La pharmacologie translationnelle: mythe ou réalité?

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1 La pharmacologie translationnelle: mythe ou réalité?
Pr Marc Bardou CIC-P 1432 Service de Pharmacologie Médicale CHU de Dijon DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

2 DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015
Personne n'est une île, entière en elle-même; tout homme est un morceau de continent, une partie du tout. Si une motte de terre est emportée par la mer, l'Europe en est amoindrie, tout autant que s'il s'agissait d'un promontoire, ou que s'il s'agissait du manoir d'un de tes amis ou le tien propre: la mort de chaque être humain me diminue, parce que je fais partie de l'humanité, et donc, n'envoie jamais demander pour qui sonne le glas; il sonne pour toi. JOHN DONNE DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

3 La pharmacologie passé ou futur?
Despite its key role as an integrative discipline focused on evaluating disease hypotheses and compound properties, as contrasted to finding uses for technology platforms, the central role of pharmacology in biomedical research has diminished over the past 40 years. This has occurred as a result of: (a) a reductionistic approach to biological systems research where the explosion in funding and training in the discipline of molecular biology has predominated to the exclusion of other disciplines; and (b) the introduction of high throughput platform technologies, biological and chemical, that have tended to reduce the intellectual component of research efforts – prioritizing data quantity over its quality DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

4 Comment définir le concept?
La pharmacologie translationelle est l’application de la recherche biomédicale, réalisée pour supporter le développement de médicaments, et qui aide pour la sélection des patients, le choix des modalités d’administration, pour la segmentation des maladies considérées et pour l’évaluation en santé publique. C’est le concept de transférer, ou translater, les données du laboratoire vers la pratique clinique, c’est à dire la prise en charge du patient, pour obtenir un meilleur traitement. C’est ce concept qu’on appelle « Bench to Bedside » ou « de la paillasse au traitement » DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

5 Comment définir le concept?
Il y a de plus en plus souvent une démarche de ciblage moléculaire de médicaments du laboratoire à la clinique. C’est ce qu’on appelle souvent « la médecine moléculaire » ou « la médecine personnalisée ». Faut-il parler de médecine de précision? DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

6 Quelle définition de la pharmacologie translationnelle?
Le travail de paillasse Le passage de la paillasse au malade Le retours du malade vers la paillasse L’étude des cibles L’étude de toxicologie préclinique La PK/PD La pharmacoépidémiologie DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

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Quels objectifs? Découvrir l’origine, les voies et les mécanismes des pathologies, incluant les biomarqueurs. Découvrir et développer systématiquement de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques. Raccourcir le temps nécessaire à la découverte de médicaments. Evaluer l’impact de ce médicament en vie réelle et pour la santé publique DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

8 Certaines étapes sont nécessaires
La définition de lignes directrices pour de développement de médicaments ou pour l’identification et la validation de biomarqueurs cliniquement valides Des expérimentations, non-humaines ou non-cliniques, réalisées pour développer les fondamentaux à la découvertes de nouvelles stratégies thérapeutiques Des études cliniques qui apportent les fondements biologiques pour le développement de traitements optimisés. Des études de recherche fondamentale qui définisse les effets biologiques des traitements chez l’homme. DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

9 Recherche translationnelle
Pathologie Translationelle Entre les espèces Dans une indication Entre les molécules Entre les mécanismes Entre les instruments de réponse etc. Entre les volontaires et les patients Entre les sous-populations de patients Entre les indications MALADIE Sciences Translationelles MEDICAMENT SYSTEME Pharmacologie Translationelle Physiologie Translationelle DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

10 L’intégration = la vision
La voie La cible La molécule La maladie Biologie des systèmes Pharmacologie des systèmes PKPD Preclinique Pharmacologie Clinique Pharmaco-metriques ‘Right pathway’ ‘Right target’ ‘Right molecule’ ‘Right dose’ ‘Right patients’ DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

11 L’intégration: quels écueils?
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12 Pourquoi la pharmacologie translationnelle ?
La pharmacologie, en tant que discipline, va des études moléculaires aux essais et évaluations chez l’animal et chez l’homme. Avec l’hyper spécialisation des différentes branches de la biologie et de la clinique, il y a un besoin de plus en plus évident de connecter ces différents aspects par la pharmacologie translationnelle. Les technologies plus récentes comme la génomique, la protéomique, la bioinformatique sont des outils essentiels de la recherche translationelle DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

