MPRAD : PARLONS « VOLUME »

MPRAD : PARLONS « VOLUME »
PROGRAMME DE FORMATION MPRAD : PARLONS « VOLUME » Prise en charge de la maladie polykystique rénale autosomique dominante (MPRAD)

Équipe responsable de l'élaboration du contenu
Phil McFarlane, M.D., Ph.D., FRCP(C) York Pei, M.D., FRCP(C) Professeur adjoint à l'Université de Toronto et investigateur clinique à la division de néphrologie de l'Hôpital St. Michael's, Toronto, Ontario, Canada. Professeur de médecine à l'Université de Toronto et néphrologue à l'Hôpital général de Toronto, Toronto, Ontario, Canada. Paul Tam, M.D., FRCP(C) Ahsan Alam, M.D.C.M., M.S., FRCP(C) Néphrologue Directeur médical du programme de prise en charge des maladies chroniques Hôpital de Scarborough Scarborough, Ontario, Canada. Professeur adjoint de médecine à l'Université McGill et néphrologue à l'Hôpital Royal Victoria, Montréal, Québec, Canada. Alain Bonnardeaux, M.D. Professeur et directeur du programme de néphrologie de l'Université de Montréal et néphrologue à l'Hôpital Maisonneuve-Rosemont, Montréal, Québec, Canada. Navdeep Tangri, M.D., Ph.D., FRCP(C) Professeur agrégé à l'Université du Manitoba et néphrologue traitant à l'Hôpital Saint-Boniface et à l'Hôpital général Seven Oaks, Winnipeg, Manitoba, Canada. Neera Dahl, M.D., Ph.D. Professeure agrégée à la faculté de médecine de l'Université Yale, section de néphrologie, New Haven, Connecticut, États-Unis. Jordan Weinstein, M.D., FRCP(C) Professeur adjoint de médecine à l'Université de Toronto et néphrologue à l'Hôpital St. Michael's, Toronto, Ontario, Canada. Révision du contenu Daniel Bichet, M.D. Paul René de Cotret, M.D., FRCP(C) Professeur de médecine et de physiologie moléculaire et intégrative à l'Université de Montréal et néphrologue à l'Hôpital du Sacré-Cœur de Montréal, Montréal, Québec, Canada. Néphrologue et interniste Professeur agrégé de médecine Université Laval, Québec, Québec, Canada.

Objectifs d'apprentissage
À la fin de ce programme, les participants seront en mesure : d'énumérer les options de prise en charge des complications courantes associées à la MPRAD; de préciser le mécanisme d'action des traitements de fond de la MPRAD; de citer les données probantes sur l'efficacité et l'innocuité des traitements spécifiques de la MPRAD tirées d'études cliniques; de donner des conseils pratiques sur l'utilisation du tolvaptan pour le traitement de la MPRAD.

Le cadre actuel de la MPRAD
Introduction Le cadre actuel de la MPRAD

Qu'est-ce que la MPRAD? La MPRAD...
est une maladie systémique à prédominance héréditaire caractérisée par de multiples kystes rénaux; est une forme de néphropathie tubulaire obstructive; entraîne une hypertrophie bilatérale lente, graduelle et massive des reins; Se solde, après cinq ou six dizaines d'années, par une insuffisance rénale chez la majorité des personnes atteintes. Références : Chapman AB, et al. Autosomal dominant polycystic kidney disease: time for a change? J Am Soc Nephrol 2007;18(5): Galarreta CI, et al. Tubular obstruction leads to progressive proximal tubular injury and atubular glomeruli in polycystic kidney disease. Am J Pathol 2014; 184(7): Adapté de : Chapman AB, et al. J Am Soc Nephrol 2007;18(5): Galarreta CI, et al. Am J Pathol 2014;184(7):

Physiologie de l'insuffisance rénale évolutive dans la MPRAD
Les kystes peuvent se présenter selon différents schémas. Les kystes qui augmentent de volume neutralisent la contribution fonctionnelle des segments afférents et distaux. Superficiel Généralisé Médullaire Les mécanismes de compensation contrebalancent temporairement la diminution du nombre de glomérules fonctionnels. L'endroit où se trouvent les kystes est important. Chaque tube collecteur de Bellini draine environ 2 800 segments tubulaires situés en amont. Les kystes qui inhibent un seul tube collecteur de Bellini ont des répercussions fonctionnelles potentielles plus importantes que les kystes qui se forment plus haut dans le système des tubes collecteurs. Du côté gauche de la diapositive, l'illustration du haut est une représentation schématique d'un parenchyme rénal montrant des tubules (en jaune) et des kystes qui évoluent, avec épaississement de la membrane basale tubulaire et fibrose précoce (cercle rouge). Les kystes qui augmentent de volume et qui ont perdu leur connexion avec le tubule d'origine (en brun) neutralisent la contribution fonctionnelle de leurs segments afférents et distaux (en rose), lesquels sont irrémédiablement perdus (par atrophie ou apoptose) et remplacés par du tissu fibreux. Le refoulement et la compression des tubules normaux avoisinants altèrent aussi leur fonctionnement, ce qui entraîne une fibrose péricystique. Le graphique du bas présente la variation du DFG au fil du temps en relation avec les changements physiques qui se produisent à l'intérieur des reins. Le débit de filtration glomérulaire (DFG) mesuré (en vert), exprimé en pourcentage du débit basal prévu à cet âge, reste dans les limites de la normale pendant une longue période avant que commence une période tardive de diminution croissante du DFG menant à l'insuffisance rénale. L'âge n'est pas défini, car l'âge auquel la diminution du DFG est décelée chez les patients varie. Le pourcentage de glomérules originaux fonctionnels (en bleu) diminue avant le DFG mesuré en raison de l'hyperfiltration compensatrice des glomérules fonctionnels résiduels; on suppose ici que ces glomérules finissent par doubler le DFG basal du néphron déterminé en fonction de l'âge. À mesure que les néphrons compensés cessent eux aussi de fonctionner, le DFG total devient insuffisant pour préserver la vie. Au stade avancé de la maladie, l'hypoxie, l'inflammation et la fibrose contribuent à la diminution du DFG, indépendamment de l'augmentation de volume des kystes. Du côté droit de la diapositive, l'image montre différents schémas de formation des kystes rénaux dans la MPRAD obtenus à partir d'IRM pondérées en T1 avec rehaussement du parenchyme par injection de gadolinium. À gauche, les kystes se sont formés principalement dans le cortex superficiel. L'image du centre montre un rein dans lequel la distribution des kystes est généralisée (le tableau le plus fréquent), tandis que l'image de droite montre une distribution médullaire. Référence : Grantham JJ, Mulamalla S, Swenson-Fields KI. Why kidneys fail in autosomal dominant polycystic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2011;7(10): DFG mesuré Glomérules originaux fonctionnels Compensation du DFG DFG, pourcentage du débit basal (%) Adapté de Grantham JJ, et al. Nat Rev Nephrol 2011; :561-3. Âge 6

Principaux faits marquants dans l'histoire de la MPRAD
2009 Premières études sur un inhibiteur de la voie mTOR contre la MPRAD menées chez l'humain 1995 Clonage positionnel du gène PKD1 1957 Thèse de Dalgaard sur la MPRAD qui a fait école Années 1820 La maladie polykystique rénale est décrite pour la première fois dans la littérature 1996 Clonage positionnel du gène PKD2 2008 Premier essai du tolvaptan contre la MPRAD chez l'humain 2012 Publication des résultats de l'étude TEMPO 3:4 sur le tolvaptan 2013 Publication des résultats de l'étude ALADIN (analogue de la somatostatine contre la MPRAD) 2014 Publication des résultats de l'étude HALT-PKD (double inhibition du SRAA et abaissement de la TA) 2003 Publication des résultats des premières analyses de l'étude CRISP 1820 1955 Principaux faits marquants dans l'histoire de la MPRAD Bien que la maladie polykystique rénale (MPR) ait été décrite dès les années 1820 dans la littérature médicale et que la thèse sur la MPRAD qui a fait école ait été publiée dans les années 1950, la plupart des articles faisant état des progrès importants réalisés dans la compréhension et le traitement de la MPRAD ont été publiés dans les 20 dernières années. Ce n'est qu'avec la publication des résultats de l'étude TEMPO 3:4 en 2012 que des données probantes tirées d'une étude contrôlée à répartition aléatoire bien conçue ont montré qu'une pharmacothérapie était capable de modifier le cours de la maladie.

Prise en charge des patients atteints de MPRAD : où en sommes-nous actuellement?
Jusqu'à récemment, aucune pharmacothérapie n'avait d'effet bénéfique probant sur l'histoire naturelle de la MPRAD. La prise en charge consiste à faire un suivi périodique et à traiter les complications comme : L’hypertension, les autres complications cardiovasculaires, la douleur chronique causée par l'hypertrophie rénale, la néphrolithiase, les kystes du foie. Actuellement, la prise en charge de la MPRAD consiste à faire un suivi périodique et à traiter les complications associées à la maladie. Celles-ci comprennent les complications rénales et extrarénales, dont les plus fréquentes sont énumérées ici. Jusqu'à récemment, il n'existait aucune donnée probante montrant qu'une intervention pouvait modifier le cours de la maladie.

Voies à l'étude pour ralentir l'évolution de la MPRAD : où nous dirigeons-nous?
Cible Agent(s) État d'avancement Libération de calcium médiée par la PC2 Triptolide Étude de phase III, recrutement en cours AMPc c-Src Bosutinib Étude de phase II terminée en septembre 2014 SSTR Somatostatine Étude de phase III, résultats publiés (ALADIN, 2013) MEK PD98059 Données précliniques seulement (2003) Récepteur V2 de la vasopressine Tolvaptan Étude de phase III terminée (TEMPO 3:4, 2012); étude TEMPO 4:4 en cours, étude REPRISE en cours EGFR EKI-785 Données précliniques seulement (2000) Étude de phase II terminée en septembre (résultats non publiés) mTOR Groupe traité par le sirolimus Étude de phase III terminée (Serra, et al., 2010) Évérolimus Étude de phase III terminée (Walz, et al., 2010) CDK Roscovitine Données précliniques seulement (2012) TNF- Étanercept Données précliniques seulement (2013) Système rénine-angiotensine-aldostérone Inhibiteurs de l'ECA, ARA Étude de phase III terminée (HALT-ADPKD, 2014) HMG-CoA-réductase Inhibiteurs (p. ex, statines) Étude de phase III terminée chez l'enfant (Cadnapaphornchai, et al., 2014) Ce tableau énumère les voies biologiques et les cibles qui ont été étudiées (ou qui sont actuellement étudiées) comme stratégies thérapeutiques potentielles pour ralentir l'évolution de la MPRAD. Ces voies n'ont pas toutes fait l'objet d'essais cliniques de phase II ou III chez l'humain, mais toutes ont au moins été validées comme ayant le pouvoir de modifier le cours de la maladie dans des études précliniques. Abréviations utilisées dans le tableau : PC2 : polycystine-2; AMPc : adénosine monophosphate cyclique; c-Src : proto-oncogène tyrosine-protéine kinase Src; SSTR : somatostatin receptor (récepteur de la somatostatine); MEK : kinase MAPK (mitogen-activated protein kinase [protéine kinase activée par un mitogène]) / ERK (extracellular signal-regulated kinase [kinase régulée par un signal extracellulaire]); EGFR : epidermal growth factor receptor (récepteur du facteur de croissance épidermique); mTOR : mammalian target of rapamycin (cible de la rapamycine chez les mammifères); CDK : cyclin-dependent kinase (kinase cycline-dépendante; TNF-α : tumor necrosis factor-alpha (facteur nécrosant des tumeurs-alpha); HMG-CoA : β-hydroxy-β-méthylglutaryl-coenzyme A. Références : Belibi FA, et al. Novel targets for the treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease. Expert Opin Investig Drugs 2010; 19(3): Clinical trials.gov Adapté de : Belibi FA, et al. Expert Opin Investig Drugs 2010;19(3): et clinicaltrials.gov

Sujets traités dans ce programme
Les manifestations courantes de la MPRAD et leur prise en charge Les pharmacothérapies à l'étude pour ralentir l'évolution de la MPRAD Les méthodes de prise en charge non pharmacologiques

Examen des mesures d'appoint
Prise en charge des complications courantes associées à la MPRAD

Manifestations importantes de la MPRAD
Manifestations extrarénales courantes : Manifestations rénales : Douleur et inconfort Calculs rénaux Hémorragie intrakystique Infection des kystes Diminution de la fonction rénale / insuffisance rénale Hypertension anévrisme intracrânien Cardiovasculaires (p. ex., anomalies des valvules cardiaques) Outre les complications de la MPRAD touchant spécifiquement le rein (comme la douleur et les calculs rénaux) énumérées à gauche sur cette diapositive, de nombreuses manifestations extrarénales sont associées à la MPRAD. Les plus importantes à retenir sont celles en caractères gras, c'est-à-dire l'anévrisme intracrânien, les kystes du foie, le risque de maladie cardiovasculaire et la diverticulose. Les autres manifestations possibles sont moins fréquentes et de moindre importance. Références : Pirson Y. Extrarenal manifestations of autosomal dominant polycystic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17(2): Bennet WM, Torres VE. Extrarenal manifestations of autosomal dominant polycystic kidney disease. uptodate.com; dernière mise à jour le 11 nov. 2013. Kystes du foie Adapté de : Braun WE. Cleve Clin J Med 2009;76(2): Torres VE, et al. Lancet 2007;369(9569): Pirson Y. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17(2): Bennet WM, et al. uptodate.com; dernière mise à jour le 11 nov. 2013.

