouve! Persistant meme sous HAART –Mecanismes potentiels du valacyclovir sur VIH-1: Role indirect (pas deffet pharmacologique escompte) Role des lesions et des interactions biologiques (voire systemiques?) Impact sur dautres Herpesviridae (HSV-1, CMV, EBV, HHV-6)? Impact du valacyclovir sur lexcretion genitale du VIH-1 –Suffisant pour reduire la transmission du VIH-1? –Attendre les resultats dautres essais, surtout ceux parmi des couples sero-discordants

24 ANRS 1285 a et b: Synthèse Premiers essais démontrant une relation causale entre HSV-2 et la réplication du VIH-1 et un impact potentiel sur la transmissibilité du VIH Impact du VACV sur lARN VIH-1 plasmatique (0.6 log 10 c/mL) - Pas deffet antiviral direct de lACV sur le VIH-1 - VACV prévient les réactivations HSV responsables dune augmentation de la réplication du VIH-1 Impact du VACV sur lARN VIH-1 génital (0.4 log 10 c/mL) - Lié à la baisse du portage plasmatique et génital en ARN VIH-1 (y compris sur réplication génitale résiduelle en cas de traitement ARV)

25 ANRS1212: Baseline data (N=441) HSV-2 sero+79% HIV-1 sero+47% Dually sero+41% HSV-2 ulcer50% (only 3% have bacterial etiol.) HIV+/ulcer HSV-2 27% (N=118) SM+Placebo (n=64) SM+ACV (n=54) Mean age Median CD4 count (/µL) (IQR) 188 (72-519)194 (92-548) Mean plasma HIV-1 RNA (CI) 4.5 ( )4.7 ( ) Taking HAART 5 (8%)6 (11%) Experienced GUD last year 27 (42%)25 (47%)

26 ANRS 1212: Impact de lACV sur la fréquence de la détection de lARN VIH-1 cervico-vaginal à J7 % RR*=0.93 ( ) * Adjusted for site and baseline CV HIV-1 RNA

27 ANRS 1212: Impact de lACV sur la fréquence de la détection de lARN VIH-1 lésionnel à J7 % RR*=0.75 (0.3 – 1.2) * Adjusted for site

28 ANRS 1212: Proportion de femmes avec detection dARN VIH-1 et dADN HSV-2 au niveau genital (parmi les femmes seropositives avec ulceration herpetique) ARN VIH-1 genital ADN HSV-2 genital

29 ANRS 1212: Guerison des ulceres Impact de lACV parmi les femmes seropositives avec ulceres herpetiques (P=0.10) Pas dimpact sur lensemble des femmes seropositives Guerison plus rapide chez les femmes avec CD4 >500 (P=0.0002)

30 ANRS 1212: Synthèse Le traitement des épisodes dherpès génital par ACV est sans effet mesurable sur lexcrétion génitale du VIH-1 –Traitement tardif? –De durée insuffisante (5 jours)? –Effet retardé sur lexcrétion génitale ? –Choix inapproprié du critère de jugement?

31 Essais ANRS 1285 et 1212: Synthese ANRS 1285: Essais « preuve de concept »: pas dimplications directes en Santé Publique ANRS 1285 et 1212: Relation causale entre réactivations HSV-2 et excrétion génitale du VIH-1. Le traitement antiherpétique des épisodes symptomatiques semble insuffisant pour réduire lexcrétion génitale du VIH-1. Pathogenèse: implication des réactivations asymptomatiques dautres virus herpétiques (CMV, EBV, HSV-1, VZV, …) ? Relation causale entre HSV-2 et excrétion génitale du VIH-1 (« transmissibilité ») implique-t-elle une relation avec la transmission du VIH? (attendre essais en cours)

32 Transmission studies and shedding Possible mechanisms involved in impact of HSV therapy on HIV HSV Rx HSV+ HIV+ patient HIV plasma viral load HSV shedding Indirectly reduce risk of OI HIV seroconversion in sexual partner HIV shedding ? Benefice clinique ?

33 Implications pour les Programmes de Controle et la Recherche

34 Implications Traitement suppressif pour les personnes seropositives au VIH+ –Reduction de la transmission du VIH ? –Ralentir la progression de la maladie? –Reduction du nombre depisodes et de la transmission de lHSV-2 aux partenaires (Corey, NEJM 2005 parmi VIH-) –Comment identifier et comment cibler? (frequence recurrences? CD4?) –Couts++ (US$40/an) Traitement episodique –Algorithmes de lOMS: ajouter ACV si prevalence HSV2 >30-40% –Benefice clinique pour les seropositifs – introduire test VIH+++ –Impact moindre au niveau de la transmission du VIH-1 Que proposer aux personnes sous HAART? –HAART reduit la frequence & severite des episodes cliniques mais pas le shedding –VACV cible le shedding residuel – importance pour transmission et la selection des variants mutants?

35 Potential role of HSV-2 in HIV transmission and disease progression and the place of HSV-2 therapy HIV RNA in Semen (Log 10 copies/ml) Acute Infection 3 wks STI Episode AIDS HAART Adapted from Cohen & Pilcher, JID 2005 ACV ?

36 ANRS 1285 (PI: Nicolas Nagot) - Centre Muraz, Bobo-Dioulasso, Burkina Faso - LSHTM, UK - CHU de Montpellier & UMR145 (IRD-UM1), France ANRS 1212 (PI: Laurent Belec) - INSERM U743, Paris, France - LSHTM, UK - CNRMST/SIDA, Bangui, Central African Republic - WAPCAS, Accra & Kumasi, Ghana - University of Sherbrooke, Canada - Institut Pasteur, Paris, France Acknowledgements Connie Celum, Univ Washington Francis Ndowa, WHO/RHR/STI Jamie, Robinson, GSK R&D


Télécharger ppt "Les traitements antiherpétiques ont-ils une place dans la prévention de la transmission sexuelle du VIH? Philippe MAYAUD Clinical Research Unit London."

Présentations similaires


Annonces Google