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Analyse critique des recommandations américaines ACCP et françaises GEHT 2008 MTEV: traitements préventif et curatif Christine Biron-Andréani, Montpellier.

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1 Analyse critique des recommandations américaines ACCP et françaises GEHT 2008 MTEV: traitements préventif et curatif Christine Biron-Andréani, Montpellier Pierre-Emmanuel Morange, Marseille

2 Recommandations pour la recherche de facteurs biologiques de risque dans le cadre de la MTEV GEHT-SFMV Il est recommandé de proposer une étude familiale chez les femmes asymptomatiques en âge de procréer en cas de déficit familial en AT, PC, PS, homozygotie FVL ou FIIG20210A, ou double hétérozygotie FVL/FIIG20210A (grade B). En labsence dimpact dans la prise en charge des grossesses, létude familiale chez les femmes asymptomatiques en cas de FVL ou FIIG20210A hétérozygote chez le cas index est plus discutable (grade C). La détermination du caractère provoqué ou non dune MTEV est une démarche fondamentale dans lappréciation du risque de récidive, en dehors de toute connaissance déventuels facteurs biologiques de risque (grade A). En cas dévènement thromboembolique, il est recommandé deffectuer une recherche de facteurs biologiques de risque : 4.1 En cas de premier épisode de TVP proximale et/ou EP - chez les femmes en âge de procréer, que lépisode soit provoquée ou non, compte tenu de limpact sur la prise en charge des grossesses (grade C).

3 Recommandations traitement anti-thrombotique ANAES – club de périfoetopathologie 2003 –Conférence de consensus thrombophilie et grossesse SFAR 2005 –Prévention de la MTEV périopératoire et obstétricale Facteurs de risque et classification en niveau de risque ACCP/CHEST 2004 /7th ACCP conference –Bates, Greer, Hirsh, Ginsberg ACCP/CHEST 2008 /8th ACCP conference –Bates, Greer, Pabinger, Sofaer, Hirsh –« we recommend » « we suggest » American Working group of Obstetricians and Gynecologists / AJOG/ 2007 Royal College of Obstetricians and Gynecologists 2007 = acute management indications

4 Traitement curatif de la MTEV Modalités du traitement initial ACCP: Traitement curatif initial 2 injections ou1 injection Efficacité tinzaparine grossesse –Smith, AJOG 2004 –Voke, BJH 2007 : 66% ttt initial once a day –Knight, BJOG 2008 : 49% ttt initial once a day –Patel et Hunt, JTH 2008 (revue) –ACOG: enoxaparine et dalteparine –RCOG: injections bd recommandées (données pharmacocinétiques*) * 60% vol intravasculaire, 50% FG 2ième T C max, AUC, ½ vie Blomback, BCF 1998 et Casele, AJOG 1999

5 Traitement curatif de la MTEV Durée du traitement anticoagulant Traitement toute la grossesse –Facteurs de risque de récidive: Modif. Hémostase, flux, thrombophile Thrombus iliofémoral, risque EP –Enssom, Stephenson, Pharmacotherapy 1999 dont 6 semaines post-partum Minimum de traitement 6 mois de traitement (2008) –Suggestion –Pas détude spécifique –Rodger et al, Best Practice Research Clinical Haematol 2003 Grade (1C+)2C Grade (1C+)1B

6 Traitement curatif de la MTEV Posologie du traitement anticoagulant après le ttt initial Traitement curatif 2 injections ou 1 injection initial maintenu Diminution du traitement? –Traitement curatif demi-dose ou 75% Lee, CLOT, NEJM 2003 Monreal, T&H 1998 –Traitement prophylactique: non Hull, NEJM 1982 : récidive 49% Pas de recommandation

7 Traitement de la MTEV Surveillance du traitement anticoagulant Traitement curatif –ACCP: impossible de conclure Adaptation poids (Crowther T Research 2000; étude prospective, reviparine) Adaptation anti-Xa : –Barbour, AJOG 2004; Jacobsen, BJOG 2002: daltéparine): anti-Xa U/ml –Rodie, BJOG 2002: adaptations peu fréquentes –ACOG: suggérée Anti-Xa (pic) U/ml –RCOG: anti-Xa non indiquée Pas de recommandation

