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LES BIOTHERAPIES EN RHUMATOLOGIE Soirée FMC LA TOUVRE Expert Dr Michel LOUSSOUARN Drs JM. Pelletier et N. Martin.

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1 LES BIOTHERAPIES EN RHUMATOLOGIE Soirée FMC LA TOUVRE Expert Dr Michel LOUSSOUARN Drs JM. Pelletier et N. Martin

2 Comparatif

3 INTRODUCTION 21 heures Accueil du Dr Michel LOUSSOUARN Tour de table des participants Distribution du pré-test Présentation des objectifs pédagogiques

4 LES OBJECTIFS PEDAGOGIQUES NOUVEAUTES EN RHUMATOLOGIE: LAVENEMENT DES BIOTHERAPIES AGIR TÔT LA PLACE DU MEDECIN GENERALISTE

5 PRE-TEST BIOTHERAPIES Les traitements de fond conventionnels permettent une rémission seulement dans 50% des cas = OUI – NON Le METHOTREXATE est maintenant le premier traitement de fond à initier le plus souvent = OUI – NON Citer 3 anti-TNF alpha = Les antiTNF alpha ne doivent être initiés quen seconde intention = OUI – NON La vaccination antigrippale est possible = OUI – NON Une grossesse est autorisée 1 mois après larrêt dun anti-TNF = OUI - NON Connaissez vous les fiches pratiques du Club Rhumatismes et inflammation = OUI - NON

6 CE QUE NOUS SAVIONS 21 h 30

7 LES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES ET RHUMATISMES INFLAMMATOIRES Citer les? Traitement préconisé en attendant la consultation du rhumatologue? …tour de table rapide…

8 LES TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES LES ANTALGIQUES LES ANTI-INFLAMMATOIRES NON STEROÏDIENS LES CORTICOÏDES …Parole à lexpert…

9 FOCUS SUR LA CORTICOTHERAPIE

10 PR au début en poussée Compte tenu de limportance de la gène fonctionnelle, vous êtes tentés de prescrire un traitement ayant un effet symptomatique rapide… mais la patiente est très réticente à lidée de prendre des corticoïdes

11 Concernant les corticoïdes : que diriez-vous ? Les corticoïdes nont dintérêt que dans le contrôle immédiat de la symptomatologie clinique Les corticoïdes ont un intérêt à visée structurale Les corticoïdes améliorent les chances dobtenir une rémission sous traitement de fond La iatrogénicité des corticoïdes est pour lessentiel liée aux doses moyennes ou élevées

12 Effet des corticoïdes sur la progression radiologique Méta-analyse Cochrane 2007 Effet des corticoïdes sur la progression des lésions structurales au cours d 1 an dévolution Kirwan JR. The Cochrane Library 2007

13 Peut on obtenir la rémission de la PR avec les corticoïdes? Etude du BARFOT Study Group Etude prospective, randomisée, ouverte, évaluant à 2 ans le bénéfice dune corticothérapie (prednisolone 7,5mg/jour) en association avec un traitement de fond dans la PR débutante Critères dinclusion PR de moins de 1 an DAS28 > 3,0 Débutant un premier DMARD PR avec Cortisone n = 119 PR sans cortisone n = 131 Critères danalyse Principal = variation du score de Sharp à 2 ans. Secondaire = % de rémission (DAS28 < 2,6) Age = 51 ±14 Femmes = 65% FR+ = 66% DAS28 = 5,28 ± 1,11 HAQ = 1,01 ± 0,59 MTX = 50% (10,1 ± 2,64 mg/s) SSZ = 35% (2 gr/j) AINS = 85% Age = 59 ±13 Femmes = 63% FR+ = 66% DAS28 = 5,42 ± 1,04 HAQ = 0,98 ± 0,65 MTX = 53% (11,0 ± 3,08 mg/s) SSZ = 37% (2gr/j) AINS = 87%

14 Peut on obtenir la rémission de la PR avec les corticoïdes? Etude du BARFOT Study Group Rémission (DAS28 < 2,6) Groupe avec corticothérapie oraleGroupe sans corticothérapie orale Fin 1 ière année 51,3% Fin 2 ième année 55,5% Fin 1 ière année 39,2% (p = 0,06) Fin 2 ième année 32,8% (p = 0,0005)

15 Rémission clinique et stabilité des lésions structurales Etude du BARFOT Study Group 150 patients suivis pendant 4 ans: 64 du groupe Prednisone, 86 du groupe Pas de Prednisone Prednisone No Prednisone Sharp score Années Etude TEMPO Progression des lésions structurales à 3 ans Années Variation par rapport à linclusion Méthotrexate = 210 Etanercept = 211 Combination = 217

16 Quelle toxicité des corticoïdes à faible dose dans la PR ? Groupe dexperts : Europe et USA Revue de la littérature concernant les corticoïdes à dose 10 mg/j (données observationnelles et rétrospectives) analyse à partir des essais contrôlés randomisés de 2 ans sur faible dose dans la PR pour lévaluation de la toxicité + étude COBRA Da Silva JAP. Ann Rheum Dis 2006; 65:

17 Effets secondaires principauxAnalyse des effets cliniques Données littérature Ostéoporose Pas de différence significative en terme de BMD et dincidence fracturaire Risque lié au GC doublé en cas de PR Toxicité dose et temps dépendante Intolérance au glucose et diabète Pas daugmentaion de lincidence de diabèteIncidence augmentée fonction dose et du type de GC Importance des FDR classiques Redistribution des graisses et prise de poids Augmentation du poids de 4 à 8 % en 2 ansFréquent, Dès faible dose Cardiovasculaire Pas daugmentation des évènements CV si dose < 7,5 mg/j Pas daugmentation dincidence de linsuffisance cardiaque Pas daugmentation significative de la TA ( sauf COBRA) GC=FDR indépendant dose <10 mg/j Dose et temps dépendant Augmentation des pathologies coronariennes Dermatologie Pas daugmentation des EII sérieux reportésToxicité temps dépendant Entre 5-15 mg/j après 5 ans Ophtalmologie Pas daugmentation des cas de cataractesToxicité temps dépendant Entre 5-15 mg/j après 5 ans

18 Effets secondaires principaux Analyse des effets cliniquesDonnées littérature Gastro-intestinal Pas daugmentation des ulcères ou hémorragies digestives ou pancreatite Risque dose dépendant et nettement majoré en cas de ttt par AINS associé Troubles psychologiques Pas daugmentation des cas de confusion ni hallucinations Incidence variable: 5-6% en moyenne Dose dépendant : décrits > 20 mg/j Infections Pas daugmentation si dose <10 mg/j Pneumocystis carinii dès dose < 16 mg/j dès 8 sem. Tous types dinfections : dose et temps dépendant / multiplié par 2

19 Corticoïdes faible dose vs forte dose ? Johannes B. Eular 2009

20 Les corticoïdes nont pas defficacité démontrée dans les spondylarthropathies mais leur utilisation peut être discutée –Pour traiter une spondylarthropathie avec d'importantes manifestations périphériques (arthrites) –En traitement local (infiltration) d'une monoarthrite ou éventuellement d'une enthésite Il faut infiltrer avec une grande prudence les insertions tendineuses en raison du risque de rupture

21 Les corticoïdes : il ne faut pas sous-estimer leur risque… quand ils sont mal utilisés –Ne pas donner des corticoïdes à forte dose sans diagnostic étiologique d'une maladie inflammatoire débutante –Les corticoïdes peuvent être utilisés à faible dose dans une PR avérée –Les corticoïdes à forte dose peuvent se compliquer d'infection, d'ostéonécrose, de complications cardiovasculaires (HTA …) et métaboliques (hypokaliémie) qui surviennent même pour des traitements de courte durée –Les corticoïdes ont des effets délétères à faible dose en cas de prise prolongée les risques les plus importants sont infectieux, cardiovasculaires et osseux (ostéoporose)

22 LES TRAITEMENTS DE FOND CONVENTIONNELS DANS LA PR OU LA SPA Vous connaissez limportance incontestable des traitements de fond, seuls capables de freiner, voire dinterrompre le cours évolutif de la maladie. Ils doivent être prescrits dans tous les cas de PR et le plus rapidement possible. Citer les? …tour de table rapide

23 LES TRAITEMENTS DE FOND CONVENTIONNELS LHYDROXYCHLOROQUINE ( Plaquenil) LA SULFASALAZINE ( Salazopyrine) LE LEFLUNOMIDE ( Arava) LE METHOTREXATE ( Novatrex) LA CICLOSPORINE ( Neoral)

24 LES LIMITES DU TRAITEMENT DE FOND CONVENTIONNEL …Parole à lexpert… Les taux de maintenance thérapeutique Lefficacité structurale Lobtention dune rémission La tolérance

25 FOCUS SUR LE METHOTREXATE

26 Lavenir du traitement de la PR Développement de nouveaux médicaments Personnalisation du traitement grâce aux outils prédictifs de réponse Optimisation de lutilisation des thérapeutiques existantes

27 On décide de mettre en route un traitement par méthotrexate Quelles chances avez vous dobtenir : 1.une rémission clinique ? 2.Un faible niveau dactivité ? 3.Labsence de progression radiologique ? Propositions de réponse : 1.55 – 65 – – 45 – – 75 – 60

28 Etude BeSt : 4 stratégies thérapeutiques dans la PR récente avec ajutement tous les 3 mois MTX + Infliximab MTX + SSZ + HCQ + PRED MTX + SSZ + HCQ MTX + SSZ MTX Groupe 2 Addition MTX + Infliximab MTX + CsA + PRED MTX + SSZ + PRED Groupe 3 Combinaison MTX + CsA + PRED LEF SSZ MTX + Infliximab Groupe 4 MTX + Infliximab CsA, Cyclosporin A; HCQ, hydroxychloroquine; MTX, methotrexate; PRED, prednisone; LEF, leflunomide; SSZ, sulfasalazine MTX + Infliximab LEF SSZ MTX Groupe 1 Monothérapie n=508) objectif : DAS44 < 2,4

