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VIH et grossesse : actions dans des pays à faibles ressources Pr Laurent Mandelbrot Service de Gynécologie-Obstétrique Hôpital Louis-Mourier, Colombes.

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1 VIH et grossesse : actions dans des pays à faibles ressources Pr Laurent Mandelbrot Service de Gynécologie-Obstétrique Hôpital Louis-Mourier, Colombes AP/HP et Université Paris 7

2 Situation du problème Mise en place du conseil et dépistage volontaire en prénatal Prise en charge obstétricale Problème de lallaitement Accès aux antirétroviraux Laboratoire : CD4 (HIV RNA) Prise en charge des femmes et enfants infectés Pauvreté...

3 VIH et grossesse dans des PVD PLAN Epidémiologie Conséquences pour la femme, pour l enfant Facteurs liés à la transmission mère-enfant (TME) Moyens de prévention de la TME (PTME) Dépistage chez la femme enceinte Recommandations actuelles de PTME Problème de l allaitement Conclusion

4 VIH et grossesse dans des PVD Epidémiologie Conséquences pour la femme, pour l enfant Facteurs liés à la transmission mère-enfant (TME) Moyens de prévention de la TME (PTME) Dépistage chez la femme enceinte Recommandations actuelles de PTME Problème de l allaitement Conclusion

5 Prévalence de l infection VIH Dans les PVD : Ratio femmes/hommes > 1 Transmission mère-enfant 15-35% sans traitement 1600 enfants infectées par jour

6 HIV prevalence among 1524-year-olds in selected sub-Saharan African countries, Niger (2002) Mali (2001) Burundi (2002) Kenya (2003) Zambia ( ) South Africa (2003) Zimbabwe ( ) % HIV prevalence MenWomen 2004 Report on the Global AIDS Epidemic (Fig 7)

7 Median HIV prevalence (%) in antenatal clinics in urban areas, by sub-region, in sub-Saharan Africa, Source: Adapted from WHO AFRO 2003 Report Southern Africa Eastern Africa Central Africa Western Africa % HIV prevalence 2004 Report on the Global AIDS Epidemic (Fig 8)

8 pTME : le monde attend encore Source : OMS, J McIntyre

9 VIH et grossesse dans des PVD Epidémiologie Conséquences pour la femme, pour l enfant Facteurs liés à la transmission mère-enfant (TME) Moyens de prévention de la TME (PTME) Dépistage chez la femme enceinte Recommandations actuelles de PTME Problème de l allaitement Conclusion

10 Taux de survie des enfants selon le statut VIH-1, Kampala Jackson JB 18-month follow-up of HIVNET 012. Lancet dès 1 an 26 % morts

11 [ ] [ ] [ ] [ ] Courbe de survie des enfants infectés, France Age en mois INSERM U569

12 Central Africa Eastern Africa Southern Africa Western Africa Number of orphans (millions) REGIONS Orphans per region within sub-Saharan Africa, end 2003 Source: UNAIDS, 2004 Report on the Global AIDS Epidemic (Fig 15)

13 Impact de l infection HIV sur la mortalité maternelle

14 VIH et grossesse dans des PVD Epidémiologie Conséquences pour la femme, pour l enfant Facteurs liés à la transmission mère-enfant (TME) Moyens de prévention de la TME (PTME) Dépistage chez la femme enceinte Recommandations actuelles de PTME Problème de l allaitement Conclusion

15 N-28N-24N-20N-16N-12 N-8N-4 Naissance Moments de la transmission mère- enfant du VIH Sans allaitement (Rouzioux, EPF) Avec allaitement

16 Facteurs de risque de transmission la mère- charge virale - CD4 le virus- VIH-1 / VIH-2 - sous-types, génotype, phénotype ? le foetus la grossesse- statut nutritionnel, vitaminique - infections génitales, MST - facteurs obstétricaux l'allaitement

17 TME à 2 ans selon les CD4 maternels (Abidjan et Bobo-Dioulasso, Leroy AIDS 2002) AZTplaceboefficacité (%) CD4 maternels > 500 /ml à 6 semaines7.7 ( )19.3 ( )60 % à 24 mois9.1 ( )22.0 ( )59 % CD4 maternels < 500 /ml à 6 semaines25.6 ( )32.0 ( )20 % à 24 mois39.6 ( )41.3 ( )4 %

18 Transmission selon stade clinique de la mère Ditrame Plus (Dabis, CROI 2005)

19 VIH et grossesse dans des PVD Epidémiologie Conséquences pour la femme, pour l enfant Facteurs liés à la transmission mère-enfant (TME) Moyens de prévention de la TME (PTME) Dépistage chez la femme enceinte Recommandations actuelles de PTME Problème de l allaitement Conclusion