8 Patiente sous AVK ANAES-SFAR 2003/5 A(merican)COG 2007 R(oyal british)COG 2007 ACCP 2008 Risque majeur Curatif 75% curatif intermédiaire Grade 1C

9 Antécédent unique de MTEV 1.Caractéristique de lévénement 2.Thrombophilie Estimation du risque / recommandation Pas de large étude clinique sur le bénéfice de la prophylaxie

10 Antécédent unique de MTEV Grade 1C Facteur de risque transitoire et absence de thrombophilie Surveillance clinique antepartum + prophylaxie post-partum Brill-Edwards 2000 Grade 1(2)C 1 TVP + thrombophilie* Surveillance clinique antepartum Ou prophylaxie ou intermédiaire + prophylaxie post-partum Depending on all risk factors and women preference Facteur de risque « hormonal » ou idiopathique Surveillance clinique antepartum Ou prophylaxie ou intermédiaire + prophylaxie post-partum Grade 2CGrade 1C Voke 2007, de Stefano 2007 * « Higher risk » AT, APL, FVL(FII)+/+, FVL+FII: prophylaxie ou intermédiaire

11 Asymptomatiques porteurs dune thrombophilie Ne pas utiliser prophylaxie antepartum « routine » Evaluation du risque au cas par cas Si déficit en AT: prophylaxie ante + postpartum –étude observationnelle UK, Voke 2007 Les « autres »: surveillance ou prophylaxie ante-partum + prophylaxie post-partum 1C 2C

12 Traitement anticoagulant - antepartum Voke, BJH 2007 Blanco Molina, T&H 2007

13 En conclusion Recommandations ACCP essentiellement basées sur des niveaux de preuve faible. Etudes thérapeutiques au cours de la grossesse « difficiles » En pratique : reco ANAES et SFAR Définir localement les pratiques. Intérêt des registres? Des scores?

14 Coût bénéfice des HBPM prévention secondaire lors de la grossesse Low risk MTEV avec f. transitoire Grossesse CO Chir, trauma, immob., chimio + absence de thrombophilie High risk MTEV idiopathique + Thrombophilie: FVL, FII20210A, def. PC, PS, AT, SAPL Johnston et al, 2005 Low risk = surveillance antepartum High risk = HBPM antepartum

15 Merci pour votre attention

16 Traitement curatif de la MTEV Modalités du traitement initial Grade 1A Curatif = adapté au poids, 1 ou 2 fois/24h enoxaparine 1mg/kg/12h dalteparine 200 U ou tinzaparine 175 U/kg/24hadapté au poids, une ou deux fois/24h

17 Traitement curatif de la MTEV Durée du traitement anticoagulant Traitement toute la grossesse –Facteurs de risque de récidive: Modif. Hémostase, flux, thrombophile Thrombus iliofémoral, risque EP –Enssom, Stephenson, Pharmacotherapy 1999 dont 6 semaines post-partum 6 mois de traitement (2008) –Suggestion –Pas détude spécifique –Rodger et al, Best Practice Research Clinical Haematol 2003 Grade 2C Grade 1C+

18 Patiente sous AVK ANAES-SFAR 2003/5 A(merican)COG 2007 R(oyal british)COG 2007 ACCP 2008 Risque majeur Curatif 75% curatif 50% (intermédiaire) Grade 1C AVK au long cours substitution HBPM test grossesse +Grade 2C Grade 1A AVK au long cours substitution HBPM

19 Antécédent unique de MTEV SFARACGOACCP f. risque transitoire Risque modéré Risque modéré * CO grossesse Risque élevé Risque modéré Risque élevé ou modéré MTEV idiopathique Risque élevé ou modéré * Sans thrombophilie

20 Antécédent familiaux de MTEV ou asymptomatiques porteurs dune thrombophilie

21 Robertson, BJH ( ) 8.32 ( ) 6.8 ( ) 4.69 ( ) 4.76 ( ) 3.19 ( ) 0.74 ( ) FVL HMZ FVL HTZ FII HTZ MTHFR HMZ AT PC PS MTEV – grossesse: méta-analyse Métanalyse T&H 2004 Cohortes (n=5) OR 4.50 ( )