29 BeSt : bras 1 et 2 – réponse au méthotrexate en 1 ère ligne La réponse au méthotrexate après 2 ans dévolution Définitions Succés = DAS < 2,4 pendant les 2 ans avec maintien du traitement Echec = DAS > 2,4 ou Evènement indésirables obligeant au changement de traitement Réponse au MTX à 2 ans Succés n = 79 (32%) Echecs N = 162 (66%) Femme56%77%0,001 Durée des symptômes 23 semaines [12-53] 26 semaines [15-55] ns FR+62%67%ns NAD1216<0,001 NAG15 ns DAS4,2 ± 0,94,7 ± 0,8<0,001 HAQ1,2 ± 0,71,5 ± 0,6<0,001 Sharp3,5 [1 - 8,5]4,5 [1,5 - 9]ns

30 Rémission (DAS28 2.6) et faible activité (DAS28 3.2) à la sem Rémission DAS28 DAS % de patients. MTX (n=263) ETN +MTX (n=265) * * * * Emery P. Lancet 2008, 372, Pages

31 Méta-analyse des essais MTX première ligne 18 articles 2184 patients : –âge moyen 49,9 ± 4 ans –Durée de la maladie : 15,2 ± 14,21 mois –Dose moyenne MTX au début : 9 mg /s Réponse le plus souvent à M12 : –ACR20, 50, 70 (1853 patients) : 62,2 %, 43,3 % et 26, 3% –Rémission DAS28 (1143 patients) : 34,5 % –LDAS (822 patients) : 45,7 % –Variation Sharp total (677 patients) : 3,62 (CI 95% = [0,28 ; 6,97]) –Pourcentage de non progresseurs (650 patients) : 48.4 % Sanguinet F. Soumis

32 Il est décidé de mettre en route un traitement par méthotrexate Quelle posologie initiale choisissez-vous Quelle voie dadministration ? Quand lui fixez-vous le prochain rendez-vous ? – Dans 3 mois, délai moyen pour obtenir le plein effet du méthotrexate – Dans 2 mois, délai minimum pour apprécier le résultat du méthotrexate – Dans 1 mois, pour apprécier la tolérance du méthotrexate – Dans 1 mois, pour ajuster éventuellement la posologie du méthotrexate en fonction de la réponse clinique

33 Que faire en pratique ? Annalyse systématique de la littérature –38 articles évaluant différentes posologies et voie dadministration du méthotrexate –Comparaison de leffet clinique / effect size et OR, et de la tolérance / OR Résultats : –Posologie de départ de 25 mg/s = meilleur effet clinique mais plus deffets indésirables gastrointestinaux –Début 15 mg sc = meilleur effet clinique mais plus darrêt pour intolérance –=> débuter à 10 ou 15 mg/s per os et augmenter 5 mg/mois –Si inefficace : essayer ensuite la forme parentérale K Visser and D van der Heijde Ann Rheum Dis published online 25 Nov 2008

34 Importance de la rapidité de réponse au méthotrexate : étude CAMERA 88 patients en bonne réponse EULAR à 6 mois comparés à 31 patients non répondeurs –Étude prédictive de la réponse à 6 mois sur la progression structurale à 4 ans Bon répondeur EULAR à 6 mois Activité inflammatoireProgression radiographique * p < 0,05 Années DAS28 moyen * * *** * p < 0,05 Années Variation médiane SHS * * * Non-répondeur EULAR à 6 mois Verstappen S M M. ACR 2008 Une nouvelle illustration de la fenêtre dopportunité ! Ü La progression radiographique est nettement plus importante chez les patients ayant répondu tardivement au MTX

35 La tolérance digestive du méthotrexate est médiocre… Proposez-vous systématiquement de lacide folique en association au MTX pour améliorer sa tolérance ? Si oui, à quelle dose ? Quand par rapport à la prise du MTX ? Y a-t-il un risque de diminution de lefficacité du MTX ?

36 Acide folique / acide folinique : méta-analyse Acide folique faible dose (dose 5 mg/s) Tendance à la réduction de la toxicité gastro-intestinale) Pas de donnée sur la toxicité hépatique Pas dinterférence avec lefficacité du méthotrexate Acide folique forte dose (dose > 5mg/s) Réduction de la toxicité gastro-intestinale (58%) et de la toxicité hépatique (83%) Mais les études sont basées sur une utilisation du MTX à faible dose. Simple tendance pour le MTX à forte dose Pas dinterférence avec lefficacité du méthotrexate

37 CE QUE NOUS FAISIONS.

38 …Parole à lexpert… STRATEGIES HABITUELLES POURCENTAGES DE REMISSION FAIBLES PROGRESSION INEXORABLE DES LESIONS RADIOLOGIQUES PROGRESSION DU HANDICAP

39 Que faire en cas déchec du MTX ? Autre DMARD ?Anti-TNF ?

40 BeSt : quelle attitude thérapeutique en cas de non réponse au MTX ? Autre traitement de fond ou addition ? Groupes 1 et 2 : taux de réponse (DAS 44 < 2,4) aux différents paliers thérapeutiques Groupe 1 : stratégie successive (n = 126) Groupe 2 : stratégie additive (n = 121) Palier 1 MTX 15 à 25 mg/sem. 32 % Palier 2 Remplacement par SSZ 20 % MTX + SSZ 22 % Palier 3 Remplacement par LEF 13 % MTX + SSZ + HCQ 36 % Palier 4 MTX + anti-TNF (IFX) 86 % (N = 36, soit 27% du groupe) MTX + anti-TNF (IFX) 80 % (N = 10, soit 8% du groupe)