Complications cardiovasculaires de la MPR : l'hypertension et l'hypertrophie du ventricule gauche
Pratiquement omniprésente Tous les patients atteints de la maladie polykystique rénale (MPR) doivent faire l'objet d'un dépistage de l'hypertension. L'âge moyen à l'apparition de l'hypertension est de 30 ans, bien qu'une minorité considérable d'enfants atteints de MPRAD soient aussi hypertendus)1. Traiter l'hypertension tôt est important. Les inhibiteurs du SRAA sont les médicaments de prédilection1. La double inhibition du SRAA n'est pas indiquée2, 3. L'hypertrophie du ventricule gauche Une conséquence de l'hypertension associée à des effets rénaux et généraux néfastes4. Presque toutes les personnes atteintes de MPRAD deviennent hypertendues à un moment ou à un autre de la maladie, et l'âge moyen auquel cette complication apparaît est de 30 ans. Par conséquent, la tension artérielle des patients doit être évaluée à chaque visite et les mesures nécessaires doivent être prises, le cas échéant. À l'heure actuelle, il n'existe aucune ligne directrice particulière pour la prise en charge de l'hypertension dans la MPRAD. On encourage les cliniciens à suivre les recommandations sur l'hypertension dans les cas d'insuffisance rénale chronique. Les antihypertenseurs de prédilection sont les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA). Cependant, l'association de ces deux types de pharmacothérapie ne procure pas davantage de bienfaits que chacun de ces médicaments administrés en monothérapie. Références : 1. Chapman AB, et al. Hypertension in autosomal dominant polycystic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17(2): 2. Torres VE, et al. Angiotensin blockade in late autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 15 nov. 2014. [Version électronique publiée avant la version imprimée.] 3. Schrier RW, et al. Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. N Engl J Med 15 nov. 2014. [Version électronique publiée avant la version imprimée.] 4. Ecder T, et al. Nat Rev Nephrol 2009; 5(4):221-8. Adapté de : 1. Chapman AB, et al. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17(2): 2. Torres VE, et al. N Engl J Med 15 nov. 2014. [Version électronique publiée avant la version imprimée.] 3. Schrier RW, et al. N Engl J Med 15 nov. 2014. [Version électronique publiée avant la version imprimée.] 4. Ecder T, et al. Nat Rev Nephrol 2009;5(4):221-8.

Déséquilibre possible dans la répartition aléatoire des mutations
Effet de différentes cibles de TA aux premiers stades de la MPRAD : méthodologie de l'étude HALT-PKD A Étude à double insu, contrôlée par placebo 558 patients hypertendus atteints de MPRAD Âgés de 15 à 49 ans DFGe au départ > 60 mL/min/1,73 m2 Deux répartitions aléatoires : TA cible : normale (de 120/70 à 130/80 mm Hg) ou basse (de 95/60 à 110/75 mm Hg) Inhibition du SRAA : un inhibiteur de l'ECA (lisinopril) + un placebo ou un ARA (telmisartan) Suivi de 5 ans Critère d'efficacité principal : variation annuelle en % du volume rénal total L'objectif de cette étude à double insu contrôlée par placebo (HALT-PKD) était d'évaluer l'effet de différentes cibles de tension artérielle et de différentes stratégies d'inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) sur l'évolution des paramètres spécifiques de la maladie chez les patients atteints de la MPRAD aux premiers stades. Une étude connexe menée simultanément pour évaluer l'effet d'une inhibition simple ou double du SRAA auprès d'une cohorte de patients atteints de MPRAD à un stade plus avancé. Référence : Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et al. Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. N Engl J Med 2014;371(24): Déséquilibre possible dans la répartition aléatoire des mutations Groupes d’après la TA cible PKD1 PKD2 Normale 78,5 % 13,1 % Basse 70,6 % 19,8 % Adapté de Schrier RW, et al. N Engl J Med 2014;371(24):

Différentes cibles de TA aux premiers stades de la MPRAD : variation du volume rénal total et du DFGe (étude HALT-PKD A) Variation du VRT Variation du DFGe 6,9 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 Tension artérielle normale Tension artérielle normale Tension artérielle basse 40 50 60 80 90 70 Tension artérielle basse Volume rénal total en logarithme naturel (mL) DFGe observé (mL/min/1,73 m2) Tension artérielle basse, 5,6 %/an Tension artérielle normale, 6,6 %/an Différence, -1,0 point de pourcentage/an (IC à 95 %, -1,6 à -0,2) p = 0,006 Tension artérielle basse, -2,9 mL/min/1,73 m2/an Tension artérielle normale, -3,0 mL/min/1,73 m2/an Différence, -0,1 mL/min/1,73 m2/an (IC à 95 %, -0,3 à 0,6) p = 0,55 Remarque à l'intention de l'animateur : Mentionnez à l'auditoire que nous reviendrons aux études HALT lorsque nous discuterons des traitements de fond dans la section suivante. Cette analyse a été présentée à ce moment-ci de l'exposé parce que nous traitons d'hypertension. Dans cette étude le volume rénal total au départ était de 1 185 mL chez les patients du groupe avec une valeur cible de tension artérielle basse et de 1 240 mL chez ceux du groupe avec une valeur cible de tension artérielle normale. Au cours de l'étude de cinq ans, on a observé une différence significative en faveur des patients du groupe avec une valeur cible de tension artérielle basse. Chez les personnes de ce groupe, l'augmentation du volume rénal total a été de 5,6 % par année, une valeur significativement moindre que celle de 6,6 % par année observée dans le groupe avec une valeur cible de tension artérielle normale (p = 0,006). En termes relatifs, cela s'est traduit par une augmentation annuelle plus lente de 14,2 % du volume rénal total dans le groupe avec une valeur cible de tension artérielle basse comparativement au groupe avec une valeur cible de tension artérielle normale. Au cours de l'étude de cinq ans, l'augmentation du volume rénal total dans le groupe avec une valeur cible de tension artérielle basse a été de 38 %, comparativement à 44,25 % dans le groupe avec une valeur cible de tension artérielle normale. Toutefois, il n'y avait pas de différence significative entre les groupes en ce qui concerne les variations du DFGe. La diminution annuelle moyenne du DFGe était de 2,9 mL/min/1,73 m2 dans le groupe avec une valeur cible de tension artérielle basse et de 3,0 mL/min/1,73 m2 dans le groupe avec une valeur cible de tension artérielle normale. Référence : Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et al. Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. N Engl J Med 2014;371(24): 24 48 60 24 48 72 12 36 60 84 96 Suivi (mois) Suivi (mois) Conclusion de l'analyse de la TA : Comparativement à la maîtrise normale de la TA, la maîtrise rigoureuse de la TA a été associée à une augmentation plus lente du VRT, à une absence de variation globale du DFGe ainsi qu'à une diminution plus importante de l'IMVG et de l'EUA. TA : tension artérielle; VRT : volume rénal total; DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé; IMVG : indice de masse ventriculaire gauche; EUA : excrétion urinaire d'albumine. Adapté de Schrier RW, et al. N Engl J Med 2014;371(24):

Complications cardiovasculaires de la MPR : la valvulopathie
Les anomalies de la racine, de l'anneau et de la valve aortiques et celles de la valve mitrale sont les anomalies prédominantes. Les anomalies de la valve mitrale sont les plus fréquentes (de 20 à 30 %). Il n'existe aucune recommandation sur le dépistage de la valvulopathie chez les patients asymptomatiques. Les anomalies valvulaires sont une complication fréquente de la MPRAD. Cependant, à l'heure actuelle, il n'existe pas de lignes directrices sur le dépistage de ces anomalies dans cette population. Référence : Ecder T, et al. Cardiovascular abnormalities in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2009;5(4):221-8. Adapté de : Ecder T, et al. Nat Rev Nephrol 2009;5(4):221-8.

Complications cardiovasculaires de la MPR : l'anévrisme intracrânien
Prévalence plus élevée chez les personnes atteintes de MPRAD (9 à 12 %) que dans la population générale (2 à 3 %)1-6 La prévalence d'anévrisme intracrânien chez les personnes atteintes de MPRAD est d'environ 20 à 27 % chez celles qui ont des antécédents familiaux d'anévrisme intracrânien et d'environ 6 % chez celles qui n'en n'ont pas1-5, 7. Les anévrismes intracrâniens sont la cause de 4 à 7 % des morts dans la MPRAD8. Dépistage : Des antécédents familiaux de rupture d'anévrisme ou de mort subite sont des indications claires en faveur du dépistage par IRM1. Un examen de contrôle après un dépistage négatif chez un patient ayant des antécédents familiaux positifs peut être fait de 5 à 10 ans après le premier examen, mais il n'existe pas de donnée appuyant le dépistage périodique. Si l'examen de dépistage est positif – adresser le patient à un neurochirurgien ou à un chirurgien vasculaire pour un traitement ou un suivi. Le dépistage chez les patients qui n'ont pas d'antécédents familiaux d'anévrisme intracrânien est un sujet de controverse – la décision peut être prise en fonction des préférences du médecin et du patient. Références : 1. Ruggieri P, Poulos N, Masaryk T, et al. Occult intracranial aneurysms in polycystic kidney disease: screening with MR angiography. Radiology 1994;191:33-9. 2. Irazabal MV, Huston J, 3rd, Kubly V, et al. Extended follow-up of unruptured intracranial aneurysms detected by presymptomatic screening in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6: 3. Huston J, Torres VE, Sullivan PP, et al. Value of magnetic resonance angiography for detection of intracranial aneurysm in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 1993;3: 4. Xu HW, Yu SQ, Mei CL, et al. Screening for intracranial aneurysm in 355 patients with autosomal-dominant polycystic kidney disease. Stroke 2011;42:204-6. 5. Graf S, Schischma A, Eberhardt KE, et al. Intracranial aneurysms and dolichoectasia in autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2002;17: 6. Vlak MH, Algra A, Brandenburg R, et al. Prevalence of unruptured intracranial aneurysms, with emphasis on sex, age, comorbidity, country, and time period: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol 2011;10: 7. Chapman AB, Rubinstein D, Hughes R, et al. Intracranial aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney disease. N Eng J Med 1992;327: 8. Ecder T, et al. Cardiovascular abnormalities in autosomal-dominant polycystic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2009;5(4):221-8. 1. Ruggieri P, et al. Radiology 1994; 191:33-9. 2. Irazabal MV, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6: 3. Huston J, et al. J Am Soc Nephrol 1993;3: 4. Xu HW, et al. Stroke 2011;42:204-6. 5. Graf S, et al. Nephrol Dial Transplant 2002;17: 6. Vlak MH, et al. Lancet Neurol 2011;10: 7. Chapman AB, et al. N Eng J Med 1992;327: 8. Ecder T, et al. Nat Rev Nephrol 2009;5(4):221-8.

Filament endovasculaire (%)
Autres facteurs à prendre en considération dans la décision de procéder ou pas au dépistage de l'anévrisme intracrânien et, le cas échéant, de le traiter1-3. Espérance de vie (p. ex., âge, état de santé du patient) Volonté du patient à subir l'intervention Bienfaits potentiels par rapport aux risques de l'intervention (mise en place d'une pince, « clippage », ou d'un filament endovasculaire, « coil »)2, 3 Dans une analyse rétrospective portant sur 3 738 patients ayant subi le clippage d'un anévrisme et 3 498 patients qui ont eu un traitement endovasculaire, la fréquence de plusieurs complications importantes était plus élevée dans le groupe ayant subi un clippage2 : Outre les antécédents familiaux, certains autres facteurs doivent être pris en considération lorsqu'on décide de procéder ou pas au dépistage d'anévrismes cérébraux. En général, l'approche endovasculaire semble plus sûre que la méthode de chirurgie ouverte (par clippage). Toutefois, il revient à chaque patient et à sa famille de soupeser les avantages et les risques possibles des interventions. Références : 1. Rozenfeld MN, Ansari SA, Shaibani A, et al. Should patients with autosomal dominant polycystic kidney disease be screened for cerebral aneurysms? AJNR Am J Neuroradiol 2014; 35(1):3-9. 2. Alshekhlee A, Mehta S, Edgell RC, et al. Hospital mortality and complications of electively clipped or coiled unruptured intracranial aneurysm. Stroke 2010;41(7): 3. Brinjikji W, et al. Better outcomes with treatment by coiling relative to clipping of unruptured intracranial aneurysms in the United States, AJNR Am J Neuroradiol 2011;32: Complication Pince (%) Filament endovasculaire (%) RRA (IC à 95 %) p Mortalité à l'hôpital 1,61 0,57 2,83 (1,7 - 4,71) < 0,0001 Hémorragie intracérébrale 2,38 1,37 1,75 (1,23 - 4,49) 0,002 AVC postchirurgical 6,71 2,92 2,39 (1,89 - 3,03) 1. Rozenfeld MN, et al. AJNR Am J Neuroradiol 2014;35:3-9. 2. Alshekhlee A, et al. Stroke 2010; 41: 3. Brinjikji W, et al. AJNR Am J Neuroradiol 2011;32:

La douleur rénale Elle peut être causée par une ischémie, une inflammation, une torsion des fibres nerveuses de l'intestin. La douleur aiguë Causes : calculs, hémorragie, rupture d'un kyste Prise en charge d'appoint — visite occasionnelle au service des urgences Chronique Douleur lombaire / abdominale signalée par plus de 70 % des patients Causes : étirement des fibres de la capsule rénale provoqué par l'hypertrophie du rein; cet étirement peut être aggravé par la présence de kystes du foie. Les causes possibles de douleur rénale aiguë chez les patients atteints de MPRAD sont nombreuses et comprennent notamment la présence de calculs, une hémorragie ou la rupture d'un kyste. La douleur rénale chronique est fréquente chez les patients atteints de MPRAD et elle est habituellement causée par l'étirement des fibres de la capsule rénale provoqué par l'augmentation de volume du rein. Références : Bajwa ZH, et al. Pain management in polycystic kidney disease. Kidney Int 2001;60(5): Bajwa ZH, et al. Pain patterns in patients with polycystic kidney disease. Kidney Int 2004;66(4): Adapté de : Bajwa ZH, et al. Kidney Int 2001;60(5): Bajwa ZH, et al. Kidney Int 2004;66(4):

Options thérapeutiques contre la douleur rénale
Traitements non pharmacologiques non invasifs, comme : la modification du comportement par une approche psychologique, l'application de glace ou de chaleur, le massage, le bain à remous. Traitements non narcotiques administrés par voie générale, comme : l'acétaminophène, le timbre de lidocaïne, la gabapentine, la prégabaline, le tramadol, la clonidine. Opioïdes : Instaurer le traitement à faible dose en l'ajoutant aux traitements ci-dessus. Augmenter graduellement la dose au besoin. Autres options en cas d'échec des traitements ci-dessus : Neuromodulation, opioïdes neuraxiaux, anesthésiques locaux, acupuncture, intervention chirurgicale (du rein et du foie). Il existe un certain nombre d'interventions thérapeutiques qui peuvent aider le patient atteint de MPRAD aux prises avec la douleur rénale. La force des données probantes pour chacune des interventions énumérées varie considérablement. On trouvera un résumé de ces données probantes dans l'article de synthèse d'où la figure a été adaptée et dont la référence figure ci-dessous. Référence : Bajwa ZH, et al. Pain management in polycystic kidney disease. Kidney Int 2001;60(5): Bajwa ZH, et al. Kidney Int 2001;60(5):

La néphrolithiase Elle survient chez de 20 à 35 % des patients atteints de MPR1, 2. Les deux tiers ne présentent aucun symptôme. Chez les patients atteints de MPRAD, plus de 50 % des calculs rénaux sont des calculs d'acide urique1, 2. Chez les patients qui ne sont pas atteints de MPRAD, la majorité des calculs rénaux sont des calculs d'oxalate de calcium1, 2. On ignore ce qui explique cette différence. Deux principaux facteurs favorisent la précipitation d'acide urique3 : une concentration élevée d'acide urique dans l'urine; un pH urinaire acide (la solubilité de l'acide urique dans l'urine diminue avec la baisse du pH urinaire). L'augmentation du VRT est associée à la formation de calculs4. Poser un diagnostic d'obstruction peut être difficile en présence de reins polykystiques volumineux. Le tomodensitométrie est sans doute la meilleure méthode à utiliser4. Chez les patients atteints de MPRAD, les calculs rénaux se répartissent de façon à peu près égale entre calculs d'acide urique et calculs d'autres types (p. ex., calculs d'oxalate de calcium). Il s'agit d'une différence frappante par rapport à ce qui est observé dans la population générale où les calculs d'oxalate de calcium représentent environ les deux tiers de tous les calculs. Références : 1. Torres VE, et al. Renal stone disease in autosomal dominant polycystic kidney disease. Am J Kidney Dis 1993;22(4):513-9. 2. Gambaro G, et al. Lithiasis in cystic kidney disease and malformations of the urinary tract. Urol Res 2006;34(2): 3. Curhan GC, et al. Uric acid nephrolithiasis. uptodate.com; dernière mise à jour le 16 oct. 2013. 4. Nishiura JL, et al. Evaluation of nephrolithiasis in autosomal dominant polycystic kidney disease patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(4):838. Adapté de : 1. Torres VE, et al. Am J Kidney Dis 1993;22(4):513-9. 2. Gambaro G, et al. Urol Res 2006;34(2): 3. Curhan GC, et al. uptodate.com; dernière mise à jour le 16 oct. 2013. 4. Nishiura JL, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(4):838.

Options thérapeutiques contre la néphrolithiase
La prise en charge est la même que chez les patients qui ne sont pas atteints de MPRAD. On recommande de boire au moins deux litres d'eau par jour. Obtenir un échantillon des urines de 24 heures pour évaluer les facteurs de risque métabolique. Si l'urine est acidifiée – envisager de l'alcaliniser au moyen de citrate de potassium jusqu'à l'obtention d'un pH urinaire de 6 à 7. En cas d'hyperuricosurie – envisager un traitement par l'allopurinol ou d'autres médicaments uricosuriques. En présence de calculs d'oxalate de calcium – régime à faible teneur en oxalate et en sodium (particulièrement dans les cas d'hypercalciurie). En cas d'excrétion élevée de calcium (à moins qu'elle ne soit causée par une hypercalcémie) : diurétiques thiazidiques ou de type thiazidique. Chez les patients atteints de MPRAD, la prise en charge des calculs rénaux est la même que chez tout autre patient qui présente des calculs. Le traitement repose sur l'augmentation de l'apport hydrique, à laquelle s'ajoute diverses interventions supplémentaires recommandées fondées sur les résultats de l'analyse de l'échantillon des urines de 24 heures, comme le montre la diapositive. Référence : Hall PM. Nephrolithiasis: treatment, causes, and prevention. Cleve Clin J Med 2009;76(10): Adapté de : Hall PM. Cleve Clin J Med 2009;76(10):

Les kystes du foie Prévalence globale chez les patients atteints de MPRAD (évaluée par IRM dans l'étude CRISP) : 83 %1 4 % dans la population générale à 70 ans Ils sont plus fréquents et plus graves chez la femme1, 2; dans une étude1 : Prévalence des kystes du foie : 85 % chez la femme, 79 % chez l'homme Volume moyen des kystes du foie : 5,27 mL chez la femme, 1,94 mL chez l'homme Ils peuvent être associés à l'exposition aux œstrogènes2, 3. Il est recommandé d'éviter l'exposition aux œstrogènes (notamment les contraceptifs oraux)4, 5. Ils se forment à partir de micro-hamartomes biliaires intrahépatiques2. Les complications sont en grande partie mécaniques et ont rarement un effet sur la fonction de synthèse hépatique2. Le taux d'enzymes cholestatiques peut atteindre de 2 à 5 fois les valeurs normales2. Références : 1. Bae KT, et al. Magnetic resonance imaging evaluation of hepatic cysts in early autosomal-dominant polycystic kidney disease: the Consortium for Radiologic Imaging Studies of Polycystic Kidney Disease cohort.Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1(1):64-9. 2. Chauveau D, et al. Liver involvement in autosomal-dominant polycystic kidney disease: therapeutic dilemma. J Am Soc Nephrol 2000; 11(9): 3. Drenth JP, et al. Medical and surgical treatment options for polycystic liver disease. Hepatology 2010; 52(6): 4. Sherstha R, McKinley C, Russ P, et al. Postmenopausal estrogen therapy selectively stimulates hepatic enlargement in women with autosomal dominant polycystic kidney disease. Hepatology 1997; 26: 5. Srivastava A, Patel N. Autosomal dominant polycystic kidney disease. Am Fam Physician 2014; 90(5):303-7. Adapté de : 1. Bae KT, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006; (1):64-9. 2. Chauveau D, et al. J Am Soc Nephrol 2000;11(9): 3. Drenth JP, et al. Hepatology 2010; 52(6): 4. Shertsha R, et al. Hepatology 1997; 6: 5. Srivastava A, et al. Am Fam Physician 2014; 90(5):303-7.

Options thérapeutiques contre les kystes du foie graves
Tableau clinique de la maladie polykystique du foie et intervention chirurgicales suggérées Une MPF grave (foie ayant de 5 à 10 fois la taille normale) se développe chez un très petit nombre de patients1. Dans ces cas, une résection ou une greffe du foie sont pratiquées en dernier recours1. Une évaluation par imagerie peut aider à déterminer le meilleure option (figure)1. La tomographie par émission de positons ou la tomodensitométrie peuvent servir à vérifier la présence d'une infection kystique et à la trouver2. Il faut souligner que même si les kystes du foie sont fréquents dans la MPRAD, très peu de patients présentent une maladie polykystique du foie (MPF) grave dans laquelle le foie atteint de cinq à dix fois sa taille normale. La plupart de ces patients sont des femmes1. Dans ces cas, la qualité de vie du patient peut être grandement compromise et il peut présenter des symptômes tels qu'une douleur épigastrique, un météorisme abdominal, une sensation de satiété précoce, des nausées ou des vomissements. L'apparence physique du patient peut aussi changer de façon spectaculaire, avec passage à une taille de vêtement plus grande et restriction de mouvements (p. ex., incapacité de se pencher)1. Pour ces patients, il existe des options chirurgicales, y compris la résection et la greffe. L'évaluation du fardeau kystique par imagerie peut aider à déterminer la meilleure option1. Les investigateurs d'une petite étude d'évaluation rétrospective de bases de données administratives ont conclu que la tomographie par émission de positons et la tomodensitométrie sont utiles pour vérifier la présence d'une infection kystique et la trouver et pour repérer d'autres sources d'infection abdominale chez les patients atteints de MPRAD2. Références : 1. Drenth JP, et al. Medical and surgical treatment options for polycystic liver disease. Hepatology 2010;52(6): 2. Jouret F, et al. Positron-emission computed tomography in cyst infection diagnosis in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(7): 3. Hogan MC, Masyuk TV, Page L, et al. Somatostatin analog therapy for severe polycystic liver disease: results after 2 years. Nephrol Dial Transplant 2012; 27(9): Aspiration du liquide kystique ou sclérose Hépatectomie droite, fenestration du kyste Greffe du foie Un traitement médical (p. ex., par la somatostatine à longue durée d'action) doit être envisagé chez les patients qui présentent une atteinte grave et qui ne sont pas candidats à une intervention chirurgicale3. Adapté de : 1. Drenth JP, et al. Hepatology 2010; 52(6): 2. Jouret F, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(7): 3. Hogan MC, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27(9):

Lanréotide vs placebo (1 an)1 Octréotide vs placebo (2 ans)2
Efficacité des analogues de la somatostatine dans la maladie polykystique du foie Lanréotide vs placebo (1 an)1 Octréotide vs placebo (2 ans)2 P O O O Lanréotide Placebo 1re année 2e année Variation médiane du volume hépatique (%) Volume hépatique total (variation en pourcentage) Ces deux graphiques proviennent de deux études distinctes dans lesquelles on a évalué l'effet des analogues de la somatostatine pour le traitement de la maladie polykystique du foie. Graphique de gauche : Cette étude a été conçue pour évaluer l'effet du lanréotide chez 41 patients atteints de la maladie polykystique du foie (MPF), dont 25 atteints de MPF associée à la MPRAD et 16 atteints de MPF isolée1. Les données présentées sont tirées de l'étude de prolongation observationnelle en ouvert d'une étude à répartition aléatoire contrôlée par placebo d'une durée de 6 mois (étude originale n = 54) menée sur le lanréotide (120 mg/mois), pour une durée de traitement totale de 12 mois. Le paramètre d'évaluation primaire était la variation relative du volume hépatique déterminée au moyen de la technique de volumétrie par tomodensitométrie après 12 mois de traitement. Après un an de traitement, le volume hépatique a diminué de 4 % chez les patients recevant le lanréotide. Six mois après l'arrêt du traitement, le volume hépatique avait augmenté de 4 %. Graphique de droite : Les données du graphique de droite sont tirées d'une étude de prolongation d'une étude clinique à répartition aléatoire et à double insu contrôlée par placebo évaluant l'octréotide retard à longue durée d'action (OctLAR®) chez des patients atteints de MPRAD et de MPF grave ou de MPF isolée grave2. La durée de l'étude initiale était de 12 mois et celle de l'étude de prolongation, d'une année supplémentaire. Les patients qui recevait un placebo dans l'étude initiale sont passés à l'octréotide pour la deuxième année. Le paramètre d'évaluation primaire était la variation du volume hépatique total (VHT) mesurée par imagerie par résonance magnétique (IRM). Quarante-et-un patients sur 42 ont reçu OctLAR (n = 28) ou un placebo (n = 14) durant l'année 1 et OctLAR durant l'année 2 (dose maximale de 40 mg). Chez les patients qui, au départ, avaient été répartis aléatoirement de façon à recevoir un placebo (P → O), on a observé une diminution considérable du VHT après le traitement par OctLAR durant l'année 2 (Δ % -7,66 ± 9.69 %, p = 0,011). Dans le groupe recevant OctLAR (O → O), la diminution initiale du VHT s'est maintenue pendant 2 ans (Δ % -5,96 ± 8,90 %), mais n'a pas varié de façon significative pendant l'année 2 (Δ % -0,77 ± 6,82 %). Références : 1. Chrispijn M, Nevens F, Gevers TJ, et al. The long-term outcome of patients with polycystic liver disease treated with lanreotide. Aliment Pharmacol Ther 2012;35(2): 2. Hogan MC, Masyuk TV, Page L, et al. Somatostatin analog therapy for severe polycystic liver disease: results after 2 years. Nephrol Dial Transplant 2012;27(9): ** * T0-T12 T12-T18 Adapté de : 1. Chrispijn M, et al. Aliment Pharmacol Ther 2012;35(2): 2. Hogan MC, et al. Nephrol Dial Transplant 2012;27(9):

Méthodes de prise en charge non pharmacologiques de la MPRAD
Données probantes et pratiques actuelles

Fondement de la thérapie hydrique dans la MPRAD
L'AMPc est un des facteurs clés de l'hypertrophie kystique. Dans les modèles animaux, l'ingestion de grandes quantités d'eau favorise la diurèse en diminuant les concentrations plasmatiques d'arginine- vasopressine (AVP) et les concentrations rénales d'AMPc, ce qui a pour effet de ralentir la progression des kystes. Référence : Wang CJ, Creed C, Winklhofer FT, et al. Water prescription in autosomal dominant polycystic kidney disease: a pilot study. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(1):192-7. Adapté de : Wang CJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(1):192-7.