22 Antécédent unique de MTEV SFARACGORCGOACCP Asympto. +FBR Risque modéré* Risque modéré§ Risque modéré ou élevé Asympto.+ MTEV familiale Risque faible * AT, SAPL, FVL (FII) homoz., FVL+FII § quel que soit le FBR

23 Modalités prescription HBPM Prophylactique: Intermédiaire: Curatif: enoxaparine 40 mg/24h dalteparine 5000 U/24h tinzaparine 4500 U/24h enoxaparine 40 mg/12h dalteparine 5000 U/12h tinzaparine 4500 U/12h adapté au poids, une ou deux fois/24h enoxaparine 1mg/kg/12h; dalteparine 200 U ou tinzaparine 175 U/kg/24h

24 Antécédent unique de MTEV Grade 1C Facteur de risque transitoire et absence de thrombophilie Surveillance clinique antepartum + prophylaxie post-partum Brill-Edwards N.Engl.J.Med Facteur de risque « hormonal » ou idiopathique et absence de thrombophilie Surveillance clinique antepartum Ou prophylaxie ou intermédiaire + prophylaxie post-partum Grade 2C 1 TVP + thrombophilie Surveillance clinique antepartum Ou prophylaxie ou intermédiaire + prophylaxie post-partum Depending on clinical factors women preference Grade 2C Grade 1C

25 Antécédent unique de MTEV Grade 1C Facteur de risque transitoire et absence de thrombophilie Surveillance clinique antepartum + prophylaxie post-partum = risque modéré Brill-Edwards N.Engl.J.Med n=125 avec 1 épisode de TVP Pas danticoagulation en antepartum, anticoagulation 4-6 sem.pp Récidive globale antepartum (n=3) 2.4% (IC ) Récidive antepartum Atcds de MTVE idiopathique ou an. biologique0 5.9% (IC ) Atcds de MTEV avec f.déclenchants (CO, chirurgie, trauma, immobilisation) ou pas dan. biologique (n=44)0% (IC 0-8)

26 Antécédent unique de MTEV Grade 1C Facteur de risque transitoire et absence de thrombophilie Surveillance clinique antepartum + prophylaxie post-partum = risque modéré Brill-Edwards N.Engl.J.Med n=125 avec 1 épisode de TVP Pas danticoagulation en antepartum, anticoagulation 4-6 sem.pp Récidive globale antepartum (n=3) 2.4% (IC ) Récidive antepartum Atcds de MTVE idiopathique ou an. biologique0 5.9% (IC ) Atcds de MTEV avec f.déclenchants (CO, chirurgie, trauma, immobilisation) ou pas dan. biologique (n=44)0% (IC 0-8)

27 Récidive thrombotique – grossesse 1er événement idiopathique ou « hormonal » Etude prospective MTEV grossesse (UK, Irlande) –n=126 femmes –Atcd MTEV n=16 (13%) 1er épisode CO ou grossessen=15 1er épisode spontané n=1 Voke, 2007 De Stefano, 2007 Etude rétrospective de cohorte (Italie) –n=88 femmes (155 grossesses sans prophylaxie) –Taux de récidive de MTEV 1er épisode spontané ou CO ou grossesse 7.5% 1er épisode provoqué0%

28 CHEST 1.AVK au long cours désir de grossesse 2.Traitement curatif de la MTEV 3.Atcd 1 TVP/EP avec f. déclenchant transitoire 4.Atcd 1 TVP/EP avec thrombophilie ou atcds fam Atcd MTEV multiples 6.APL / FCS à répétition 7.Valves

29 Antécédent unique de MTEV SFARACGORCGOACCP f. risque transitoire Risque modéré CO grossesse Risque élevé Risque modéré Risque élevé ou modéré MTEV idiopathique Risque élevé ou modéré 1 atcd MTEV + thrombophilie Risque élevé Risque majeur Risque élevé ou modéré 1 atcd MTEV + AT, SAPL, FVL (FII) homoz., FVL+FII Risque élevé 1C 2C 1C 2C 1C

30 Récidive thrombotique – grossesse T hrombophilie Etude prospective observationnelle (UK, Irlande) –n=126 femmes –Histoire MTEV familiale 23% –Thrombophilie 22% 43% avec histoire familiale + – Bénéfice limité du dépistage sauf pour déficit en AT De Stefano, 2007 Voke, 2007 Etude rétrospective de cohorte (Italie) –n=88 femmes (155 grossesses sans prophylaxie) –Taux de récidive Global 5.8% antepartum, 8.3% en post-partum Thrombophilie ns