41 Etude SWEFOT - MTX + anti-TNF vs association MTX + DMARDs classiques Etude randomisée, ouverte, sur 487 PR récentes (moins d'un an) mises sous MTX à dose rapidement croissante jusquà 20 mg/semaine. Evaluation après 3 mois de MTX en monothérapie : –Si le DAS28 est < 3,2 : poursuite du MTX en monothérapie avec évaluation tous les 3 mois (n=144) –Si le DAS28 reste 3,2 : randomisation entre ajout de 2 traitements de fond classiques : sulfasalazine + hydroxychloroquine (SSZ + HCQ) ou d'un anti-TNF (infliximab 3 mg/kg/perf) (n=258) Critère principal : bonne réponse Eular à 1 an, en analyse en intention de traitement (tous patients randomisés) Critères secondaires : réponse Eular modérée, réponses ACR R. van Vollenhoven EULAR 2008

42 Etude SWEFOT - MTX + anti-TNF vs association MTX + DMARDs classiques EULAR Daprès une communication de R. van Vollenhoven - Abstract LB0001, Ann Rheum Dis 2008, 67, Suppl II, 63.

43 Sous-analyse du sous-groupe de patients ayant une bonne réponse initiale au méthotrexate (SWEFOT) Sous-analyse du sous-groupe de patients ayant une bonne réponse initiale au méthotrexate (SWEFOT) DAS28<3,2 sous MTX à 3 mois Une bonne réponse initiale au MTX définit une sous-population de PR récente avec un excellent pronostic à un an ACR 2008 – Daprès la présentation de R. Van Vollenhoven - Abstract 717 Arthritis Rheum 2008;58:S432 Activité élevée Activité modérée Activité faible Rémission Activité définie par le DAS28 12 mois mois6 mois9 mois % de patients

44 Synthèse Le méthotrexate en première intention doit rester la règle Les ajustements rapides de posologie permettent de déterminer en 3 mois qui répond suffisamment ou non 3 mois : pas de perte de chance y compris pour les progresseurs rapides (fenêtre dopportunité = 6 à 12 mois) Des éléments nous permettrons probablement dans lavenir didentifier les malades les plus à risque de progresser rapidement, candidats à un traitement intensif demblée

45 CE QUE NOUS AVONS APPRIS 21h45

46 LAVENEMENT DES BIOTHERAPIES Les anti-TNF alpha ont transformés radicalement le pronostic des rhumatismes inflammatoires.

47 NOTRE PRATIQUE …tour de table rapide… Qui a des patients sous anti-TNF alpha? Quelle(s) molécule(s)? Modalités daction?

48 LES BIOTHERAPIES EN RHUMATOLOGIE EXPOSE MAGISTRAL DE LEXPERT Voir 2 ème PPT

49 AGIR TÔT 22h15

50 TRAVAIL EN SOUS GROUPES Les examens complémentaires dans la PR débutante? Comment évoquer une SPA au début? Les contre-indications des anti-TNF alpha? Citer celles que vous connaissez. Quelles vaccinations sont interdites? Vaccinations recommandées? Les événements indésirables pouvant survenir sous anti-TNF: Citer ceux que vous connaissez. Que faire en cas dinfection?

51 RAPPORTS des sous groupes Exposés des transparents au rétroprojecteur Avis de lexpert

52 PR LIMPORTANCE DUN DIAGNOSTIC PRECOCE Vous suspecter un rhumatisme inflammatoire débutant chez une femme de 40 ans. Quels examens complémentaires demandez vous? Quels sont les examens complémentaires à faire rapidement? Cas clinique n° 1

53 Dans la PR Limportance du diagnostic précoce : un vrai « défi » Un diagnostic précoce, dès les premières semaines d'évolution, est indispensable Diagnostic précoce = traitement précoce Prévention des destructions ostéo-articulaires irréversibles Evolution + inflammation Destruction

54 Les objectifs de la prise en charge ont changé Do the best ! … just do it ! La maladie est mieux comprise Les nouvelles biothérapies "ciblées" sont plus efficaces Le nouvel objectif "rémission" est réalisable pour donner au patient une "vie normale" Comment ? Tout faire pour avoir une rémission symptomatique Tout faire pour éviter les destructions osseuses Il faut exiger de bloquer l'évolutivité de la maladie par une stratégie thérapeutique "incisive" adaptée au patient

55 Lobjectif « rémission » justifie une prise en charge globale La prise en charge "globale" coordonnée par le rhumatologue doit combiner : - des traitements symptomatiques efficaces et rapides de la douleur - des traitements immunomodulateurs adaptés - des traitements complémentaires (kinésithérapie, physiothérapie, ergothérapie, orthèses) - une chirurgie de réparation et de prévention - une éducation et un soutien psychologique du patient

56 Lobjectif « rémission » justifie une prise en charge globale –Un suivi clinique utilisant des marqueurs d'évolutivité DAS (Disease Activity Score) –Un suivi biologique de la PR et de ses traitements CRP, VS et biologie selon traitement –Un suivi radiologique pour détecter précocement les lésions ostéo- articulaires dites "structurales" RX mains/pieds 1x/an Le rythme du suivi est à adapter à l'activité et à la sévérité de la PR objectif rémission