Preuve à l'appui de la thérapie hydrique dans la MPRAD : la variation du taux d'AMPc urinaire en lien avec l'osmolalité p < 0,001 p = 0,03 AMPc/Osm (µmol/Osm) Le but de cette étude était d'évaluer les répercussions de l'augmentation de l'apport hydrique sur l'osmolalité urinaire chez les patients atteints de MPRAD. L'étude a été menée auprès de patients atteints de MPRAD qui mangeaient normalement. L'osmolalité et le volume urinaire ont été mesurés sur une période de 24 heures. La quantité d'eau supplémentaire à ingérer chaque jour pour atteindre une osmolalité urinaire moyenne de 285 ± 45 mosm/kg a été déterminée. Les participants ont eu comme directive de boire la quantité d'eau prescrite pendant les heures de veille durant 5 jours. On a procédé à des analyses sanguines, à une collecte des urines sur 24 heures et à la mesure de la tension artérielle et du poids avant et après la période d'apport supplémentaire en eau. Cinq patients ont atteint sans difficulté la cible d'osmolalité urinaire de 285 mosm/kg. L'osmolalité urinaire moyenne a diminué et le volume urinaire moyen a augmenté; la concentration sérique de sodium, le poids et la tension artérielle n'ont pas changé. L'excrétion osmolaire quotidienne est demeurée constante, montrant un apport alimentaire libre stable en solutés et en protéines pendant la période à l'étude de 2 semaines. Les auteurs ont conclu que la quantité d'eau supplémentaire nécessaire pour atteindre la cible d'osmolalité urinaire peut être estimée à partir de l'excrétion osmolaire urinaire chez les patients atteints de MPRAD qui mangent normalement, ce qui fournit une méthode quantitative pour prescrire une quantité d'eau supplémentaire à consommer pour ces patients. Référence : Wang CJ, Creed C, Winklhofer FT, Grantham JJ. Water prescription in autosomal dominant polycystic kidney disease: a pilot study. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(1):192-7. Groupe témoin Groupe témoin après l'augmentation de l'apport hydrique Patients atteints de MPRAD après la période de restriction hydrique Patients atteints de MPRAD après l'augmentation de l'apport hydrique n = 8 Adapté de : Wang CJ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(1):192-7.

Étude observationnelle : aucun bienfait de la thérapie hydrique dans la MPRAD
Volume rénal total DFGe p = 0,047 p = 0,39 p = 0,011 p = 0,35 Variation du volume rénal total (mL / année) Variation de la pente du DFGe(Eq) (mL/min/1,73 m2/année) Le but de cette étude était de déterminer les effets cliniques de l'augmentation de l'apport hydrique sur l'évolution de la maladie polykystique rénale autosomique dominante (MPRAD). L'étude comprenait 34 patients atteints de MPRAD; leur clairance de la créatinine était supérieure ou égale à 50 mL/min/1,73 m2. Ils ont été séparés en deux groupes d'apport hydrique, soit élevé (n = 18) ou libre (n = 16), principalement en fonction de leur préférence. Avant l'étude, 30 patients avaient subi des évaluations annuelles du volume rénal total et des collectes des urines de 24 heures sur une période moyenne de 33 mois. Pendant l'étude d'un an, le volume rénal total et les urines de 24 heures ont été évalués au début et à la fin de l'étude et tous les 4 mois, respectivement. Pendant la période précédant l'étude, le volume urinaire dans le groupe avec apport hydrique élevé était plus élevé (p = 0,034), mais le volume rénal total et la fonction rénale ainsi que leurs pentes n'étaient pas significativement différents entre les deux groupes. Après le début de l'étude, le volume urinaire a continué à augmenter (p < 0,001) dans le groupe avec apport hydrique élevé, mais pas dans le groupe avec apport hydrique libre. Pendant l'étude, le volume rénal total et les pentes de la fonction rénale n'étaient pas significativement différents entre les deux groupes (paramètre d'évaluation primaire). Le volume rénal total et les pentes de la fonction rénale se sont détériorés (p = 0,047 et 0,011, respectivement) dans le groupe avec apport hydrique élevé mais pas dans le groupe avec apport hydrique libre. Les auteurs ont conclu que « bien que le principal paramètre d'évaluation n'ait pas été significatif, l'apport hydrique élevé a favorisé l'évolution de la maladie comparativement à la période avant le début de l'étude. Il faut procéder à une étude à répartition aléatoire de longue durée avant de pouvoir tirer des conclusions définitives. » Référence : Higashihara E, Nutahara K, Tanbo M, et al. Does increased water intake prevent disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease? Nephrol Dial Transplant 2014;29(9): Groupe avec apport hydrique élevé Groupe avec apport hydrique libre Principales limites de l'étude Échantillon de petite taille Durée d'un an Manque de puissance statistique et non concluante Adapté de : Higashihara E, et al. Nephrol Dial Transplant 2014;29(9):

Résumé : compréhension actuelle de la thérapie hydrique dans la MPRAD
Il n'existe pas de consensus quant à savoir si l'augmentation de l'apport en eau peut modifier l'évolution naturelle de la maladie. La quantité et la qualité limitées de preuves disponibles font qu'il est impossible de tirer des conclusions définitives pour l'instant. Il n'existe pas de consensus ni de preuves à l'appui d'un volume d'eau recommandé. De 3 à 4 litres quotidiennement pourraient être appropriés. On ignore si les objectifs peuvent être atteints à long terme. L'augmentation de la consommation d'eau a des bienfaits connus pour la prévention de la néphrolithiase1. L'observance de la thérapie hydrique est difficile pour de nombreux patients. Référence : Hall PM. Nephrolithiasis: treatment, causes, and prevention. Cleve Clin J Med 2009;76(10): 1. Hall PM. Cleve Clin J Med 2009;76(10):

Traitement pharmacologique de la MPRAD
Justification, données probantes et conseils pratiques

Aperçu des pharmacothérapies les plus prometteuses susceptibles de modifier le cours de la MPRAD
Interventions qui ciblent les voies faisant intervenir l'AMPc Interventions qui ciblent d'autres voies Inhibiteurs de la voie mTOR (c.-à-d. le sirolimus et l'évérolimus) Analogue de la somatostatine (c.-à-d. l'octréotide à longue durée d'action) Antagoniste des récepteurs V2 de la vasopressine (c.-à-d. le tolvaptan) Statines (c.-à-d. la pravastatine) Inhibition du SRAA (p. ex., un inhibiteur de l'ECA avec ou sans ARA) Parmi les nombreuses options thérapeutiques qui pourraient modifier le cours de la maladie, celles énumérées dans cette diapositive ont été étudiées dans des études cliniques contrôlées. Ces options sont expliquées et abordées de façon plus détaillée dans les diapositives suivantes. Référence : Torres VE, et al. Autosomal dominant polycystic kidney disease: the last 3 years. Kidney Int 2009 Jul;76(2): mTOR : mammalian target of rapamycin (cible de la rapamycine chez les mammifères); SRAA: système rénine-angiotensine-aldostérone Adapté de Torres VE, et al. Kidney Int 2009 Jul;76(2):

Inhibiteurs de la voie mTOR : voies de signalisation intracellulaire
AKT mTOR Rictor ? ↑TSC ↑GTPase Rheb Raptor ↑Croissance et prolifération cellulaires « mTORC2 » Régulation de la polarité cellulaire et du cytosquelette ↑« mTORC1 » Inhibiteurs de la voie mTOR ↑p70S6K ↑4EBPs S473 T308 mTOR est un constituant de deux importants complexes de signalisation intracellulaire, mTORC1 et mTORC2. Ces complexes ont différentes cibles d'aval et jouent divers rôles fonctionnels. mTORC1 stimule la croissance et la prolifération cellulaires, tandis que mTORC2 régule la polarité cellulaire et le cytosquelette. mTORC1 est activé par les facteurs de croissance et les acides aminés qui activent la PI3K, une lipide kinase. La PI3K phosphoryle ensuite le PIP2 en PIP3. Le PIP3 phosphoryle et active l'Akt par l'entremise d'une kinase intermédiaire, la kinase-1 dépendante du 3-phosphoinositide (3-phosphoinositide-dependent kinase-1 ou PDK1). PTEN, une phosphatase qui déphosphoryle le PIP3 en PIP2, régule négativement l'activité de la PI3K. Une fois activé, l'Akt phosphoryle et inhibe le TSC. Le TSC régule négativement le complexe mTORC1 en inhibant Rheb, une petite GTPase cytoplasmique activatrice du mTORC1. L'AMPK, qui est activée par toute forme de stress cellulaire qui diminue les réserves d'ATP des cellules et augmente le rapport AMP-ATP, inhibe mTOR en phosphorylant et en activant le TSC2. L'Akt est aussi phosphorylé par mTORC2, bien que la phosphorylation de l'Akt par mTORC2 ne soit pas nécessaire pour activer mTORC1. Une fois activé, mTORC1 phosphoryle p70S6K et 4EBP, ce qui entraîne la traduction des ARN messagers et la synthèse des protéines nécessaires à la croissance cellulaire et à la progression du cycle cellulaire. Les modulateurs du mTORC2 situés en amont sont encore inconnus à ce jour. Référence : Lieberthal W, et al. The Role of the Mammalian Target Of Rapamycin (mTOR) in Renal Disease. J Am Soc Nephrol 2009 ; 20(12): mTOR : mammalian target of rapamycin (cible de la rapamycine chez les mammifères); TSC : tuberous sclerosis complex (complexe de la sclérose tubéreuse); GTPase : enzyme qui lie et hydrolyse la guanosine triphosphate Adapté de Lieberthal W, et al. J Am Soc Nephrol 2009 ; 20(12):

Croissance, prolifération, dédifférenciation
L'inhibition de la voie mTOR : justification de son utilisation en présence de MPRAD Rein normal Rein polykystique Polycystine-1 Polycystine-1 Tubérine Rheb GTP? Tubérine Hamartine? mTOR INACTIVE Rheb GTP Hamartine mTOR active Rapamycine La polycystine-1 (PC1) interagit avec les produits des gènes TSC1 et TSC2 (l'hamartine et la tubérine) pour réguler négativement la signalisation de mTOR. Les mutations du gène PKD1 dans le MPRAD libèrent cette interaction, ce qui entraîne une activation aberrante de mTOR dans la membrane épithéliale qui tapisse les kystes ainsi qu'une croissance, une prolifération et un dédifférenciation menant à la formation de kystes rénaux. Dans l'image d'immunohistochimie présentée à droite, la flèche montre la présence de la protéine ribosomale phospho-S6, un corrélat de l'activité de mTOR, dans les cellules épithéliales de la membrane qui tapisse les kystes. La pointe de la flèche indique que cette protéine n'est pas décelée dans l'épithélium normal. Elle n'est pas décelée non plus dans l'image d'immunohistochimie du rein normal, comme le montre la figure présentée à gauche sur la diapositive. Référence : Shillingford JM, Murcia NS, Larson CH, et al. The mTOR pathway is regulated by polycystin-1, and its inhibition reverses renal cystogenesis in polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103(14): 4E-BP1 S6K Traduction Croissance, prolifération, dédifférenciation Rein normal Kystes rénaux mTOR : mammalian target of rapamycin (cible de la rapamycine chez les mammifères); Rheb : Ras homolog enriched in brain; GDP : guanosine diphosphate; GTP: guanosine triphosphate Adapté de Shillingford JM, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103(14):