20 PTME dans les pays en développement : acquis de la recherche Antirétroviraux- AZT, NVP - coût 3-5 Euros ou gratuit Virucides, vitamines, HIVIg- absence d efficacité sur TME Dépistage : - Test rapides (ponction digitale) Allaitement- artificiel - maternel exclusif - sevrage précoce (4-6 mois)

21 pTME : schémas simples validés dans des PED TME à 6-12 semaines %

22 T-32 N-28N-24N-20N-16N-12 N-8N-4 Naissance prévention de la TME : les moyens Moments de la transmission mère-enfant exposition à l accouchement antirétroviraux césarienne programmée charge virale plasma antirétroviraux pendant la G Prophylaxie post exposition Transmission postnatale Allaitement artificiel

23 AZT schéma court ACTG 076 / ANRS 024DITRAME Prepartum100 mg x 5 à partir 14 SA 300 mg x 2 à partir 36 SA AccouchementPerf 2 mg puis 1 mg/kg/H 600 mg PO / début de W PostpartumChez le nouveau-néChez la mère 2 mg/kg x 4 / 6 semaines 300 mg x 2 / 7 jours

24 Efficacité du schéma court dAZT Abidjan Leroy et al AIDS 2002

25 Traitement court par Névirapine, Ouganda Guay et al. Lancet 1999;354:

26 Essai PETRA (UNAIDS) AZT+3TC /placebo (randomisé à 4 bras) fin de grossesse intra- partum nouveau -né 1 mois1 semaine 8,6 % ( réduction de 50% ) 10,8 % ( réduction de 37 %) 17,7 % (pas de réduction) placebo : 17,2 %

27 4.7% Essai AZT / Chang Mai Lallemant et al NEJM 2002

28 AZT + névirapine monodose en Thailande Lallemant M et al. NEJM 2004 Mère : AZT à partir de 28 SA et pendant l accouchement Enfant : AZT pendant 1 semaine (4 sem si mère traitée < 4 sem) Allaitement au biberon TME %

29 Intérêt de combiner NVP monodose + AZT ou AZT-3TC AIDS 2005;19: SAoral1 sem NVP AZT allaitésTME à 6 sem 95%12.5% 46%6.5% 54%4.7% 36 SAoral1 sem 32 SAoral3 j NVP AZT + 3TC NVP Ditrame-Plus 1.1 ( ), N=373 Ditrame-Plus 1.0 ( ), N=420 Ditrame ( ), N=351 p=0.34 NS

30 HAART et grossesse : une expérience africaine MTCT-plus, Abidjan (Tonwe-Gold, CROI 2005)

31 Supplémentation vitaminique Microbicides Prévention non médicamenteuse des déceptions

32 Accès au suivi prénatal Dépistage VIH Disponibilité des traitements Tolérance Résistances Accès au suivi VIH et à la trithérapie Allaitement Schémas simplifiés de PTME problèmes posés

33

34 AZT schéma court : Efficacité à 2 ans selon les CD4 maternels (Leroy AIDS 2002) AZTplaceboefficacité (%) CD4 maternels > 500 /ml à 6 semaines7.7 ( )19.3 ( )60 % à 24 mois9.1 ( )22.0 ( )59 % CD4 maternels < 500 /ml à 6 semaines25.6 ( )32.0 ( )20 % à 24 mois39.6 ( )41.3 ( )4 %

35 DITRAME PLUS vs DITRAME Efficacité selon les CD4+ maternels

36 Taux de transmission du VIH chez les femmes ayant une indication de HAART (AZT ou d4T/3TC/NVP) Côte dIvoire (Ditrame Plus et MTCT-Plus) Tonwe-Gold et al PLOS 2007 * Indication de mise sous HAART : OMS stade 4 ou Stade 3 et CD4<350/mm3 ou stade 1 et 2 et CD4<200/mm3

37 Effets secondaires chez la femme enceinte NVP et NFV Timmermans S et al. AIDS 2005;19:795-9 (Pays-Bas) NelfinavirNevirapine %2%0.02 9% 1%Glycémie 0.864% %4%Hepatite 0.801% 0.709%11%Rash %7%0.429%5%Tr digestifs PN=128N=91PN=58N=95Toxicité Enceinte Non- enceinte Enceinte Non- enceinte