57 Les biothérapies ont changé les perspectives –Les "biothérapies" sont des immunomodulateurs ciblés avec une action précise au "cœur" de la réaction inflammatoire Ex : anti-TNF (Etanercept, Infliximab, Adalimumab) Leur efficacité symptomatique est remarquable et supérieure aux traitements classiques Leur efficacité permet de bloquer ou de ralentir la destruction ostéo- articulaire Cette efficacité pourrait aussi réduire le risque cardiovasculaire et améliorer la survie L'espoir d'une rémission complète et durable est envisageable

58 Dans la SAA Limportance dun diagnostic précoce et rapide : un vrai défi Toute suspicion de spondylarthropathie débutante doit être référée à un rhumatologue pour un bilan initial qui a 3 objectifs : Confirmer le diagnostic étiologique Déterminer le pronostic Adapter la stratégie thérapeutique au patient

59 Lobjectif « qualité de vie» justifie une prise en charge globale –La prise en charge globale, coordonnée par le rhumatologue, doit combiner : des traitements symptomatique (AINS, antalgiques) des traitements immunomodulateurs (salazopyrine, méthotrexate …) dans les formes périphériques des traitements complémentaires (kinésithérapie, physiothérapie) et des gestes locaux (corticoïdes) une éducation et un soutien psychologique des patients une chirurgie correctrice ou de remplacement (prothèse) en cas d'atteinte articulaire sévère

60 Lobjectif « qualité de vie» justifie une prise en charge globale –Un suivi clinique utilisant des marqueurs d'évolution BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) Mesures simples de la mobilisation (indice de Schoeber, ampliation thoracique, distance occiput-mur …) –Un suivi biologique adapté au patient et au traitement VS, CRP –Une évaluation radiographique pour laquelle il n'existe pas de règle consensuelle doit être adaptée à chaque patient

61 Les biothérapies anti-TNF ont changé la prise en charge thérapeutique –Les "biothérapies" sont des immunomodulateurs cibles avec une action précise au cœur de la réaction inflammatoire : Leur efficacité symptomatique est puissante et rapide, supérieure à celle de tous des traitements utilisés jusqu'à présent Leur efficacité sur les lésions ostéo-articulaires (notamment le risque d'ankylose) est probable mais reste à confirmer L'espoir d'une amélioration considérable de la douleur, de la raideur donc du handicap avec la reprise d'une vie normale est envisageable

62 La PR est une affection fréquente et sévère La prévalence de la PR est connue en France : 0.35% de la population adulte PR La sévérité de la PR est confirmée : - sévérité liée à la douleur et aux destructions - sévérité liée aux complications extra-articulaires … et surtout au risque cardiovasculaire spécifique à la PR La PR est synonyme de handicap et de mortalité accrue La PR est une "urgence" diagnostique et thérapeutique … le pronostic en dépend

63 Comment faire le diagnostic de PR ? 3 signes dalerte : -Douleur et raideur matinale des petites articulations des mains (métacarpo-phalangiennes et inter-phalangiennes proximales) et des poignets -Autres douleurs de rythme inflammatoire se chronicisant (épaule…) - Syndrome inflammatoire biologique (VS, CRP élevées)

64 Comment faire le diagnostic de PR ? Le diagnostic est facilité par : - Des marqueurs biologiques (auto-anticorps) performants - facteurs rhumatoïdes -anticorps anti-protéines citrullinées - Des signes radiographiques souvent tardifs (après quelques mois d'évolution) mais caractéristiques - érosion - pincement articulaire Les nouvelles techniques d'imagerie (échographie, IRM) permettront un diagnostic plus précoce mais elles ne semblent pas encore validées en routine

65 Limportance du diagnostic précoce : un vrai « défi » Toute suspicion de polyarthrite débutante doit, idéalement dans les 6 à 12 semaines suivant lapparition des symptômes (1), être référée à un rhumatologue pour un bilan initial qui a 3 objectifs : Confirmer le diagnostic étiologique Déterminer le pronostic Adapter la stratégie thérapeutique au patient (1) Combe B et al. EULAR Recommendations for the management of early arthritis. Ann Rheum Dis 2006 (ARD Online first).

66 Lobjectif « rémission » justifie une prise en charge globale –Un suivi clinique utilisant des marqueurs d'évolutivité DAS (Disease Activity Score) –Un suivi biologique de la PR et de ses traitements CRP, VS et biologie selon traitement –Un suivi radiologique pour détecter précocement les lésions ostéo- articulaires dites "structurales" RX mains/pieds 1x/an Le rythme du suivi est à adapter à l'activité et à la sévérité de la PR objectif rémission

67 SPA COMMENT LEVOQUER AU DEBUT? Vous voyez un homme de 30 ans souffrant dune lombalgie basse avec irradiation à bascule vous faisant évoquer cliniquement une SPA Comment confirmer le diagnostic? Quelle est votre attitude et pourquoi? Quel sera le traitement? Cas clinique n°2

68 Comment faire le diagnostic de SP ? –3 signes dalerte : 1- Douleurs rachidiennes (surtout lombo-fessières, parfois dorsales et cervicales) avec réveils nocturnes et enraidissement matinal. 2- Douleurs dinsertion tendineuse (enthésiopathie, talons ++) dhoraire inflammatoire 3- Signes extra-articulaires (manifestations articulaires mal définies avec lésions psoriasiques, uvéite ou entéropathie inflammatoire)