Modèle animal : l'inhibition de la voie mTOR entraîne la régression de la maladie kystique chez des souris porteuses d'un knock-out conditionnel du gène PKD1 H et E Faible grossissement 1 mm PKD1 cond/cond, Aucun traitement PKD1 cond/cond : Nestin cre, Aucun traitement PKD1 cond/cond : Nestin cre, Rapamycine La possibilité que l'inhibition de la voie mTOR procure des bienfaits a été étudiée avec succès dans des modèles animaux. Comparativement aux animaux n'ayant reçu aucun traitement, les animaux atteints de MPR ayant reçu de la rapamycine (un inhibiteur de la voie mTOR) ont vu leurs kystes régresser considérablement. Les images montrent que le traitement par la rapamycine des souris Pkd1cond/cond:Nestincre améliore de façon significative le phénotype kystique rénal. Toutes les souris ont été traitées quotidiennement par un excipient ou par la rapamycine à 5 mg/kg du jour 28 jusqu'au jour 49. Les coupes de rein représentatives à faible grossissement avec coloration à l'hématoxyline et à l'éosine (H et E) provenant des souris Pkd1cond/cond:Nestincre n'ayant reçu aucun traitement au jour 49 (au centre) montrent de nombreux kystes comparativement aux coupes provenant des souris de type sauvage n'ayant reçu aucun traitement (à gauche). Le traitement par la rapamycine des souris Pkd1cond/cond:Nestincre (à droite) améliore de façon significative le phénotype kystique rénal. Les images de la deuxième ligne sont des coupes de rein représentatives à fort grossissement avec coloration H et E. Référence : Shillingford JM, Piontek KB, Germino GG, et al. Rapamycin ameliorates PKD resulting from conditional inactivation of Pkd1. J Am Soc Nephrol 2010;21(3): H et E Fort grossissement H et E : hématoxyline et éosine Shillingford JM, et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21(3):

Étude clinique sur l'inhibition de la voie mTOR dans la MPRAD : le sirolimus
Étude contrôlée à répartition aléatoire en ouvert, d'une durée de 18 mois (n = 100) Interventions : sirolimus à 2 mg par jour vs la norme de soins VRT au départ : 875 mL dans le groupe traité par le sirolimus, 987 mL dans le groupe témoin DFGe au départ : 92 mL/min Paramètre d'évaluation primaire : volume rénal total à 18 mois Le but de cette étude contrôlée, à répartition aléatoire, en ouvert, de 18 mois était de déterminer les effets du sirolimus sur l'augmentation du volume rénal total chez les patients atteints de MPRAD. L'étude comptait 100 patients âgés de 18 à 40 ans. Ils ont été répartis de façon aléatoire pour recevoir du sirolimus (dose cible de 2 mg par jour) ou la norme de soins. Tous les patients avaient une clairance de la créatinine estimée d'au moins 70 mL par minute (moyenne de 92 mL/min). Le volume rénal total a été mesuré à partir de clichés rénaux en série d'imagerie par résonance magnétique. Le paramètre d'évaluation primaire était le volume rénal total à 18 mois. Les paramètres d'évaluation secondaires étaient le débit de filtration glomérulaire et le taux d'excrétion urinaire d'albumine à 18 mois. Au moment de la répartition aléatoire, le volume rénal total médian était de 907 mL dans le groupe traité par le sirolimus et de 1 003 mL dans le groupe témoin. REMARQUE : La liste des limites de l'étude présentées sur la diapositive provient d'observations faites par l'équipe responsable de l'élaboration du contenu de ce programme de formation. Référence : Serra AL, Poster D, Kistler AD, et al. Sirolimus and kidney growth in autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2010;363(9):820-9. Principales limites de l'étude Échantillon de petite taille Courte durée Médicament non administré à la dose maximale? Cohorte composée uniquement de patients aux premiers stades de la maladie polykystique rénale Adapté de Serra AL, et al. N Engl J Med 2010; 363(9):820-9.

Variation du volume rénal total : sirolimus (inhibiteur de la voie mTOR) vs témoin
2,4 2,6 2,8 3,0 3,2 3,4 3,6 Variation médiane du volume rénal total : Témoin : + 97 mL Sirolimus : + 99 mL p = 0,26 Volume rénal total en log10 (cm3) Groupe témoin Groupe traité par le sirolimus Dans cette étude, l'augmentation médiane du volume rénal total était de 99 mL dans le groupe recevant le sirolimus et de 97 mL dans le groupe témoin à la fin de l'étude de 18 mois (p = 0,26). Le débit de filtration glomérulaire n'était pas significativement différent entre les deux groupes; toutefois, le taux d'excrétion urinaire d'albumine était plus élevé dans le groupe traité par le sirolimus. Référence : Serra AL, Poster D, Kistler AD, et al. Sirolimus and kidney growth in autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2010;363(9):820-9. 12 18 24 6 Mois depuis la répartition aléatoire Principaux résultats : Pas de différence significative entre le sirolimus et la norme de soins pour le volume rénal total sur 18 mois (paramètre d'évaluation principal). Aucune différence significative du DFGe. Adapté de Serra AL, et al. N Engl J Med 2010; 363(9):820-9.

Inhibition de la voie mTOR dans la MPRAD : l'évérolimus
2 ans, étude à double insu (n = 433) Interventions : évérolimus à raison de 2,5 mg 2 fois par jour vs placebo VRT au départ : 2 028 mL dans le groupe recevant l'évérolimus; 1 911 mL dans le groupe recevant le placebo DFGe au départ : 53 mL/min dans le groupe recevant l'évérolimus; 56 mL/min dans le groupe recevant le placebo Paramètre d'évaluation primaire : variation du volume rénal total Le but de cette étude à double insu d'une durée de 2 ans était d'évaluer l'effet du traitement par l'évérolimus sur la variation du volume rénal total chez les patients atteints de MPRAD. L'étude comptait 433 patients atteints de MPRAD qui ont reçu un placebo ou l'évérolimus, un inhibiteur de la voie mTOR. Les deux paramètres d'évaluation primaires étaient la variation du volume rénal total à 12 et à 24 mois, une mesure obtenue par imagerie par résonance magnétique. REMARQUE : La liste des limites de l'étude présentées sur la diapositive provient d'observations faites par l'équipe responsable de l'élaboration du contenu de ce programme de formation. Référence : Walz G, Budde K, Mannaa M, et al. Everolimus in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2010; 363(9): Principales limites de l'étude 32,7 % des patients traités ont abandonné : aucune donnée d'IRM disponible Les investigateurs ont estimé les données manquantes par imputation (c.-à-d., ce n'était pas une analyse en intention de traiter). Adapté de Walz G, et al. N Engl J Med.2010;363(9):

Variation du volume rénal total (mL)
Variation du volume rénal total : évérolimus (inhibiteur de la voie mTOR) vs témoin Principaux résultats : Différence à la limite de la signification statistique entre le traitement par l'évérolimus et le placebo pour le volume rénal total sur 2 ans (paramètre d'évaluation primaire). Variation moyenne du DFGe à 2 ans (mL/min/1,73 m2) : Placebo : 7,7 Évérolimus : 8,9 (p = 0,15) + 301 mL Placebo + 157 mL Variation du volume rénal total (mL) + 230 mL Dans cette étude, le volume rénal total a augmenté de 102 mL dans le groupe traité par l'évérolimus et de 157 mL dans le groupe recevant le placebo à 12 mois (p = 0,02). Toutefois, après deux ans, il n'y avait plus de différence statistiquement significative entre les deux groupes. Entre le début de l'étude et 24 mois, la variation était de 230 mL dans le groupe traité par l'évérolimus et de 301 mL dans le groupe recevant le placebo (p = 0,06). La variation moyenne du débit de filtration glomérulaire estimé après deux ans était de 8,9 mL/min/1,73 m2 dans le groupe traité par l'éverolimus et de 7,7 mL/min/1,73 m2 dans le groupe recevant le placebo (p = 0,15). Les taux d'effets indésirables graves étaient de 37,4 % dans le groupe traité par l'évérolimus et de 23,5 % dans le groupe recevant le placebo (p = 0,002). Les proportions de patients qui ont abandonné l'étude étaient de 32,7 % dans le groupe traité par l'évérolimus et de 23,7 % dans le groupe recevant le placebo. Référence : Walz G, Budde K, Mannaa M, et al. Everolimus in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2010;363(9): Évérolimus + 102 mL Adapté de Walz G, et al. N Engl J Med 2010;363(9): Semaines

Inhibition de la voie mTOR dans la MPRAD : résumé des connaissances actuelles
Conclusion d'une méta-analyse récente des données de 4 études contrôlées à répartition aléatoire sur le sirolimus1 : Chez les patients atteints de MPRAD, le traitement par le sirolimus est sûr et il ralentit efficacement l'augmentation du volume rénal, mais il ne semble pas ralentir la diminution du DFG. Toutefois, les données ne sont pas assez probantes pour que l'on puisse recommander l'utilisation de ce traitement dans la MPRAD. Il semble, d'après l'étude de Walz, et al., que les inhibiteurs de la voie mTOR ne sont pas bien tolérés à des doses élevées. D'autres études sont nécessaires. La première puce et le premier sous-alinéa sont des conclusions de l'étude citée en référence. Les trois dernières puces sont des conclusions de l'équipe responsable de l'élaboration du contenu de ce programme de formation. Référence : Liu YM, Shao YQ, He Q. Sirolimus for treatment of autosomal-dominant polycystic kidney disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Transplant Proc 2014;46(1):66-74. 1. Liu YM, et al. Transplant Proc 2014;46(1):66-74.

Mécanisme d'action des analogues de la somatostatine dans la MPRAD
Les mutations dans la MPRAD entraînent une baisse du calcium intracellulaire et une hausse de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc), deux principaux messagers secondaires intracellulaires, ce qui provoque une prolifération cellulaire et une sécrétion de liquide dans le kyste qui augmente de volume. Certaines des voies touchées ont fait l'objet d'études pour déterminer si elles pouvaient constituer une cible thérapeutique. Les analogues de la somatostatine (comme l'octréotide) sont un exemple de ce type d'intervention. Référence : Alam A, et al. Am J Kidney Dis 2015; sous presse. AC6 : adénylate cyclase 6; Ca2+ : calcium; Cl- : chlorure; CFTR : cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique); Gi et Gs : protéines G; PC1 : polycystine-1; PC2 : polycystine-2; PKA: protéine kinase A; R : récepteur de la somatostatine; Récepteur V2 : récepteur V2 de la vasopressine. Adapté de Alam A, et al. Am J Kidney Dis 2015; sous presse.

Les analogues de la somatostatine dans la MPRAD : l'étude ALADIN
Étude contrôlée par placebo d'un durée de trois ans (n = 79) Interventions : deux injections i.m. de 20 mg d'octréotide LAR ou une solution de chlorure de sodium à 0,9 % tous les 28 jours VRT au départ : 1 527 mL dans le groupe recevant l'octréotide; 2 161 mL dans le groupe recevant le placebo DFGe au départ : 90 mL/min dans le groupe recevant l'octréotide; 76 mL/min dans le groupe recevant le placebo Paramètre d'évaluation primaire : variation du VRT Limites : Échantillon de petite taille Répartition aléatoire égale non garantie : le génotype des patients n'était pas le génotype spécifié – même une petite différence dans la distribution des génotypes PKD1 et PKD2 pouvait fausser considérablement les résultats. Cette étude multicentrique, à répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo et menée en groupes parallèles a été réalisée auprès de 79 patients atteints de MPRAD. L'objectif était d'évaluer l'effet de trois années de traitement par l'octréotide (formulation à longue durée d'action [long-acting release ou LAR]) sur la croissance des reins et des kystes et sur la diminution de la fonction rénale. Les patients ont été répartis aléatoirement de façon à recevoir de l'octréotide LAR (deux injections intramusculaires de 20 mg d'octréotide-LAR) ou une solution placebo (chlorure de sodium à 0,9 %) tous les 28 jours. Le paramètre d'évaluation primaire était la variation du volume rénal total (VRT) mesurée par IRM au suivi à 1 an et à 3 ans. Au suivi à 1 an, on disposait d'IRM évaluables pour 38 patients du groupe recevant l'octréotide-LAR et 37 patients du groupe recevant le placebo. REMARQUE : La liste des limites de l'étude présentées sur la diapositive provient d'observations faites par l'équipe responsable de l'élaboration du contenu de ce programme de formation. Référence : Caroli A, Perico N, Perna A, et al. Effect of long acting somatostatin analogue on kidney and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN): a randomised, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2013; 382(9903): Adapté de Caroli A, et al. Lancet 2013; 82(9903):

L'octréotide-LAR comparé au placebo : variation du VRT à 1 an et à 3 ans
Principaux résultats : Différence de variation du VRT significative à 1 an, mais pas à 3 ans Variations moyennes du DFGe à 3 ans (mL/min/1,73 m2) : PBO : -13,13 OCT : -12,35 p = 0,13 1 an 3 ans p = 0,032 Variation du VRT à 1 an (mL) Variation du VRT à 3 ans (mL) À un an, la variation moyenne du VRT était de 46,2 mL dans le groupe recevant l'octréotide-LAR et de 143,7 mL dans le groupe recevant le placebo (p = 0,032). À trois ans, l'augmentation moyenne était de 220,1 mL dans le groupe recevant l'octréotide et de 454,3 mL dans le groupe recevant le placebo (p = 0,25). Aucune différence de variation significative du DFGe n'a été observée entre le début de l'étude et le suivi à trois ans. Cependant, on a constaté une différence significative de l'année 1 à l'année 3 en faveur de l'octréotide (variation de -1,53 dans le groupe recevant l'octréotide et de -7,52 dans le groupe recevant le placebo, p = 0,027). Référence : Caroli A, Perico N, Perna A, et al. Effect of long acting somatostatin analogue on kidney and cyst growth in autosomal dominant polycystic kidney disease (ALADIN): a randomised, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2013; 382(9903): Placebo Octréotide-LAR Placebo Octréotide-LAR n = 75 analysés n = 70 analysés Variations moyennes du VRT (mL) 143,7 46,2 454,3 220,1 Adapté de Caroli A, et al. Lancet 2013;382(9903): p = 0,032 p = 0,25

Analogues de la somatostatine pour la MPRAD : résumé des connaissances actuelles
Ces agents paraissent efficaces pour ralentir l'augmentation du volume hépatique et peut-être celle du volume rénal. Les études menées à ce jour étaient de petite envergure et d'autres études devront être réalisées avant que ces agents puissent être considérés comme des options cliniques. Ces conclusions sont celles de l'équipe responsable de l'élaboration du contenu de ce programme de formation.