38 VIH et grossesse dans des PVD Epidémiologie Conséquences pour la femme, pour l enfant Facteurs liés à la transmission mère-enfant (TME) Moyens de prévention de la TME (PTME) Dépistage chez la femme enceinte Recommandations actuelles de PTME Problème de l allaitement Conclusion

39 Dépistage volontaire Voluntary counseling and testing (VCT) Pré-requis pour PTME, vital pour toute la famille Principes : –Accès universel –Volontaire, avec consentement –Inclus dans suivi prénatal de routine –Prescrit sauf refus (Opt-out) : méthode la plus efficace, mais attention d informer –Test VIH doit être fiable et confidentiel –Post-test doit être organisé

40 ACCEPTABILITE DU DEPISTAGE PRENATAL EN AFRIQUE AIDS 1998; 12: Burkina CI (1) CI (2) Kenya Malawi (1)Malawi (2) South Afr Tanzania Zambia Zimbabwe %

41 Du dépistage à la prise en charge exemple d Abidjan Méda et al. AIDS 2002 Test proposé n = 7411 Acceptation 90% Retour pour résultat 64 % des VIH+ Acceptation AZT 30 % des VIH+ Prise effective 80 % des traitées

42 * Cameroon, RD Congo, Kenya, Malawi, Rwanda, South Africa, Uganda, Zambia, Zimbabwe Voluntarily counselled Tested (of those voluntarily counselled) Received results (of tested) HIV+ women (of tested) Mothers on NVP (of HIV+ women) Babies on NVP (of those born to HIV+ women) % Source: Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundation Pregnant women attending antenatal clinics, served by 'Call to Action' programme in Africa*, (N = 416,498) 2004 Report on the Global AIDS Epidemic (Fig 28)

43 VIH et grossesse dans des PVD Epidémiologie Conséquences pour la femme, pour l enfant Facteurs liés à la transmission mère-enfant (TME) Moyens de prévention de la TME (PTME) Dépistage chez la femme enceinte Recommandations actuelles de PTME Problème de l allaitement Conclusion

44 Objectifs de la prise en charge Grossesse santé de la mère orphelins enfants malades conjoint cellule familiale prévention transmission mère-enfant (pTME) soins et prévention optimiser bénéfices/risques bénéfices/coûts

45 Quels antirétroviraux utiliser ? Questions posées Efficacité virologique Tolérance Pharmacologie Résistance Compliance Coût et accessibilité

46 Risques liés aux antirétroviraux Pour le fœtus malformations (efavirenz) toxicité hémato (anémie ++) (AZT) cytopathies mitochondriales (AZT-3TC) Pour la grossesse accouchement prématuré (HAART) diabète (IP) Pour la mère acidose lactique : INTI (ddI+d4T) accidents immuno-allergiques (NVP)

47 Le problème des résistances 1) Variants résistants présents avant la grossesse 2) Sélection de variants résistants par la pTME si le traitement est virologiquement sous-optimal –résistance à l AZT exceptionnelle avec le schéma ACTG 076 ( Eastman JID 1997 ) –résistance à 3TC fréquente (un tiers) avec AZT+3TC ( Mandelbrot JAMA 2001 ) –résistance à la NVP fréquente : 15% - 67%

48 Antiretroviral Resistance in Mothers Eshelman 2001 NVP x1 Sullivan 2002 NVP x2 Vanprapar 2002 AZT + NVP x1 Cunningham 2001 ARV + NVP x1 Mandelbrot 2001 AZT + 3TC 6 Weeks Postpartum Delivery (From L. Mofeson, NIH 2003)

49 NVP : problème de résistance Mutations de résistance fréquemment acquises après NVP mono-dose Impact à long terme sur lefficacité des ARV reste à préciser –envisager ARV de 2e ligne avec IP si débuté < 6 mois après laccouchement Eviter les résistances : –pas de NVP –NVP seulement chez le Nné –AZT/3TC « queue » pendant 3-7 jours PTME avec NVP possible à la grossesse suivante

50 Pregnancy and ARV : resource-limited settings (WHO 2006) AZT x 7 days AZT/3TC/NVP Woman requiring ARV WHO stage 4 Stage 3 CD4<350 Stage 1-2 CD4<200 AZT/3TC +/- sdNVP* Woman not requiring ARV AZT > 28 wks AZT/3TC/NVP PREGNANCY LABOR POSTPARTUM POSTNATAL *AZT/3TC x 7 days sdNVP+/-AZT x 7 days

51 Grossesse et antirétroviraux : PED Femme ne nécessitant pas de traitement trithérapie NVPmd et/ou AZT chez le Nné Poursuite après acct Femme nécessitant un traitement Signes cliniques CD4 < 200 NVP monodose AZT (ou AZT+3TC) Arrêt après acct