31 ACOG-2007 Duhl et al, AJOG 2007

32 MTEV et grossesse: la problématique La MTEV pendant la grossesse est un problème important: –Morbidité, mortalité maternelle MTEV globale –mais MTEV (TVP) liée à la grossesse (Stein, 2004) –Stabilité MTEV (TVP) liée à la grossesse (Heit, 2005) Lidentification de facteurs de risque est importante: – Thrombophilie Manque détudes validant la prophylaxie antithrombotique pendant la grossesse

33 Récidive et thrombophilie: thrombophilie en dehors de la grossesse Christiansen JAMA 2005 LETS Incidence cumulée à 7.3 ans 25.9% (annuelle 2.6%) Sans traitement anticoagulant nIncidence %/an Incidence %/an (H) Incidence %/an (F) AT PC PS Vossen ATVB 2005 Prospective multicentrique européenne (5.6 ans) Incidence annuelle 5% FVL naugmente pas le risque de récidive de MTEV Christiansen JAMA 2005 LETS Incidence cumulée à 7.3 ans 25.9% (annuelle 2.6%) def=25/474 Récidive n=8 (32%) Incidence annuelle (def) 4.5% HRa 1.8 ( )

34 MTEV - grossesse Asymptomatique issu denquête familiale 1er événement

35 Catégories de risque maternel Risque majeur Avk au long cours (thrombophilie) Déficit symptomatique en AT, SAPL Risque élevé atcd MTEV sans f. déclenchant, +/- f.bio f. bio, asymptomatiques, enquête familiale PC, PS hétérozygote FVL ou FII20210A homozygote anomalies combinées Risque modéré atcd MTEV avec f. déclenchant, sans f.bio f. bio, asymptomatiques, enquête familiale: FVL ou FII20210A hétérozygote f. cliniques: césarienne, >35 ans, obésité ou varices ou HLA f.obstétricaux: multiparité, PE, alitement… mal. thrombogènes Risque faible Risque majeur Avk au long cours (thrombophilie) MTEV multiples Risque élevé atcd de MTEV sans f. de risque retrouvé atcd de MTEV +: déficit AT*, SAPL* FVL ou FII20210A homozygote anomalies combinées atcd MTEV au cours dune grossesse, CO (EE) Risque modéré atcd MTEV avec f. déclenchant temporaire atcd MTEV avec f. bio autre que ceux cités précédemment, f. bio, asymptomatiques, enquête familiale surtout si: déficit AT*, SAPL* FVL ou FII20210A homozygote anomalies combinées ANAES 2003SFAR 2005 * Formes asymptomatiques SAPL et déf AT, évaluation au cas par cas

36 Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: EPCOT Total subjects, nDVT/PE, nAge onset, years (range)Person-years, nIncidence, (95% CI) Thrombophilic individuals (20-65) ( ) PC deficiency PC deficiency (22-65) ( ) PS deficiency PS deficiency (28-63) ( ) AT deficiency AT deficiency (21- 58) ( ) FVL1731* ( ) Combined defects Combined defects565* 36 (20 62) ( ) Males (20 65) ( ) Females (21- 65) ( ) Age at inclusion years (21- 47) ( ) Age at inclusion above 45 years (51-65) ( ) Controls (38-84) ( ) Males (57-59) ( ) Females (38-74) ( ) Age at inclusion years ( ) Age at inclusion above 45 years (57-84) ( ) DVT = deep venous thrombosis, PE = pulmonary embolism, CI = confidence interval, PC = protein C, PS = protein S, AT = antithrombin, FVL = factor V Leiden. *All were heterozygous. Vossen JTH 2005 Thrombophilie + grossesse 7% vs controles + grossesse 0%

37 Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: déficits en AT, PC, PS ATPCPS Friederich, 1996 (1er événement) Bucciarelli, 1999 (1er événement) 3% 30% 1.7% 14% 6.6% 20% Folkeringa, %5%2% Folkeringa, BJH 2007 Étude rétrospective famille (cohorte historique) n=222, 101 déficitaires, 121 non déficitaires Atcd MTEV 29% vs 5% 7% (n=12) vs 0.4% (n=1) Tableau 5 * Extrêmes pour toutes les études