Mécanisme d'action des antagonistes des récepteurs V2 de la vasopressine dans la MPRAD
Les mutations dans la MPRAD entraînent une baisse du calcium intracellulaire et une hausse de l'adénosine monophosphate cyclique (AMPc), deux principaux messagers secondaires intracellulaires, ce qui provoque une prolifération cellulaire et une sécrétion de liquide dans le kyste qui augmente de volume. Certaines des voies touchées ont fait l'objet d'études pour déterminer si elles pourraient constituer une cible thérapeutique. Les antagonistes des récepteurs V2 de la vasopressine (comme le tolvaptan) sont un exemple de ce type d'intervention. Référence : Alam A, et al. Am J Kidney Dis 2015; sous presse. AC6 : adénylate cyclase 6; Ca2+ : calcium; Cl- : chlorure; CFTR : cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique); Gi et Gs : protéines G; PC1 : polycystine-1; PC2 : polycystine-2; PKA: protéine kinase A; R : récepteur de la somatostatine; Récepteur V2 : récepteur V2 de la vasopressine. Adapté de Alam A, et al. Am J Kidney Dis 2015; sous presse.

Le tolvaptan (antagoniste des récepteurs V2 de la vasopressine) dans la MPRAD : l'essai TEMPO 3:4
Étude contrôlée par placebo d'une durée de trois ans (n = 1 445) Interventions : le tolvaptan deux fois par jour ou un placebo VRT au départ : 1 750 mL dans le groupe recevant le tolvaptan; 1 668 mL dans le groupe recevant le placebo Réciproque de la créatine sérique au départ : 102 mg/mL dans le groupe recevant le tolvaptan; 104,3 mg/mL dans le groupe recevant le placebo Paramètre d'évaluation primaire : taux de variation annuel du VRT L'étude clinique pivot sur le tolvaptan était l'étude TEMPO 3:4. Il s'agissait d'une étude de phase III, multicentrique, à double insu et contrôlée par placebo d'une durée de trois ans dans laquelle 1 445 patients atteints de MPRAD ont été répartis aléatoirement de façon à recevoir du tolvaptan, selon le schéma posologique biquotidien le plus élevé que le patient trouvait tolérable parmi les trois proposés, ou un placebo. Les critères d'inclusion étaient les suivants : 18 à 50 ans, VRT de 750 mL ou plus et clairance de la créatinine estimée de 60 mL par minute ou plus. Dans cette étude, le VRT moyen au départ était de 1 705 mL dans le groupe recevant le tolvaptan et de 1 668 mL dans le groupe recevant le placebo. Le VRT a été mesuré à partir de clichés en série obtenus par IRM en respectant un protocole normalisé. Référence : Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2012;367(25): Principale limite de l'étude On a demandé à tous les patients des deux groupes de maintenir une bonne hydratation et d'éviter d'avoir soif. La suppression de la libération de vasopressine dans le groupe recevant le placebo a peut-être mené à une sous-estimation de l'effet bénéfique du tolvaptan. Adapté de Torres VE, et al. N Engl J Med 2012; 367(25):

Variation du volume rénal total (%)
Le tolvaptan dans la MPRAD : effet sur le VRT (paramètre d'évaluation primaire de l'étude TEMPO 3:4) Tolvaptan Placebo Augmentation du VRT dans le groupe recevant le placebo : 5,5 %/an Augmentation du VRT dans le groupe sous tolvaptan : 2,8 %/an p < 0,0001 Variation du volume rénal total (%) Au cours de la période de 3 ans, le volume rénal total a augmenté de 2,8 % par année (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 2,5 à 3,1) chez les patients traités par le tolvaptan comparativement à 5,5 % par année (IC à 95 %, 5,1 à 6,0) chez les patients recevant le placebo. Le tolvaptan a changé le taux d'augmentation par -2,7 points de pourcentage par année (IC à 95 %, -3,3 à -2,1); le rapport des moyennes géométriques du taux d'augmentation était de 0,97 (IC à 95 %, 0,97 à 0,98; p < 0,001). Référence : Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2012;367(25): Abandon : Tolvaptan : 23,0 % Placebo : 13,8 % Début 12 24 36 Mois Adapté de Torres VE, et al. N Engl J Med 2012;367(25):

Le tolvaptan dans la MPRAD : effet sur la fonction rénale (paramètre d'évaluation secondaire de l'étude TEMPO 3:4) Tolvaptan Placebo Variation de la réciproque du taux de créatinine sérique : Tolvaptan : - 2,61 mg/mL-1/an Placebo : - 3,81 mg/mL-1/an p < 0,001 Variation de la fonction rénale réciproque du taux de créatinine sérique {mg/mL}-1) Le premier paramètre d'évaluation secondaire non combiné, la pente de la fonction rénale (mesurée au moyen de la réciproque du taux de créatinine sérique) de la fin de la période d'augmentation de la dose à la dernière visite au mois 36, est en faveur du tolvaptan, avec une pente de -2,61 (mg par millilitre)-1 par année, comparativement à -3,81 (mg par millilitre)-1 par année avec le placebo; l'effet du traitement s'est traduit par une augmentation de 1,20 (mg par millilitre)-1 par année (IC à 95 %, 0,62 à 1,78; p < 0,001). Cet effet du traitement a été confirmé en comparant les données obtenues avant le début du traitement aux données des visites après le traitement; on a observé une augmentation de 4,93 (mg par millilitre)-1 sur une période de 3 ans dans le groupe traité par le tolvaptan, par comparaison au groupe recevant le placebo (p < 0,001). Cela correspond à une augmentation du taux moyen de créatinine sérique de 1,05 mg/dL (93 μmol/L) à 1,21 mg/dL (107 μmol/L) dans le groupe traité par le tolvaptan, comparativement à une augmentation de 1,04 mg/dL (92 μmol/L) à 1,27 mg/dL (112 μmol/L) dans le groupe recevant le placebo (différence moyenne de -0,09 mg/dL [-8 μmol/L]; IC à 95 %, -0,13 à -0,06; p < 0,001). L'analyse de la pente annuelle du DFG estimé a donné des résultats comparables à ceux de l'analyse des pentes de la réciproque du taux de créatinine sérique, avec une pente du DFG estimé de -2,72 mL/min/1,73 m2 par année dans le groupe traité par le tolvaptan, comparativement à -3,70 dans le groupe recevant le placebo (effet du traitement, une augmentation de 0,98 mL/min/1,73 m2 par année; IC à 95 %, 0,60 à 1,36; p < 0,001). Référence : Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2012;367(25): Début 12 8 4 24 20 16 36 32 28 Mois Adapté de Torres VE, et al. N Engl J Med 2012;367(25):

Risque cumulé d'événements
Le tolvaptan dans la MPRAD : effet sur la douleur rénale (paramètre d'évaluation secondaire de l'étude TEMPO 3:4) Rapport des risques instantanés, 0,64 (IC à 95 %, 0,47-0,89) p = 0,007 selon le modèle de Cox Placebo Risque cumulé d'événements Tolvaptan Dans l'étude TEMPO, le paramètre d'évaluation de la douleur rénale a été défini comme une douleur cliniquement importante qui nécessitait un congé de maladie, un traitement pharmacologique (narcotiques ou analgésiques de dernier recours) ou une intervention invasive. Pour ce paramètre d'évaluation, le tolvaptan a été associé à une diminution significative du risque en comparaison du placebo (RRI 0,64, IC à 95 % 0,47 à 0,89, p = 0,007). Référence : Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2012; 367(25): Début Mois de l'étude Nbre à risque Tolvaptan 961 870 835 811 792 776 763 752 744 642 Placebo 483 472 463 454 446 438 428 422 418 359 Adapté de Torres VE, et al. N Engl J Med 2012;367(25):

Sujets répondant aux critères
Anomalies hépatiques chez les patients traités par le tolvaptan dans l'étude TEMPO 3:4 Tolvaptan Placebo Anomalie Sujets Sujets répondant aux critères % Taux d'ALT > 3 fois la LSN 961 42 4,4 483 5 1,0 Critères de la loi de Hy* 2‡ 0,2 Mort ou insuffisance hépatique Dans l'étude TEMPO, il y a eu un indicateur important d'hépatotoxicité d'origine médicamenteuse comme le montre deux cas de patients répondant aux critères de la loi de Hy (un taux d'ALT > 3 fois la LSN et un taux de bilirubine > 2 fois la LSN, mais un taux de phosphatase alcaline < 2 fois la LSN). La loi de Hy est une règle empirique employée selon laquelle un médicament risque fort d'entraîner des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse lorsqu'il est administré à une vaste population, si celui-ci entraîne des cas de lésions hépatiques qui répondent à certains critères quand il est administré à une population de petite taille. Référence : Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2012;367(25): * Critères de la loi de Hy : taux d'ALT > 3 fois la LSN avec un taux de bilirubine > 2 fois la LSN, mais un taux de phosphatase alcaline < 2 fois la LSN ‡ 1 autre cas répondant à la loi de Hy dans l'étude ouverte ( ) Adapté de Torres VE, et al. N Engl J Med 2012;367(25):

Proportion de sujets présentant une élévation
Temps écoulé avant une première élévation du taux d'ALT (> 3 fois la LSN) chez les patients traités par le tolvaptan : la « fenêtre de susceptibilité » de 18 mois Jugé « probable » ou « très probable »ʺ (TLV : 16/35 dans l'étude 251) Loi de Hy : Loi de Hy : (étude ouverte) Proportion de sujets présentant une élévation Tolvaptan Placebo Une analyse plus approfondie des événements liés à la toxicité hépatique dans l'étude TEMPO a montré que les événements les plus graves sont tous survenus au cours de la première année de l'exposition au médicament et très peu d'événements de nature hépatique se sont produits après les 18 premiers mois. Référence : Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med 2012;367(25): Données internes, Otsuka Canada Pharmaceutique. Mois de l'étude Jours de l'étude 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1 000 1 100 Tolvaptan n = 961 884 836 812 769 774 765 751 740 734 726 268 Placebo n = 483 476 468 459 452 445 442 433 425 422 415 147 Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. N Engl J Med 2012;367(25): Données internes, Otsuka Canada Pharmaceutique.

Le tolvaptan dans le traitement de la MPRAD : conclusions
Dans l'étude clinique pivot, le tolvaptan a fait preuve d'efficacité : pour ralentir l'augmentation du volume rénal, pour freiner le déclin de la fonction rénale, pour atténuer les symptômes (p. ex., la douleur). Les signes de toxicité hépatique observés dans l'étude pivot ont mené aux recommandations sur la surveillance au départ et tout au long du traitement. Ces conclusions sont celles de l'équipe responsable de l'élaboration du contenu de ce programme de formation.