69 Comment faire le diagnostic de SP ? –Il n'y a pas de marqueur biologique spécifique Le syndrome inflammatoire est inconstant (absent dans 30% des spondylarthrites ankylosantes) HLA B27 n'est pas synonyme de maladie : 60 à 95% des SP sont HLA B27 mais 8 à 10% de la population générale (saine) aussi ! –Les signes radiographiques sont spécifiques mais souvent tardifs Lésions sacro-iliaques et vertébrales Les nouvelles techniques d'imagerie (IRM, écho) sont intéressantes mais elles ne sont pas encore validées en routine

70 Limportance dun diagnostic précoce et rapide : un vrai défi Toute suspicion de spondylarthropathie débutante doit être référée à un rhumatologue pour un bilan initial qui a 3 objectifs : Confirmer le diagnostic étiologique Déterminer le pronostic Adapter la stratégie thérapeutique au patient

71 Les objectifs de la prise en charge ont changé Les SP sont mieux comprises Les biothérapies anti-TNF sont plus efficaces Le nouvel objectif : donner au patient une vie normale Comment ? Tout faire pour avoir une rémission symptomatique

72 Lobjectif « qualité de vie» justifie une prise en charge globale –La prise en charge globale, coordonnée par le rhumatologue, doit combiner : des traitements symptomatique (AINS, antalgiques) des traitements immunomodulateurs (salazopyrine, méthotrexate …) dans les formes périphériques des traitements complémentaires (kinésithérapie, physiothérapie) et des gestes locaux (corticoïdes) une éducation et un soutien psychologique des patients une chirurgie correctrice ou de remplacement (prothèse) en cas d'atteinte articulaire sévère

73 Lobjectif « qualité de vie» justifie une prise en charge globale –Un suivi clinique utilisant des marqueurs d'évolution BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ) Mesures simples de la mobilisation (indice de Schoeber, ampliation thoracique, distance occiput-mur …) –Un suivi biologique adapté au patient et au traitement VS, CRP –Une évaluation radiographique pour laquelle il n'existe pas de règle consensuelle doit être adaptée à chaque patient

74 Les CONTRE INDICATIONS des anti-TNF alpha Citer celles que vous connaissez. Vaccinations interdites? Vaccinations recommandées? Sujet n°3

75 Recommandations dutilisation des anti-TNFα au cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique, fiches du CRI, actualisation Contre-indications aux anti-TNFα Contre-indications absolues : –Infections actives aiguës ou chroniques, quelles soient bactériennes, virales, fongiques ou parasitaires (en particulier tuberculose, VIH et infection chronique par le VHB) –Néoplasie ou hémopathie, de moins de 5 ans, à potentiel évolutif –Insuffisance cardiaque de classe III et IV (NYHA) –Maladie démyélinisante –Grossesse ou allaitement Contre-indications relatives, justifiant le cas échéant un avis spécialisé, par ex : –Situations à risque sur le plan infectieux, telles que ulcère cutané, infection chronique, tuberculose latente non traitée, sepsis sur prothèse dans les 12 derniers mois, cathétérisme urinaire à demeure, diabète non contrôlé, BPCO –Cancers de plus de 5 ans, traités et considérés comme guéris –Lésions précancéreuses, telles que polypes coliques ou vésicaux, dysplasie du col de lutérus, myélodysplasie

76 Recommandations dutilisation des anti-TNFα au cours de la SPA et du rhumatisme psoriasique, fiches du CRI, actualisation Traitement anti-TNF : Bilan pré- thérapeutique NFS-plaquettes Électrophorèse des protides Transaminases Sérologies hépatites B et C, sérologie VIH (après accord patient) Facteurs Anti-Nucléaires (AC anti-ADN natif si FAN +) IDR 5 UI Radiographie de thorax Contrôle et mise à jour des vaccinations (vaccin anti-grippal et anti-pneumococcique chez les sujets à risque…) En fonction de la clinique : recherche dune infection dentaire, sinusienne ou urinaire

77 Pneumocoque Première cause des pneumopathies de surinfection (grippe +++)

78 Vaccin anti-pneumococcique 2 vaccins : –Pneumo23 : antigènes de 23 des souches les plus communes de pneumocoques responsables de 90% des infections pneumococciques Vaccination recommandées pour : –Sujets > 65 ans –Splenectomisés –Patients atteints de pathologies chroniques à risque infectieux –Prevenar : conjugué heptavalent indiqué chez lenfant < 5 ans qui répond mal aux antigènes polysaccharidiques Efficacité limitée dans le temps : nécessité de revacciner tous les 3 à 5 ans

79 Les différents types de vaccins Vaccins vivants atténués Vaccins inactivés : –Virus complet inactivé par la chaleur –Fragments viraux –Antigènes viraux

80 Les vaccins vivants atténués disponibles en France Fièvre jaune Rougeole Rubéole Oreillons Varicelle Tuberculose (BCG) Rotavirus Risque de maladie vaccinale chez limmunodéprimé et la femme enceinte

81 Comment considérer nos PR ? Rapport INRS : –« patients sous traitement immunosuppresseur au long cours (par exemple anti-TNF) pour des pathologies auto- immunes, digestives inflammatoires ou rhumatismales »

82 Quand vacciner ? Le point de vue théorique de lINRS* Faire le point sur les vaccinations au moment dune décision thérapeutique Prévoir la mise à jour au moins 2 semaines, au mieux 3 ou 4 semaines avant le début du traitement Les vaccins vivants sont contre-indiqués pendant toute la durée du traitement immunosuppresseur et il est recommandé dattendre au moins 3 mois après larrêt du traitement pour administrer le vaccin *Intitut National de Recherche et de Sécurité

83 OK pour les biothérapies, mais… Que penser des DMARDs et notamment du MTX ? Que penser des corticoïdes ? Que faire en pratique ?

