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GrowthSpecificationMorphogenesisDiseases The Life of a Skeletal Muscle -Genes -Exogenous or Autonomous ? -Cell shape changes, migration - Identify positional.

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1 GrowthSpecificationMorphogenesisDiseases The Life of a Skeletal Muscle -Genes -Exogenous or Autonomous ? -Cell shape changes, migration - Identify positional cues -Stem cell origin -Proliferation - Fusion -Genes -Therapies

2 Initiation de la myogenèse. D dermomyotome sclerotome myotome epithelial somite sclerotome Neural tube medial lip S I MyoD

3 Initiation de la myogenèse: modèle inductif MyoD Wnt-1 -3a, -4 SHH Wnt-6 Arguments expérimentaux: -Micromanipulations chez le poulet : rotation de somites > myogenèse normale -Culture de PSM souris et poulet: + rien > rien + Wnt > un peu + Wnt + SHH > beaucoup

4 Mais: Myogenèse normale sans signal Hh WTShh -/- Smo -/- Myf5 E9.5 Zhang et al Cell 105:

5 George-Weinstein M, Gerhart J, Reed R, Flynn J, Callihan B, Mattiacci M, Miehle C, Foti G, Lash JW, Weintraub H. Skeletal myogenesis: the preferred Pathway of chick embryo epiblast cells in vitro. Dev Biol Jan 10;173(1): Induction de la myogenèse: modèle permissif?

6 Les gènes de détermination myogénique Famille des bHLH Myogenic determination MyoD Myf5 Muscle differentiation Myogenin MRF4 Tous ont la capacité dinduire la myogenèse de cellules non myogéniques (gènes « maîtres ») MyoD -/- et Myf5 -/- sont viables et fertiles MyoD:Myf5 -/- létal, pas de muscle Myogenin -/- et MRF4 -/- possèdent des myoblastes Myf5 ou MyoD-positifs, mais la différenciation ultérieure est arrêtée. MyoD/Myf5: gènes de spécification Myogenin/MRF4: gènes de différentiation

7 Et avant les gènes de détermination myogénique? Poulet 3 jours, section transversale, anticorps anti Pax3. Remarquer les cellules migrant dans le mésenchyme de laile. Pax3 et Pax7, exprimés de manière similaire (TN et somites ou muscles)

8 Skeletal muscles are ablated in the body of Sp/Myf5 double homozygous embryos Tajbakhsh et al., 1996 Cell 89: Pax3: rôle au cours de la migration des progéniteurs musculaires (membres) Collaboration de Myf5 et Pax3 pour la myogenèse des muscles du corps

9 Pediatric solid tumors of skeletal muscle in Human. Chromosomal translocation t(2;13)(q35;q14) PAX3-FKHR PDLHD PAX3 (PAX7) (weak transactivation/repression) 1479 PDLHD AD PAX3-FKHR (strong transactivation) (PAX7-FKHR) AD FKHR FH Alveolar Rhabdomyosarcomas

10 Muscle satellite cells in Pax7 mutant mice Pax7: phénotype chez ladulte cellules souches (satellites) apoptotiques Pax3 : Pax 7 -/- pas de progéniteurs musculaires

11 Pax-7 MHC Early muscle morphogenesis Dermomyotome Myotome

12 E 2.5 The Electroporation Technique +- Lineage studies - GFP reporter Functional Studies - GOF - LOF (DN molecules, siRNAs)

13 MEDIALLATERALANTERIEURPOSTERIEUR NT

14 MEDIALLATERAL ANTERIORPOSTERIOR NT 48h

15 E 4.5 Medial Caudal + Rostral Lateral The formation of the myotome

16 Questions -Mechanisms regulating muscle growth: -Origin of muscle stem cells? -Proliferation and differentiation (common mechanisms in the embryo & adult)? -Primary myotome morphogenesis: -organized cellular movements -positional information

17 Origine embryonnaire des cellules souches du muscle squelettique de ladulte Cellules satellites: Somites? Aorte dorsale? Moelle osseuse? Cellules « SP » SP Sat. C.

18 Cellules souches du muscle squelettique de ladulte: cellules satellites 5-12/fibre

19 The EMT of the dermomyotome … Phalloidin / F-actin staining +12h +24h +36h+48h Dermis ? mGFP / Ncadh My

20 Actin / GFP 24 hours36 hours48 hours … triggers the entry of a population of muscle progenitors in the primary myotome...

21 « Parachutage » observé in vivo

22 Long term lineage: Quail-chick grafting

23 A somitic origin for satellite cells

24 Morphogenesis and growth of the myotome

25 Myotome primaire bordures (MyHC, MyoD, Myf5) Partie centrale EMT Pax3-/-; Pax7-/-: NO progenitors

26 Fusion des myoblastes chez la Drosophile

27

28 Regulation of the fusion of muscle cells ? 1. Descriptive analysis of fusion in the chick embryo: When does fusion start? Determine which cell types fuse? 2. Identify chick homologs of Drosophila genes, perform ISH In progress… 3. Functional analyses in the chick (GOF, LOF).


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