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SYNDROME de RECONSTITUTION IMMUNITAIRE et TUBERCULOSE chez les PATIENTS INFECTES par le VIH Dr. Jérôme PACANOWSKI, Service des Maladies Infectieuses et.

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1 SYNDROME de RECONSTITUTION IMMUNITAIRE et TUBERCULOSE chez les PATIENTS INFECTES par le VIH Dr. Jérôme PACANOWSKI, Service des Maladies Infectieuses et Tropicales, Hôpital Saint-Antoine, Paris.

2 Réactions paradoxales Aggravation de létat clinique chez un patient correctement traité pour tuberculose, en rapport avec lexacerbation de lésions au site initial de linfection, ou avec lapparition de nouvelles lésions tuberculeuses Décrites chez des patients non infectés par le VIH, avec une fréquence entre 2 et 23 % selon les auteurs Spectre clinique varié : fièvre, intumescence ganglionnaire, jusquà la détresse respiratoire ou lapparition de tuberculomes intra-crâniens Peuvent nécessiter la prescription dune corticothérapie par voie générale

3 Syndrome de reconstitution immunitaire Ensemble des manifestations inflammatoires pathologiques attribuées à la reconstitution de la réponse immunitaire vis-à-vis dagents infectieux ou non infectieux après correction dun déficit immunitaire Non spécifique de linfection par le VIH Non spécifique de la tuberculose La tuberculose est une cause majeure de morbidité et de mortalité parmi les patients infectés par le VIH, notamment en Afrique La tuberculose est laffection la plus souvent associée au syndrome de reconstitution immunitaire chez les patients infectés par le VIH Effet largement bénéfique des antirétroviraux, et diminution globale de lincidence de la tuberculose dans les cohortes de patients suite à la mise à disposition des ARV Mais description de manifestations pathologiques liées à la reconstitution immunitaire, suite à la mise sous ARV, à lorigine de laggravation dune tuberculose déjà traitée, ou à la révélation dune tuberculose infra-clinique

4 Avec la mise à disposition des ARV, le syndrome de reconstitution immunitaire associé à la tuberculose devient un enjeu dans les pays dAfrique

5 Définitions et critères de diagnostic Il nexiste pas de test diagnostique pour le syndrome de reconstitution immunitaire. Plusieurs tentatives de définition, regroupant divers critères, ont été proposées Prescription dun traitement ARV efficace : -patients naïfs ou changement de traitement -réduction significative de la charge virale plasmatique -reconstitution immunitaire (IDR, nombre et fonctionnalité des CD4) Aggravation de létat clinique en relation avec la tuberculose : -« réaction paradoxale », mais au décours de la mise sous ARV, chez un patient saméliorant initialement sous traitement antituberculeux -« unmasking » dune tuberculose au décours de la mise sous ARV, avec une présentation atypique, ou compliquée dune réaction paradoxale suite à linstauration dun traitement antituberculeux Exclusion dun échec thérapeutique par résistance aux antituberculeux, dune toxicité médicamenteuse, et de la survenue dune autre maladie opportuniste Association temporelle entre la mise sous ARV et le phénomène inflammatoire

6 International study of the HIV-associated IRIS Kampala, Ouganda, novembre 2006 Établissement dune définition consensuelle des différentes formes de syndrome de reconstitution immunitaire associé à la tuberculose chez les patients infectés par le VIH Critères devant notamment être utilisables dans les pays dAfrique sub- saharienne : les paramètres viro-immunologiques nont pas été inclus

7 « Paradoxical »TB-associated IRIS Critères diagnostiques (INSHI) : -Tuberculose-maladie diagnostiquée, avec réponse favorable au traitement antituberculeux (stabilisation ou amélioration de létat général : sueurs nocturnes, fièvre, toux, poids) débuté avant linitiation des ARV -Manifestations cliniques survenant dans les 3 mois après initiation des ARV (ou réinitiation des ARV, ou changement des ARV pour échec) : apparition, aggravation ou rechute de symptômes de tuberculose -Exclusion dun échec par résistance aux antituberculeux, par mauvaise observance, exclusion dune maladie opportuniste, ou dune toxicité médicamenteuse

8 « Paradoxical »TB-associated IRIS Critères diagnostiques, manifestations cliniques : -Au moins un critère majeur ou deux critères mineurs -Critères majeurs : apparition ou aggravation dadénopathies, dabcès froid, datteinte du SNC, de sérite, ou de lésion morphologique -Critères mineurs : apparition ou aggravation des signes généraux (fièvre, sueurs nocturnes, perte de poids), des signes respiratoires (toux, dyspnée, stridor), des signes digestifs (douleur abdominale avec ascite, hépatosplénomégalie, adénopathie sous diaphragmatique) NB : Dautres symptômes ont été décrits dans la littérature : atteintes du tube digestif, orchi-épididymite, insuffisance rénale aiguë, hypercalcémie

9 After treatment of TB After commencing ART John M & French MA, Med J Aust 1998 « Paradoxical »TB-associated IRIS

10 Meintjes G, Lawn SD, Scano F et al. Lancet Infect Dis 2008

11 « Paradoxical »TB-associated IRIS Daprès Meintjes G, Lawn SD, Scano F et al. Lancet Infect Dis (revue de littérature)