13 Du coté de la paillasse (Bench Side)
On retrouve des études In silico In vitro In vivo DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

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In sillico Ces méthodes incluent le développement et la validation de modèles mathématiques (ou statistiques) complexes capable de représenter la maladie humaine et la réponse aux interventions thérapeutiques Elles incluent également le screening par ordinateurs ou le screening virtuel (criblage à haut débit, ou « high throughput screening » HTS). Les résultats obtenus dans le champ de la clinique peuvent alors être transférées vers des modèles mathématiques intégrés (= complexes) pour augmenter leur potentiel translationnel DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

15 D’un bout du microscope
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16 A l’autre bout du macroscope La pharmacoépidémiologie translationnelle
Objectif: traduire les découvertes scientifiques en impact pour la santé publique. Quatre phases: l’épidémiologie peut aider à T1: explorer le rôle des sciences de bases pour un développer une « intervention » T2: Evaluer l’efficacité de cette «  intervention » par étude observationnelle ou ECR T3: Evaluer les facilitateurs ou barrières pour l’adhésion à cette « intervention » en vie réelle T4: Evaluer l’impact de cette « intervention » sur des données de santé publique DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

17 La pharmacoépidémiologie translationnelle
Khoury M. Am J Epidemiol 2010;172:517–524 DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

18 La pharmacoépidémiologie translationnelle
Khoury M. Am J Epidemiol 2010;172:517–524 DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

19 Quelles approches adopter pour augmenter la connaissance ?
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20 Evolution de la recherche translationelle
‘Classical’ PKPD: Compound selection Understanding time-concentration-effect relationship Focus on dose predictions, TI, design and interpretation of in vivo studies, in vitro-in vivo correlations Data driven Mechanism-based PKPD: Target validation Understanding target pharmacology Focus on lab objectives, biomarker selection, translational strategy Replaces (in part) requirement to generate (in vivo) data Systems Pharmacology: Target selection Understanding pathway Focus on target identification and selection & disease DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

21 Avec un exemple c’est plus facile à comprendre:
le traitement de l’hépatite C DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

22 Avec un exemple c’est plus facile à comprendre:
le traitement de l’hépatite C 1975 Description of non-A, non-B hepatitis 1989 Identification of hepatitis C virus 1993 Delineation of HCV genome organization and polyprotein processing 1996 HCV serine protease structure (NS3-4A) 1998 IFN-alpha and ribavirin combination therapy 1997 Infectious cDNA clone constructed 2003 pseudoparticle system Functional HCV 2005 Infectious HCV cell culture system 2009 1999 Non-infectious replicon system DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

23 Avec un exemple c’est plus facile à comprendre:
le traitement de l’hépatite C Le VHC est le premier virus à avoir été isolé et caractérisé uniquement par des méthodes moléculaires, c’est à dire sans culture DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

24 Avec un exemple c’est plus facile à comprendre:
le traitement de l’hépatite C DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

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D’une explication à postériori d’un mécanisme d’action au ciblage d’une molécule spécifique . Inteféron alpha Protéines ou glycoprotéines Spécifiques de l’espèce Agissant sur la cellule cible (récepteur) Expression de certains gènes :  synthèse des ARNm et protéines PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b Taille: 40kDa Structure: branché Dose fixe Clairance hépatique Taille: 12kDa Structure: linéaire Dose adaptée au poids Clairance rénale DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

26 IFNa NS5A ISDR PKR PKR P a a b b elF-2 elF-2 Ribosome ARN cellule hôte
traduction Synthèse protéique Réplication virale Réplication virale

27 INTERFERON ALPHA Effet immuno-modulateur
HLA II IFN Th0 IL12 rIL12 IFN Th1 Th2 Activation Activation CTL NK Cellule B IFN Prolifération IFN IFN Anticorps HLA I

28 RIBAVIRINE Analogue nucléosidique de la purine
Forme active: ribavirine triphosphate Effet anti-viral: Réplication virale: faible ( 0,3 Log) 2 ’5 ’ OAS en synergie avec l ’interféron Inhibition de l ’IMPDH Réduction de synthèse de GTP Mutations possibles (NS5b)