38 Pregnancy OR 1.33 *** OR 6.50 ** OR 3.87 VTE % No defect FVL or PT 20210A combined Inh. Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: FVL ou FII20210A Morange, ISTH apparentés (394 propositi non inclus ) FVLPT 20210A PC Def. PS Def. AT Def. Double Defect* No Defect N (%)459 (33)159 (11)113 (8)55 (4)18 (1)52 (4)550 (39) Sex (M/F)202/25771/8848/6514/416/1213/39203/347 Incid.VTE (%/year) OR [95 CI] 2.0 [ ] 1.5 [ ] 3.3 [ ] 5.1 [ ] 4.8 [ ] 5.46 [ ] **

39 Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: FII20210A Middeldorp, Arch Intern Med apparentés (123 propositi ) MTEVFII20210A – (n=11) FII20210A + (n=21) Spontanée, n (%)08 (38%) Grossesse n épisodes N + MTEV Incidence, % (IC95%) ( ) (1-6) OR2.4 ( )

40 MTEV- grossesse Blanco-Molina 2007

41 Méta-analyse MTEV – grossesse FVL HTZ –Risque de premier évenement Cas témoins OR 4.46 ( , n=7879) Cohortes OR 8.6 ( , n=1524) Biron, T&H 2006 Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: FVL ou FII20210A

42 Pour Prévention adaptée Choix ttt hormonaux Reconnaissance précoce des signes de MTEV Contre Anxiété générée « fausse » réassurance Faible incidence FVL et FII20210A coût Enquête familiale Thrombophilie Machin, JTH 2003Martinelli, JTH 2003

43 Thrombophilie-thromboprophylaxie durant la grossesse Evaluation des risques de MTEV et de saignement des traitements anticoagulants durant la grossesse Pas détude randomisée de la prophylaxie antithrombotique durant la grossesse

44 Thrombophilie et MTEV durant la grossesse ThrombophiliePrévalence population avec MTEV Prévalence population avec MTEV grossesse Risque relatif de MTEV FVL HTZ FVL HMZ FII20210A HTZ FII20210A HMZ FII+FV AT PC PS ? ? ? ? 2-? ? Lim et al, BMJ 2007 Incidence annuelle?

45 Déficits en AT, PC, PS ATPCPS Conard J, 1990 De Stefano, 1994 Friederich, 1996 Pabinger, 1996 Bucciarelli, %12-19%13-27% Folkeringa, %5%2% Folkeringa, BJH 2007 Étude rétrospective famille n=222, 101 déficitaires, 121 non déficitaires Atcd MTEV 29% vs 5%

46 Récidive thrombotique - grossesse Fréquence variable pdt la grossesse: 2.4 –21.4% –2.4%, prospective, Brill Edwards –11.1%, restrospective, Tengborn –4%, retrospective, Pabinger –5.8%, retrospective, de Stefano –21.4, retrospective, Simioni Risque augmenté: –Si thrombophilie Brill-Edwards, Simioni –Si premier événement idiopathique ou « hormonal » Brill-Edwards, de Stefano, Voke Tengborn, 1989 Brill-Edwards, 2000 Simioni, 2001 Pabinger, 2002 De Stefano, 2007 Voke, 2007

47 Asymptomatiques avec thrombophilie familiale: déficits en AT, PC, PS Folkeringa, BJH 2007

48 MTEV- grossesse Registre RIETE –Registre observationel multicentrique espagnol –Collecter des données sur le traitement et lévolution des patients ayant un événement thrombotique Analyse comparative des données chez les femmes ayant un événement lié à la grossesse et chez celles non enceintes dans la même tranche dâge –848 femmes; 8.5 % (n=72) grossesse; 7.5% (n=64) post- partum –Atcd MTEV: 5.6% grossesse; 6.2 % post-partum –Thrombophilie = pas de critère dévaluation Blanco-Molina 2007 Thrombophilie1er T.2ième T.3ième T. Réalisé Positif Négatif 12 (41%) 8 (67%) 4 (33%) 9 (69%) 3 (33%) 6 (67%) 20 (67%) 6 (30%) 14 (70%) OR 4.4 ( )


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