12 « Paradoxical »TB-associated IRIS Facteurs de risque : -Immunodépression initiale avec CD4 bas -Dissémination initiale de la tuberculose -Délai rapide dinstauration des ARV après le début des antituberculeux -Réponse virologique et immunologique rapide et robuste

13 Tuberculose dans les suites des ARV « ART-associated TB » Incidence élevée de la tuberculose dans les 3 mois suivant linitiation des ARV Passage dune forme infra-clinique avant ARV à une forme symptomatique après ARV : -NB = mauvaise sensibilité de lexamen microscopique des crachats chez le patient immunodéprimé -Soit persistance dun degré dimmunodépression permettant la progression de la tuberculose -Soit présentation clinique inflammatoire résultant de la restauration des réponses antiBK sous ARV : « unmasking variant » of IRIS Lintensité de la réponse inflammatoire et des symptômes résulte dune interaction entre linoculum BK et la qualité de la réponse immune daprès S. Lawn Am J Respir Crit Care Med 2008

14 Spectre des effets de la reconstitution immunitaire sur la présentation de la TB-post ARV Facteurs de risque de développer un « unmasking variant » of IRIS parmi les patients avec tuberculose incidente post ARV : inoculum élevé et réponse inflammatoire exagérée Accélération de la progression de la TB infra clinique vers la TB symptomatique avec occurrence dans les 3 mois post ARV daprès S. Lawn, Am J Respir Crit Care Med 2008

15 ART-associated TB Critères diagnostiques (INSHI) : -Ensemble des cas de tuberculose diagnostiqués alors que le patient reçoit des ARV, pas de traitement antituberculeux lors de linitiation des ARV -Sous-groupe de patients avec « unmasking » TB-associated IRIS : Survenue dune TB symptomatique dans les 3 mois suivant linitiation des ARV ET un des critères suivants Présentation avec intense réaction inflammatoire (adénite, abcès, détresse respiratoire…) Développement dune réaction paradoxale suivant linitiation des antituberculeux Comment dépister la tuberculose avant dinitier les ARV ? Faut il la dépister avant dinitier les ARV ? Quand initier les ARV si suspicion de TB latente ?

16 Dautremer J, Pacanowski J, Girard PM et al. AIDS 2007 Pré ARV : -CD4 = 138/mm 3 -ARN VIH plasmatique = copies/ml -Symptomes = 0 J25 ARV : -tableau aigu de méningite -Identification de M. tuberculosis dans le LCR -CD4 = 258/mm 3 -ARN VIH plasmatique = 100 copies -Arrêt ARV, début antiф, Corticothérapie 6 semaines 7 jours après le sevrage des corticoïdes : tuberculomes « Unmasking » TB-associated IRIS

17 R. Breen (2005) -Étude retrospective à Londres, cas de tuberculose parmi les patients infectés par le VIH -N=19 (17%) ART-associated TB -13 cas 8 mois post-ARV -Caractéristiques des patients avec TB précoce post-ARV vs patients avec TB tardive post-ARV : CD4 plus bas (médiane = 87 vs 218/mm 3 ), formes disséminées plus fréquentes (46% vs 0), réactions paradoxales post-antituberculeux plus fréquentes (62% vs 0) -Initiation des ARV chez 267 patients originaires dAfrique subsaharienne, survenue dune TB post-ARV chez 11 patients (4%), dune TB précoce chez 8 patients (3%) D. Murdoch (2008) -Étude prospective à Johannesburg, 01/ / patients avec initiation dARV, suivis pendant une durée médiane de 182 jours -44 cas (10%) dIRIS, parmi lesquels 18 cas de TB, dont 16 cas sous forme de unmasking variant -Étude cas contrôle : un taux de CD4 bas est un facteur de risque indépendant de survenue dIRIS ART-associated TB

18 Et les réactions paradoxales ? Surviennent après initiation du traitement antituberculeux (libération dantigènes mycobactériens) Décrites chez des patients non infectés par le VIH, avec une fréquence entre 2 et 23 % selon les auteurs Leur fréquence est plus élevée chez les patients infectés par le VIH : -2% (patients séronégatifs), 7% (patients infectés par le VIH sans ARV), 36% (patients VIH sous antituberculeux et ARV) (Narita M, 1998) -Et dans les TB post ARV, parmi les patients avec « unmasking »TB-associated IRIS par rapport aux autres (Breen RAM, 2005)

19 Hypothèses physiopathologiques Réapparition de lhypersensibilité retardée dont témoigne la repositivation de lIDR à la tuberculine Formation de granulomes épithélioïdes et giganto-cellulaires organisés, avec parfois de la nécrose Exacerbation de réponses Th1 spécifiques anti-BK avec libération de cytokines pro-inflammatoires (A. Bourgarit, 2006) Absence danticorps dirigés contre des antigènes non protéiques de Mt Phenolic Glycolipid PGL-Tb1 Ag

20 Prise en charge thérapeutique Mal codifiée Vis-à-vis des ARV : -La mortalité par IRIS est faible, la majorité des cas se résolvant spontanément en quelques semaines -Si la réaction inflammatoire ne menace pas le pronostic vital, la plupart des experts recommandent la poursuite des ARV -Faut il retarder linitiation des ARV chez un patient traité pour tuberculose ? et faut il dépister et traiter la TB latente avant dinitier les ARV ? Immunosuppresseurs ? -Efficacité probable de la corticothérapie, dont la dose et la durée sont non codifiées -Thalidomide ? Anti-TNF-α ?


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