29 Mécanisme d’action de la RIBAVIRINE

30 RIBAVIRINE: Effets indésirables
Anémie hémolytique Tératogénicité Toux et dyspnee Rash et prurit Insomnie Anorexie Arret  % Réduction de dose  % Contraception Contre-indications Slide 46: Chronic Hepatitis C: Side Effects of Ribavirin Ribavirin is associated with a distinct array of side effects, including: Hemolytic anemia Teratogenicity Cough and dyspnea Rash and pruritus Insomnia Anorexia However, combination therapy has been found to be consistent with the safety profile of each agent; no synergistic effects have been observed between the two agents. Rebetron package insert Maddrey WC. Sem Liver Dis 1999;19(Suppl 1):74.

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32 DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015
Cycle de vie du VHC Attachement viral et entrée Fusion libération ARN viral Traduction et production de précurseurs de polyproteine Coupure de la polyprotéine en protéines fonctionnelle et structurelles Formation du complexe de réplication de l’ARN Réplication de l’ARN Assemblage viral, bourgeonnement et libération DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

33 Etape clef du cycle de vie de l’hépatite C:
Coupure de la polyprotéine en protéines fonctionnelle et structurelles DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

34 Synthèse de la polyprotéine
Précurseur de la polyprotéine Auto-protease: Cleaves NS2 – NS3 junction Supports RNA replication Becomes HCV RNA polymerase Acts as a protease and cleaves NS4B, NS5A and NS5B Serves as a helicase function during RNA replication Viral core and envelope proteins Vital component of RNA replication complex and helps with new virus assembly Picture from: Rosen HR. New Engl J Med. 2011;364(25): DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

35 Cinétique virale: Apport de la ribavirine
Feld et al, Gastroenterology 2010

36 Log10 Median HCV RNA (IU/ml)
Ledipasvir-Sofosbuvir +/- [GS-9669 or GS-9451] in Naïve GT1 NIAID SYNERGY GT-1 Trial: Viral Kinetics 7 Sofosbuvir + Ledipasvir 6 Sofosbuvir + Ledipasvir + GS-9669 Sofosbuvir + Ledipasvir + GS-9451 5 Log10 Median HCV RNA (IU/ml) 4 3 *p<0.05 *p<0.05 *p<0.05 2 7 14 21 28 Time (days) Source: Kohli A, et al. Lancet. 2015:385:

37 Développement de la modélisation
Viral kinetic modeling The changes in viral load over time, V(t), were modeled using the standard model of HCV kinetics, which predicts that after therapy is initiated: where V0 is the HCV RNA level at baseline, i.e., at t≤t0 , ε and η are the drug’s effectiveness in blocking viral production/release and viral infection, respectively, and c and δ are the clearance rates of serum HCV RNA and HCV-infected cells, respectively, and t0 is the time after initiation of therapy that drug starts having an effect on viral load Modeling HCV kinetics in vivo suggests that SIL may block both viral infection and viral production/release with its main dose-dependent effect being blocking viral production/release. DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

38 Développement de la modélisation
Matériels et Méthodes Isotopically Labeled FLAG-p7. NMR Spectroscopy and Structure Calculation. Structure-Guided p7 Channel Models. In Silico Compound Selection. In Vitro Assays for p7 Channel Activity. HCV Culture. Protein Analysis. DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

39 Définition de la structure
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40 Etude des sites d’interaction
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41 Validation de la structure
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42 Avec un exemple c’est plus facile à comprendre:
le traitement de l’hépatite C Présent DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015

43 La pharmacologie translationnelle et alors?
Les plus: La problématique est bien plus large que le seul transfert de la paillasse au lit du malade. Nécessite des interactions entre tous les domaines de la recherche. Il faut développer des compétences particulières, où interagir avec, en particulier des sciences dures comme les mathématiques ou la physique. Il faut apprendre à gérer des gros volume de données. Et ne pas perdre de vue l’objectif final qui est l’amélioration de la santé publique Les moins: Barrières scientifiques. Barrières ethiques. Barrières réglementaires. Difficultés de financement. Difficulté de recrutement DESC pharmacologie Médicale, Nantes le 25/11/2015