Mécanisme d'action des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines) contre la MPRAD
Le mécanisme d'action de ces inhibiteurs dans la MPRAD n'est pas connu actuellement, mais l'on présume qu'il ne dépend pas de l'abaissement du taux de cholestérol. Mécanismes potentiels (d'après les études menées sur les animaux)1, 2 : Augmentation du débit sanguin rénal Atténuation de l'inflammation vasculaire par la production vasculaire et glomérulaire de monoxyde d'azote Inhibition des protéines G se traduisant par une diminution de la prolifération cellulaire Les modèles expérimentaux ont montré que les statines peuvent atténuer la néphropathie évolutive1-5. Certains des mécanismes possibles qui ont été proposés comprennent ceux qui figurent sur la diapositive1, 6-10. Références : 1. Hafez KS, Inman SR, Stowe NT, et al. Renal hemodynamic effects of lovastatin in a renal ablation model. Urology 1996;48:862-7. 2. Glazer AA, Inman SR, Stowe NT, et al. Renal microcirculatory effects of lovastatin in a rat model of reduced renal mass. Urology 1997;50:812-7. 3. Inman SR, Stowe NT, Cressman MD, et al. Lovastatin preserves renal function in experimental diabetes. Am J Med Sci 1999;317: 4. Joyce M, Kelly C, Winter D, et al. Pravastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor, attenuates renal injury in an experimental model of ischemia-reperfusion. J Surg Res 2001; 101:79-84. 5. Bianchi S, Bigazzi R, Caiazza A, et al. A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease. Am J Kidney Dis 2003;41: 6. van Dijk MA, Kamper AM, van Veen S, et al. Effect of simvastatin on renal function in autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2001;16: 7. Stowe NT, Inman SR, Tapolyai M, et al. Lovastatin has direct renal hemodynamic effects in a rodent model. J Urol 1996;156: 8. McFarlane SI, Muniyappa R, Francisco R, et al. Clinical review 145: Pleiotropic effects of statins: Lipid reduction and beyond. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: 9. Gile RD, Cowley BD Jr, Gattone VH 2nd, et al. Effect of lovastatin on the development of polycystic kidney disease in the Han:SPRD rat. Am J Kidney Dis 1995;26:501-7. 10. Zafar I, Tao Y, Falk S, et al. Effect of statin and angiotensin-converting enzyme inhibition on structural and hemodynamic alterations in autosomal dominant polycystic kidney disease model. Am J Physiol Renal Physiol 2007;293:F854–F859. Les références ci-dessus sont citées dans : Cadnapaphornchai MA, et al. Effect of pravastatin on total kidney volume, left ventricular mass index, and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(5): Adapté de 1. Cadnapaphornchai MA, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(5): 2. Zafar I, et al. Am J Physiol Renal Physiol 2007; 293:F854–F859.

La pravastatine pour le traitement de la MPRAD chez l'enfant
Étude contrôlée par placebo d'une durée de trois ans (n = 110) menée chez des enfants et des adolescents Interventions : pravastatine à une dose de 20 à 40 mg par jour ou placebo VRT au départ : 571 mL dans le groupe recevant la pravastatine; 522 mL dans le groupe recevant le placebo Paramètres d'évaluation primaires : proportion de patients présentant une variation d'au moins 20 % du VRT ajusté en fonction de la taille, de l'IMVG ou de l'EUA sur trois ans (paramètre combiné) L'objectif de cette étude clinique de phase III à répartition aléatoire, à double insu et contrôlée par placebo était d'évaluer l'effet de la pravastatine sur le volume rénal total corrigé en fonction de la taille (VRTt), sur l'indice de masse ventriculaire gauche (IMVG) évalué par imagerie par résonance magnétique (IRM) et sur l'excrétion urinaire d'albumine (EUA) chez les enfants et les jeunes adultes atteints de MPRAD. Les sujets étaient 110 enfants atteints de MPRAD qui avaient une fonction rénale normale et qui recevaient du lisinopril. Ils ont été répartis aléatoirement de façon à recevoir un traitement par la pravastatine ou un placebo durant une période de trois ans et ont été évalués à 0, 18 et 36 mois. Le paramètre d'évaluation primaire était une variation d'au moins 20 % du VRTt, de l'IMVG ou de l'excrétion urinaire d'albumine pendant la période de l'étude. Référence : Cadnapaphornchai MA, George DM, McFann K, et al. Effect of pravastatin on total kidney volume, left ventricular mass index, and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(5): Principales limites de l'étude Échantillon de petite taille Uniquement des enfants et des adolescents aux premiers stades de la maladie Les patients n'ayant pas fait l'objet d'un génotypage, il y avait un risque de déséquilibre de la répartition aléatoire des patients porteurs du gène PKD1 et de ceux porteurs du gène PKD2, ce qui pouvait avoir des répercussions sur l'interprétation des résultats. Adapté de Cadnapaphornchai MA, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(5):

La pravastatine pour le traitement de la MPRAD chez l'enfant : le paramètre d'évaluation primaire combiné et ses éléments constitutifs Principaux résultats : Un nombre moins grand de participants recevant la pravastatine que de participants recevant le placebo ont atteint le paramètre d'évaluation (69 % vs 88 %). L'augmentation du VRTt était significativement plus faible chez les patients recevant la pravastatine que chez ceux recevant le placebo (23 % vs 31 %). Pravastatine p = 0,03 Placebo p = 0,03 Pourcentage de participants présentant une augmentation d'au moins 20 % durant la période de l'étude p = 0,50 p = 0,18 Dans cette étude, la proportion de participants atteignant le paramètre d'évaluation primaire combiné était de 69 % dans le groupe recevant la pravastatine et de 88 % dans le groupe recevant le placebo (p = 0,03). Ce résultat était déterminé principalement par la différence entre les groupes de la proportion de patients qui atteignaient l'augmentation de 20 % du VRTt (46 % dans le groupe recevant la pravastatine et 68 % dans le groupe recevant le placebo; p = 0,03). Référence : Cadnapaphornchai MA, George DM, McFann K, et al. Effect of pravastatin on total kidney volume, left ventricular mass index, and microalbuminuria in pediatric autosomal dominant polycystic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(5): VRTt, IMVG ou EUA VRTt IMVG EUA VRTt : volume rénal total ajusté en fonction de la taille; IMVG : indice de masse ventriculaire gauche. EUA : excrétion urinaire d'albumine. Adapté de Cadnapaphornchai MA, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2014;9(5):

Le traitement par statines dans la MPRAD : conclusion
Les résultats de l'étude sur la pravastatine chez les enfants atteints de MPRAD sont parlants. Bien qu'on ne puisse pas encore prouver, sur la base de cette seule étude, que les statines modifient le cours de la maladie, cet effet modificateur devrait faire l'objet d'autres études. Le mécanisme d'action des statines n'a pas été établi. Le traitement par statines serait indiqué chez de nombreux patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC), sans égard à la cause de la maladie (comme protection cardiovasculaire). Ces conclusions sont celles de l'équipe responsable de l'élaboration du contenu de ce programme de formation.

L'inhibition du SRA pour le traitement de la MPRAD : mécanisme d'action
Compression des vaisseaux rénaux par les kystes Rénine Angiotensine II Résistances vasculaires systémiques Hypertension et néphropathie Rétention sodée Fibrose rénale Prolifération et augmentation de volume des kystes Activité sympathique Endothéline Angiogenèse Augmentation des facteurs de croissance Atteinte endothéliale provoquée par des oxydants Aldostérone Facteur de croissance transformant bêta On sait qu'en plus d'avoir un effet vasoconstricteur sur la tension artérielle, l'angiotensine II favorise la prolifération cellulaire, l'angiogenèse, l'atteinte oxydante et la fibrose, toutes des composantes rénales connues de la MPRAD. Les effets indirects possibles de l'angiotensine II entraînant une hypertension comprennent la stimulation du système nerveux sympathique, de l'endothélium et de l'aldostérone ainsi qu'une rétention sodée. En outre, l'angiotensine II stimule la formation de dérivés réactifs de l'oxygène, ce qui pourrait expliquer, du moins en partie, le dysfonctionnement endothélial observé dans la MPRAD. Référence : Schrier RW. Renal volume, renin-angiotensin-aldosterone system, hypertension, and left ventricular hypertrophy in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2009;20(9): Adapté de Schrier RW. J Am Soc Nephrol 2009;20(9):

Différentes cibles de TA aux premiers stades de la MPRAD : variation du volume rénal total et du DFGe (étude HALT-PKD A) Variation du VRT Variation du DFGe 6,9 7,0 7,1 7,2 7,3 7,4 Tension artérielle normale Tension artérielle normale Tension artérielle basse 40 50 60 80 90 70 Tension artérielle basse Volume rénal total en logarithme naturel (mL) DFGe observé (mL/min/1,73 m2) Tension artérielle basse, 5,6 %/an Tension artérielle normale, 6,6 %/an Différence, -1,0 point de pourcentage/an (IC à 95 %, -1,6 à -0,2) p = 0,006 Tension artérielle basse, -2,9 mL/min/1,73 m2/an Tension artérielle normale, -3,0 mL/min/1,73 m2/an Différence, -0,1 mL/min/1,73 m2/an (IC à 95 %, -0,3 à 0,6) p = 0,55 Remarque à l'intention de l'animateur : Mentionnez à l'auditoire que nous reviendrons aux études HALT lorsque nous discuterons des traitements de fond dans la section suivante. Cette analyse a été présentée à ce moment-ci de l'exposé parce que nous traitons d'hypertension. Dans cette étude le volume rénal total au départ était de 1 185 mL chez les patients du groupe avec une valeur cible de tension artérielle basse et de 1 240 mL chez ceux du groupe avec une valeur cible de tension artérielle normale. Au cours de l'étude de cinq ans, on a observé une différence significative en faveur des patients du groupe avec une valeur cible de tension artérielle basse. Chez les personnes de ce groupe, l'augmentation du volume rénal total a été de 5,6 % par année, une valeur significativement moindre que celle de 6,6 % par année observée dans le groupe avec une valeur cible de tension artérielle normale (p = 0,006). En termes relatifs, cela s'est traduit par une augmentation annuelle plus lente de 14,2 % du volume rénal total dans le groupe avec une valeur cible de tension artérielle basse comparativement au groupe avec une valeur cible de tension artérielle normale. Au cours de l'étude de cinq ans, l'augmentation du volume rénal total dans le groupe avec une valeur cible de tension artérielle basse a été de 38 %, comparativement à 44,25 % dans le groupe avec une valeur cible de tension artérielle normale. Toutefois, il n'y avait pas de différence significative entre les groupes en ce qui concerne les variations du DFGe. La diminution annuelle moyenne du DFGe était de 2,9 mL/min/1,73 m2 dans le groupe avec une valeur cible de tension artérielle basse et de 3,0 mL/min/1,73 m2 dans le groupe avec une valeur cible de tension artérielle normale. Référence : Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et al. Blood Pressure in Early Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. N Engl J Med 2014;371(24): 24 48 60 24 48 72 12 36 60 84 96 Suivi (mois) Suivi (mois) Conclusion de l'analyse de la TA : Comparativement à la maîtrise normale de la TA, la maîtrise rigoureuse de la TA a été associée à une augmentation plus lente du VRT, à une absence de variation globale du DFGe ainsi qu'à une diminution plus importante de l'IMVG et de l'EUA. TA : tension artérielle; VRT : volume rénal total; DFGe : débit de filtration glomérulaire estimé; IMVG : indice de masse ventriculaire gauche; EUA : excrétion urinaire d'albumine. Adapté de Schrier RW, et al. N Engl J Med 2014;371(24):

Effet de l'inhibition simple ou double du SRAA aux derniers stades de la MPRAD : méthodologie de l'étude HALT-PKD B Étude à double insu, contrôlée par placebo 486 patients atteints de MPRAD Âgés de 18 à 64 ans DFGe au départ entre 25 et 60 mL/min/1,73 m2 Répartition aléatoire : Inhibition du SRAA : un inhibiteur de l'ECA (lisinopril) + un placebo ou un ARA (telmisartan) Suivi de 5 à 8 ans Paramètre d'évaluation primaire combiné : délai écoulé avant la mort, l'insuffisance rénale terminale (IRT) ou une diminution de 50 % du DFG estimé au départ. L'objectif de cette étude à double insu contrôlée par placebo était d'évaluer les effets d'un inhibiteur de l'ECA (le lisinopril) et d'un placebo par rapport à ceux du lisinopril et d'un ARA (le telmisartan), à des doses ajustées pour obtenir une tension artérielle de 110/70 à 130/80 mm Hg, chez des patients atteints de MPRAD à un stade avancé correspondant à la définition donnée dans la diapositive. Le paramètre d'évaluation primaire combiné était le délai écoulé avant la mort, l'insuffisance rénale terminale ou une diminution de 50 % du DFG estimé au départ. Les patients ont été suivis pendant une période de 5 à 8 ans. Référence : Torres VE, Abebe KZ, Chapman AB, et al. Angiotensin Blockade in Late Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. N Engl J Med 15 nov. 2014. [Version électronique publiée avant la version imprimée.] Adapté de Torres VE, et al. N Engl J Med 15 nov. 2014. [Version électronique publiée avant la version imprimée.]

Lisinopril-telmisartan Rapport des risques instantanés (IC à 95 %)
Effet de l'inhibition simple ou double du SRAA aux derniers stades de la MPRAD : paramètre d'évaluation primaire combiné* Lisinopril-placebo Lisinopril-telmisartan Probabilité d'absence d'événements Nbre d'événements Rapport des risques instantanés (IC à 95 %) 115 1,08 (0,82-1,42) 116 Aucune différence significative de fréquence du paramètre d'évaluation primaire combiné n'a été observée entre les groupes de l'étude (rapport des risques instantanés pour l'association lisinopril-telmisartan, 1,08; intervalle de confiance à 95 %, de 0,82 à 1,42). La vitesse de diminution du DFG estimé, l'excrétion urinaire d'albumine ainsi que les autres paramètres d'évaluation secondaires et les effets indésirables, y compris l'hyperkaliémie et l'atteinte rénale aiguë, étaient également similaires dans les deux groupes. Référence : Torres VE, Abebe KZ, Chapman AB, et al. Angiotensin Blockade in Late Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. N Engl J Med 15 nov. 2014. [Version électronique publiée avant la version imprimée.] Années Lisinopril-telmisartan 243 236 231 224 193 167 104 55 12 Lisinopril-placebo 242 213 196 172 115 54 20 * Délai écoulé avant la mort, l'insuffisance rénale terminale ou une diminution de 50 % du DFG estimé au départ. Adapté de Torres VE, et al. N Engl J Med 15 nov. 2014. [Version électronique publiée avant la version imprimée.]