84 Méthotrexate Aucun problème (!?!) : –le RCP mentionne clairement la contre-indication des vaccins vivants…….. –Quelle que soit la dose Que faire en pratique si un patient bien équilibré sous MTX projette de faire un voyage en Casamance ? –Arrêt du MTX 2 à 4 semaines avant la vaccination –Reprise 2 à 4 semaines après la vaccination

85 Corticoïdes Vaccination par vaccin vivant atténué contre-indiquée pour des posologies > 20 mg/j déquivalent prednisone chez ladulte Aucun problème < 10 mg (ou si cure courte < 2 semaines) Peut être envisagée entre 10 et 20 mg Si corticothérapie > 20 mg/j > 15 jours, il est recommandé dattendre 3 mois après larrêt

86 Les EVENEMENTS INDESIRABLES pouvant survenir sous anti-TNF Citer ceux que vous connaissez. Que faire en cas dinfection? Sujet n°4

87 La réalité du risque infectieux dans la PR

88 Risque dinfection respiratoire sévère en fonction du traitement de la PR National Data Bank for Rheumatic Diseases patients suivis tous les 6 mois pendant 3,5 ans Risque dhospitalisation pour pneumonie selon le traitement * HR = Hazard Ratio ajusté sur lâge, le sexe, le HAQ, le nombre de DMARDs ou de biothérapies, la durée dévolution de la maladie, le tabagisme, le diabète, affection pulmonaire, IDM Wolfe F et al. Arthritis Rheum 2006; 54: TraitementHR*IC95%p Prednisone (oui/non) 1,71,5 – 2,1< 0,001 Prednisone 5 mg/jour 1,41,1 – 1,6< 0,001 Prednisone > 5 à 10 mg/jour 2,11,7 – 2,7< 0,001 Prednisone > 10 mg/jour 2,31,6 – 3,2< 0,001 Sulfasalazine0,70,6 – 1,80,816 Methotrexate1,00,8 – 1,20,884 Leflunomide1,31,0 – 1,50,036 Etanercept0,80,6 – 1,00,051 Infliximab1,20,9 – 1,40,884 Adalimumab1,10,8 – 1,20,884

89 Risque dinfection sévère et PR : impact des co-morbidités Données de lUS Health Care Organization. Suivi entre mai 1998 et décembre 2003 Inclusion de PR sous anti-TNF et sans anti-TNF (MTX seul) Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56: HR ajusté [IC95%] Traitement anti-TNF1,94 [1,32-2,83] Dose moyenne de corticoïdes (équivalent prednisone) 5mg/jour 5-10mg/jour > 10mg/j 1,49 [0,82-2,72] 1,46 [0,84-2,54] 1,85 [1,21-2,85] ATCD infection1,46 [0,85-2,51] Asthme ou BPCO1,90 [1,19-3,04] Diabète1,75 [1,10-2,78] Insuffisance rénale13,23 [1,35-7,73]

90 Commentaires La surveillance est surtout clinique : signes ou symptômes dinfection (respiratoire, uro-génitale, cutanée…) ou dépistage des situations à risque dinfection (plaies, brûlures, gestes invasifs ou chirurgie…) Les réactions allergiques sont surtout locales (douleur, érythème, démangeaisons… aux sites dinjection) pour les anti-TNF par voie sous-cutanée Aucune surveillance biologique nest indispensable sous anti- TNF Il faut informer tout patient traité par anti-TNF quen cas dapparition de signes ou symptômes évoquant une infection ou une atteinte hématologique, il doit impérativement consulter un médecin

91 Commentaires Chez un patient traité par anti-TNFα, une bonne hygiène bucco-dentaire et des soins dentaires réguliers sont recommandés En cas de soins dentaires usuels (caries, détartrage) rien ne justifie larrêt des anti-TNFα, mais une antibioprophylaxie pourra être discutée avec le chirurgien dentiste ou le stomatologue En cas de soins dentaires à risque infectieux (extraction, granulome apical, abcès...), il est recommandé darrêter les anti-TNFα et de proposer une antibioprophylaxie En cas dimplants dentaires, il ny a pas dindication formelle à arrêter les anti-TNFα, tout en restant vigilant aux risques infectieux potentiels

92 En cas dintervention chirurgicale Si lintervention chirurgicale peut être programmée, ce qui nest pas le cas dans les situations durgence, arrêter lanti-TNFα au moins 2 à 4 semaines avant lintervention selon lanti-TNFα concerné La reprise du traitement anti-TNF reste sous la responsabilité du spécialiste prescripteur, après cicatrisation et en labsence dinfection