52 WHO-recommended ARV regimens AZT (zidovudine) 300 mg twice daily 3TC (lamivudine) 150 mg twice daily NVP 200 mg twice daily (start at once daily for 2 wks) Alternate regimens : –replace AZT by D4T (stavudine) or abacavir –triple NRTI therapy –replace NVP by efavirenz beyond 1st trimester –PI-based therapy Avoid tenofovir except in research setting

53 Recommandations OMS 2006 : traitement prophylactique du Nné si PTME maternelle ZDV 7j + NVPdu ou NVPmd si PTME maternelle non faite ZDV 4 semaines + NVPdu ou NVPdu

54 ART in pregnant woman with anemia Blood cell counts before and during therapy In case of severe anemia < 7 g/dl, no AZT (use D4T or ABC) Prevention and treatment for iron deficiency anemia work-up when possible

55 Pregnant women with HIV and active tuberculosis TB screening for women with cough > 2-3 weeks If active TB, do not defer treatment Interactions between ARV and rifampicin –EFV-based ART –triple NRTI regimen (AZT/3CT/ABC or TDF)

56 What to do if CD4 testing is not available ? WHO PMTCT regimen triple-drug HAART simplified regimens : sdNVP and/or AZT

57

58 NOUVELLE GROSSESSE mêmes indications dans lensemble place de la nevirapine : OK si délai > 6 mois entre grossesses

59 Femme en travail n ayant pas eu de dépistage Proposer dépistage en salle de travail, ou à défaut en post partum immédiat Si prévalence VIH élevée : dépistage + NVP bi- dose ? NVP universelle déconseillée OMS

60 VIH et grossesse dans des PVD Epidémiologie Conséquences pour la femme, pour l enfant Facteurs liés à la transmission mère-enfant (TME) Moyens de prévention de la TME (PTME) Dépistage chez la femme enceinte Recommandations actuelles de PTME Problème de l allaitement Conclusion

61 Comment résoudre le dilemme de l allaitement ? –Allaitement artificiel –Sevrage précoce (6 mois) –Prophylaxie prolongée chez l enfant : non recommandée –Traitement des mères pendant tout l allaitement Oui si indication maternelle Non recommandée sinon, essais en cours

62 Transmission post-natale tardive mois 50 % incidence = 3, 2 % années - enfant Leroy et al Lancet ,2 % 49 cas sur 902 enfants allaités (5%)

63 Lait maternisé/allaitement maternel Kenya, essai randomisé, (JAMA 2000;283: ) Efficacité : 44%

64 Allaitement et transmission postnatale : allaitement maternel exclusif M3 vs allaitement mixte dans une cohorte observationnelle Coutsoudis A. Lancet 1999;354:471-6 et AIDS 2001;15:379-87

65 Allaitement et transmission postnatale : allaitement maternel exclusif vs allaitement mixte dans une cohorte observationnelle Coovadia H et al. Lancet 2007 N=372

66 suivi sem ; mois 317 enfants non infectés - 51 infections perinatales - 42 postnatales Odds Ratio lésions du mamelon2.3 (1.1-5) mastites2.7 ( ) CD4 < ( ) séroconversion / lallaitement6 ( ) candidose buccale < 6 mois2.8 ( ) allaitement prolongé > 15 M2.4 ( ) Facteurs de risque de transmission par l allaitement (Embree AIDS 2000 Nairobi)

67 Charge virale dans le colostrum et incidence de la TME Rousseau et al JID 2003 (Nairobi)

68 Correlation between breast-milk virus load in HIV-1 and maternal plasma virus load Rousseau et al JID 2003 (Nairobi)

69 Copyright restrictions may apply. Thior, I. et al. JAMA 2006;296: Formula feeding vs breastfeeding with zidovudine in infant (Mashi Study)

70 Intérêt du traitement antirétroviral de la mère pour diminuer le risque de TME par allaitement ? Shapiro RL et al JID 2005 Femmes au Botwana non-traitées ou traitées par HAART nevirapine, lamivudine +zidovudine, médiane 98 j N=26 N=25

71 Intérêt du traitement antirétroviral de la mère pour diminuer le risque de TME par allaitement ? Taha TE et al JID 2007 Charge virale dans le lait en fonction de la TME postnatale tardive après 6 mois emmes au Malawi : taux = 98/1256 (9.68 %)