93 Désir de conception chez un hommetraité par anti-TNF Pas de recommandation particulière concernant le désir de conception chez lhomme dans les RCP des anti-TNF Les experts français saccordent sur le fait quil ne semble pas justifié dinterrompre le traitement chez lhomme qui souhaite concevoir un enfant (absence deffet mutagène ou clastogène démontré à ce jour) NB : chez la femme, il existe des recommandations dans les RCP des produits Traitement anti-TNFα et suivi de la tolérance. Fiches pratiques du CRI. Mise à jour novembre Recommandations du CRAT. Durée darrêt des anti-TNF avant conception (chez la femme) selon les données des RCP Infliximab6 mois Adalimumab5 mois EtanerceptPas de précision

94 C désir de grossesse Durée darrêt avant conception selon CRI/CRAT (1,2) Infliximab2 mois Adalimumab2 mois Etanercept3 semaines Durée darrêt avant conception selon RCP Infliximab6 mois Adalimumab5 mois EtanerceptPas de précision 1. Fiches pratiques du CRI. Téléchargeables à ladresse : 2. CRAT. Centre de référence sur les agents tératogènes. Recommandations consultables à ladresse : - NB : pour létanercept et linfliximab, le CRAT recommande dans la mesure du possible, et avec laccord du prescripteur, denvisager larrêt du traitement avant le début de la grossesse Si le traitement doit être maintenu, ces 2 traitements doivent être préférés à ladalimumab (2) Durée darrêt avant conception selon les « Résumés des Caractéristiques Produit » Durée darrêt avant la conception selon les experts du CRI (1) et du CRAT (2) Désir de grossesse chez une femme traitée par anti-TNF

95 Conseils pratiques à donner aux patients sous anti-TNF Bonne hygiène de vie Soin des plaies Pédicurie prudente Prudence dans les gestes invasifs : soins dentaires, détartrage, piercing… Précautions à prendre si infection, chirurgie Contraception efficace Rôle du médecin traitant +++

96 CE QUE NOUS DEVRIONS FAIRE 23 H 30

97 CONSEILS POUR LES PROFESSIONNELS DE SANTE Le rappel des recommandations actuelles Les fiches pratiques élaborées par le Club Rhumatismes et Inflammation ( CRI) Limportance de la filière de soins entre MG et rhumatologues.

98 En conclusion Ce que le médecin traitant doit savoir dans la prise en charge de la PR –Connaître les caractéristiques de la PR, en particulier sa fréquence et sa sévérité –Connaître l'évolution des concepts La nécessité d'un diagnostic et d'un traitement précoces La nécessité d'obtenir d'une rémission clinique complète et une inhibition de la destruction ostéo-articulaire L'importance d'avoir une stratégie thérapeutique adaptée au patient avec comme objectif la « rémission » –Connaître les biothérapies, leur efficacité et leurs effets indésirables

99 Ce que le médecin traitant doit savoir faire dans la prise en charge des SP –Savoir identifier un rhumatisme inflammatoire de type spondylarthropathie –Savoir référer rapidement le patient au rhumatologue pour confirmer le diagnostic initial et définir la stratégie thérapeutique –Savoir détecter, en 1ère ligne, une complication liée au traitement : savoir gérer une infection chez un patient sous biothérapie savoir hospitaliser rapidement le patient en cas de complication sévère –Savoir participer à la prise en charge et au suivi du patient atteint de SP, traité par biothérapie

100 Les biothérapies : le médecin traitant doit participer au suivi des patients : 7 règles dor 1.L'anti-TNF doit être arrêté le temps de la guérison de toute infection (sauf rhinopharyngite banale) 2.Toute infection virale (zona, varicelle, herpès …) justifie un traitement symptomatique et un traitement anti-viral en cas d'infection inhabituelle (ex : herpès ou zona étendu) 3.Toute infection bactérienne justifie une antibiothérapie après, si possible, des prélèvements microbiologiques 4.Toute suspicion d'infection ou une autre complication sévère justifie une hospitalisation en urgence 5.La surveillance de routine est surtout clinique + une surveillance de l'hémogramme et du bilan hépatique 6.Toute complication inhabituelle justifie un contact rapide avec le médecin prescripteur (rhumatologue) 7.La gestion de toute autre situation (vaccin, chirurgie programmée, grossesse, voyage …) doit se faire avec le médecin prescripteur (rhumatologue)

101 POST-TEST CORRIGE Les traitements de fond conventionnels permettent une rémission seulement dans 50% des cas = NON Le METHOTREXATE est maintenant le premier traitement de fond à initier le plus souvent = OUI Citer 3 anti-TNF alpha = Remicade,, Humira, Enbrel Les antiTNF alpha ne doivent être initiés quen seconde intention = NON La vaccination antigrippale est possible = OUI Une grossesse est autorisée 1 mois après larrêt dun anti-TNF = NON Connaissez vous les fiches pratiques du Club Rhumatismes et inflammation = IL VAUDRAIT MIEUX…

102 BONSOIR MERCI à Michel LOUSSOUARN ASSEMBLEE GENERALE LE PREPARER UN SUJET POUR LANNEE PROCHAINE.


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