72 Intérêt du traitement antirétroviral de la mère pour diminuer le risque de TME par allaitement ? Kilewo et al IAS 2007 Etude MITRA Plus, Dar es Salaam, Tanzanie Traitement à partir de 34 SA (avant si CD4 < 200/l ) Poursuivi pendant 6 mois dallaitement ZDV + 3TC + NVP ou nelfinavir CD4 Médiane : 416 5,5% rash (tous à CD4 > 200) N= 441 enfants TME = 4.1 % (95%CI 2.1%-6.0%) à 6 semaines TME = 5.0% (95%CI %) à 6 mois Durée médiane dallaitement maternel 24 semaines Conclusion : peu de TME tardive sous couvert dun traitement de la mère

73 Prévention de la transmission mère-enfant par allaitement (2) Essai AMATA, Rwanda HAART et allaitement maternel vs allaitement artificiel : D4T + 3TC + NVP (femmes éligibles) AZT + 3TC + EFV (femmes non éligibles) N= % allaitement artificiel Transmission à 6 mois 1,6% (7 cas dont 1 par allaitement) Pas de différence en termes de morbidité, mortalité et croissance des enfants jusquà 6 mois V. Arendt

74 Probabilité de rester allaité dans DITRAME ( )

75 The selected use of HAART: Abidjan MTCT-Plus (Tonwe-Gold, PLOS Medicine 2007;4:e257-) 107 women starting HAART antenatally: –>95% ZDV + 3TC + NVP –189 CD4+/mm3 in median –30.9% at WHO stage 3-4 –Initiating treatment at 30 weeks, 74 days til delivery Week-4 transmission risk: 1.0% [0-3.1%] 37% of HAART-treated women started formula feeding, 63% opted for early weaning Postnatal infections: –0 / 35 in formula feeding group –1 / 52 or 1.9% [ %] in early weaning group (breastfeeding for a median of 140 days)

76 OPTIONS EN ALIMENTATION FEMME ENCEINTE VIH + DISCUTER LES DIFFERENTES OPTIONS Allaitement maternel exclusif Allaitement maternel modifié Court ou exprimé et chauffé Substituts : lait de vache préparations pour nourrisson Allaitement par Nourrice ou lait de nourrice Compléments alimentaires dès 6 mois pour tous les enfants

77 Alternatives à lallaitement maternel recommandations OMS UNICEF, OMS, ONUSIDA 1998, Octobre 2000 : «… La nécessité dencourager les alternatives à lallaitement maternel pour les mères infectées, avec des méthodes adaptées à leur situation individuelle… » OMS depuis 2003 «… Les alternatives à lallaitement sont recommandées pour les femmes infectées par le VIH si elles sont acceptables, faisables, abordables, durables et sûres (AFASS)…. Sinon un allaitement maternel exclusif est recommandé dans les premiers mois de vie…»

78 Comment avancer ? (1) les traitements pour tous ! Au Nord comme au Sud ou à l Est Les problèmes prioritaires sont économiques et politiques : accès aux soins, aux traitements Ne pas opposer pTME et traitement de la femme La prise en charge ne peut pas être uniquement médicamenteuse, elle doit intégrer les aspects psychologiques et sociaux : conjoint, famille, vulnérabilité

79 Comment avancer ? (2) la recherche doit continuer Les recherches au Nord, au Sud et à l Est convergent, tout en répondant à des problématiques spécifiques Là où le taux de transmission est faible, on ne peut pas évaluer le bénéfice marginal On ne doit pas éluder les risques de toxicité à court ou long terme On doit étudier des stratégies novatrices de prévention de la transmission mère-enfant

80 PTME : PROGRAMMES INTEGRES Garantir services prénataux, obstétricaux et pédiatriques de qualité : –vaccination anti-tétanique, –supplémentation en fer et folates, –dépistage et traitement des MST, –normes obstétricales de base, –information et accès à la prévention du VIH, –conseil et dépistage VIH, –choix de lalimentation du nourrisson, –planning familial.

81 Accès au traitement et pTME : pas synonyme mais synergique Antirétroviraux santé de la mère Déficit immunitaire avéré pTME santé de l enfant Optimiser bénéfices/risques bénéfices/coûts CD4 conservés HAART (avant) pendant après

82 REDUIRE LA TRANSMISSION VERTICALE DU VIH, CEST AUSSI … Réduire la transmission sexuelle du VIH aux femmes en âge de procréer Favoriser laccès au dépistage et au conseil tout au long de la vie reproductive et pas seulement en période prénatale Favoriser laccès aux méthodes modernes de planning familial des femmes infectées par le VIH


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