L'inhibition du SRAA dans la MPRAD : conclusions des études HALT-PKD A et B
La tension artérielle peut être maîtrisée par les inhibiteurs de l'ECA. La maîtrise rigoureuse de la tension artérielle tôt au cours du processus morbide peut ralentir la croissance des kystes et diminuer l'indice de masse ventriculaire gauche. Cependant, cette méthode est compliquée par une augmentation des étourdissements. Les études dissocient l'augmentation du volume rénal de la diminution de la fonction rénale. Malgré ces limites, les études indiquent qu'avec des soins médicaux assidus, notamment une attention méticuleuse portée à la tension artérielle, le pronostic chez les patients atteints de MPRAD demeure favorable. Ces conclusions sont celles d'un éditorial accompagnant le rapport sur les deux études HALT-PKD publié dans le New England Journal of Medicine. Référence : Ellison DH, Ingelfinger J. A Quest - Halting the Progression of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. N Engl J Med 15 nov. 2014. [Version électronique publiée avant la version imprimée.] Adapté de Ellison DH, et al. N Engl J Med 15 nov. 2014. [Version électronique publiée avant la version imprimée.]

Pharmacothérapie contre la MPRAD : conclusions
Dans les essais cliniques, plusieurs cibles thérapeutiques ont été étudiées pour le traitement de la MPRAD, dont : les antagonistes des récepteurs V2 de la vasopressine, les inhibiteurs de la voie mTOR, les analogues de la somatostatine, les inhibiteurs du SRAA, les statines. L'ensemble de données pour chacune de ces interventions présente des limites. Le tolvaptan, un antagoniste des récepteurs V2 de la vasopressine, est la seule pharmacothérapie homologuée pour ralentir la progression de l'hypertrophie rénale.

Le tolvaptan contre la MPRAD
Considérations d'ordre pratique sur son utilisation

Indication et contre-indications du tolvaptan dans la MPRAD
Indication canadienne officielle* : Le tolvaptan est indiqué pour ralentir la progression de l'hypertrophie des reins chez les patients atteints de MPRAD. Dans la MPRAD, l'hypertrophie reflète la charge kystique des reins. Contre-indications Hypovolémie • Hypernatrémie Anurie • Grossesse, allaitement Incapacité du patient à ressentir ou à répondre à la soif Altération de la fonction hépatique d'importance clinique Hypersensibilité au médicament ou à l'un des ingrédients de la formulation. Veuillez noter que le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients qui présentent une altération de la fonction hépatique d'importance clinique. Cette contre-indication n'exclut toutefois pas l'utilisation du tolvaptan chez les patients qui ont des kystes du foie. Cependant, il convient aussi de noter que d'autres anomalies hépatiques qui ne causent pas d'altération de la fonction hépatique d'importance clinique, comme une hypertension portale, peuvent justifier une pause avant l'instauration d'un traitement par le tolvaptan. Texte complet de la section sur les indications qui figure dans la monographie de produit de Jinarc : JINARCMC (tolvaptan) est indiqué pour ralentir la progression de l'hypertrophie des reins chez les patients atteints de la maladie polykystique rénale autosomique dominante (MPRAD). Dans la MPRAD, l'hypertrophie reflète la charge kystique des reins. La décision d'amorcer un traitement par JINARCMC doit être mûrement réfléchie et faire l'objet d'une discussion préalable entre le prescripteur et le patient, au sujet des bienfaits et des risques éventuels du traitement. Lors d'un commun accord pour entreprendre le traitement par JINARCMC, le formulaire d'entente entre le patient et le prescripteur (FEPP) devra être signé et dûment documenté énonçant les critères pertinents de sélection du patient à considérer, les bienfaits et les risques attendus du traitement et l'obligation de surveiller la fonction hépatique. Le tolvaptan utilisé dans le traitement des patients atteints de MPRAD est offert uniquement par l'intermédiaire d'un programme de distribution et de surveillance de l'innocuité hépatique mis en œuvre et maintenu par, ou pour, le détenteur d'une autorisation de mise en marché de JINARCMC. Dans le but de sélectionner les patients les plus susceptibles de bénéficier des effets de JINARCMC, des essais cliniques ont été menés auprès de patients atteints de MPRAD ayant un volume rénal total (VRT) ≥ 750 mL et dont la fonction rénale était relativement préservée, c.-à-d. qu'ils présentaient une clairance de la créatinine estimée (ClCre) ≥ 60 mL/min, correspondant généralement à un débit de filtration glomérulaire estimé par la formule CKD-EPI ≥ 30 mL/min/1,73 m2, au moment de l'instauration du traitement. Le traitement par JINARCMC doit être amorcé et surveillé par un médecin qui possède de l'expérience dans le diagnostic et le traitement de la maladie polykystique rénale. * Pour lire le texte complet de la section sur les indications qui figure dans la monographie de produit, voir la page de commentaire. Otsuka Canada Pharmaceutique. Monographie de produit de PrJINARCMC. Date de préparation : 11 février 2015

Facteurs qu'il faut prendre en considération dans la sélection des patients atteints de MPRAD à traiter par le tolvaptan et qui figurent dans la monographie de produit canadienne officielle approuvée par Santé Canada Le principal essai clinique sur le tolvaptan a été mené auprès de patients atteints de MPRAD :* ayant un volume rénal total (VRT) ≥ 750 mL; dont la fonction rénale était relativement préservée, c.-à-d. qu'ils présentaient un DFGe estimé par la formule CKD-EPI ≥ 30 mL/min/1,73 m2. Les patients les plus susceptibles de tirer des bienfaits du traitement par le tolvaptan semblent être : ceux chez qui la MPRAD évolue rapidement ou a atteint le stade où elle amorce une évolution rapide, mais avant que soit survenue une destruction étendue de l'architecture rénale. Les facteurs associés à une évolution rapide de la MPRAD comprennent : une imposante masse kystique totale à un âge donné, mesurée en fonction du VRT; une IRC de stade 2 ou 3; une détérioration rapide de la fonction rénale; la présence d'hypertension généralisée ou d'albuminurie. Bien que, dans la monographie de produit du tolvaptan, on énumère quatre facteurs associés à une évolution rapide, il est important de noter que pour la puce « IRC de stade 2 ou 3 », la rapidité de l'évolution dépend de l'âge du patient. Le jeune patient atteint d'IRC de stade 2 ou 3 présente un plus grand risque d'évolution de la maladie (et est donc un bon candidat au traitement par le tolvaptan) que le patient âgé atteint d'IRC de stade 2 ou 3 dont la maladie peut évoluer lentement. * Au moment de l'instauration du traitement Otsuka Canada Pharmaceutique. Monographie de produit de PrJINARCMC. Date de préparation : 11 février 2015

Importants facteurs de risque d'évolution de la MPRAD qui ne figurent pas dans la monographie de produit officielle du tolvaptan Type de mutation génétique Les mutations du gène PKD1 causent une atteinte plus grave que les mutations du gène PKD21. Les mutations tronquantes du gène PKD1 causent une atteinte plus grave que les mutations non tronquantes du gène PKD11, 2. L'âge médian de survenue d'une IRT est de 55,6 ans dans les cas de mutation tronquante du gène PKD1, de 67,9 ans dans les cas de mutation non tronquante du gène PKD1 et de 79,7 ans dans les cas de mutation du gène PKD21. Antécédents familiaux d'IRT précoce Indique la présence d'une mutation génétique associée à un risque accru d'évolution de la maladie3. P. ex., le fait qu'un membre de la famille ait présenté une IRT avant 55 ans est fortement prédictif d'une forme grave de mutation du gène PKD1. Adapté de : 1. Cornec-Le Gall E, et al. J Am Soc Nephrol 2013; 24(6): 2. Pei Y, et al. Kidney Int 2012;81(4):412-7. 3. Barua M, et al. J Am Soc Nephrol 2009;20(8):

Posologie recommandée du tolvaptan contre la MPRAD
Aperçu du schéma posologique Deux doses par jour, l'une (la dose la plus élevée) administrée au réveil et l'autre (la dose la plus faible) administrée huit heures plus tard Doses disponibles 45 + 15 mg, 60 + 30 mg, 90 + 30 mg Dose initiale habituelle 45 + 15 mg Dose cible Dose la plus élevée qui peut être tolérée, jusqu'à 90 + 30 mg Augmentation de la dose Intervalle d'au moins une semaine entre chaque augmentation de la dose La mesure de l'osmolalité urinaire permet d'établir si une dose donnée de tolvaptan parvient à inhiber adéquatement l'activité de la vasopressine et peut être utilisée dans le but d'optimiser les bienfaits cliniques du tolvaptan chez les patients atteints de MPRAD. Otsuka Canada Pharmaceutique. Monographie de produit de PrJINARCMC. Date de préparation : 11 février 2015

Mise en garde sur la toxicité hépatique du tolvaptan
MISE EN GARDE : TOXICITÉ HÉPATIQUE IDIOSYNCRASIQUE L'utilisation du tolvaptan a entraîné des élévations idiosyncrasiques des taux sanguins d'alanine et d'aspartate aminotransférase (ALT et AST), associées dans de rares cas à des élévations de la bilirubine totale. Dans le but d'aider à réduire le risque de lésion hépatique, les taux de transaminases hépatiques doivent être vérifiés au moyen d'analyses sanguines effectuées avant le début du traitement par le tolvaptan et au cours de celui-ci (tous les mois pendant les 18 premiers mois, tous les 3 mois pendant les 12 mois suivants puis tous les 3 à 6 mois par la suite). Dans les études cliniques, trois patients ont présenté des élévations du taux d'ALT supérieures à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN) s'accompagnant d'élévations du taux de bilirubine supérieures à deux fois la LSN. Il s'agissait de 2 des 957 patients de l'étude TEMPO et d'un patient d'une étude de prolongation en ouvert. Ces trois patients ont retrouvé une fonction hépatique normale après avoir cessé le traitement par le tolvaptan. Otsuka Canada Pharmaceutique. Monographie de produit de PrJINARCMC. Date de préparation : 11 février 2015

Principaux éléments du programme de distribution et de surveillance de l'innocuité hépatique (DSIH) du tolvaptan Seuls les médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la maladie polykystique rénale (MPR) sont autorisés à prescrire le médicament. Formation sur le tolvaptan et le programme DSIH à l'intention des professionnels de la santé Éducation thérapeutique des patients Formulaire d'entente entre le patient et le prescripteur (FEPP) cosigné avant l'instauration du traitement Distribution contrôlée du tolvaptan aux pharmacies Surveillance des résultats des tests de la fonction et du dosage des enzymes hépatiques Voici les objectifs du programme de distribution et de surveillance de l'innocuité hépatique (DSIH) du tolvaptan : réduire au minimum le risque de lésions hépatiques associé au tolvaptan; garantir une sélection adéquate des patients à traiter par le tolvaptan; documenter la fonction hépatique des patients et en assurer la surveillance par des analyses de laboratoire pendant le traitement; informer les professionnels de la santé et les patients des conditions d'utilisation sécuritaire du tolvaptan et des graves risques associés à ce médicament. Otsuka Canada Pharmaceutique. Données internes.

Ce qu'il faut faire en cas de toxicité hépatique associée au tolvaptan
S'il y a apparition de symptômes ou de signes évocateurs d'une lésion hépatique, ou si des élévations anormales des taux d'ALT ou d'AST sont détectées : on doit interrompre le traitement par le tolvaptan; on doit procéder sans délai, idéalement en l'espace de 48 à 72 heures, à de nouvelles évaluations de la fonction hépatique, c.-à-d. ALT, AST, bilirubine totale et phosphatase alcaline; les évaluations doivent se poursuivre à une fréquence accrue jusqu'à ce que se stabilisent ou se résorbent les symptômes, les signes et les anomalies de laboratoire; après quoi, on peut envisager de réinstaurer prudemment le traitement par le tolvaptan. L'abandon définitif du traitement est recommandé en présence des critères ci-dessous : ALT ou AST > 8 fois la LSN ALT ou AST > 5 fois la LSN, durant plus de 2 semaines ALT ou AST > 3 fois la LSN et bilirubine totale > 2 fois la LSN ou RIN > 1,5 ALT ou AST > 3 fois la LSN avec symptômes persistants de lésion hépatique ALT : alanine aminotransférase; AST : aspartate aminotransférase; LSN : limite supérieure de la normale; RIN : rapport international normalisé Otsuka Canada Pharmaceutique. Monographie de produit de PrJINARCMC. Date de préparation : 11 février 2015

Rapporter les résultats des tests de la fonction hépatique et des élévations cliniquement significatives sous tolvaptan Le personnel du programme DSIH du tolvaptan enverra par télécopieur un formulaire mensuel à chacun des prescripteurs de tolvaptan. Le formulaire contient une liste de tous les patients du médecin atteints de MPRAD sous traitement par tolvaptan. Le médecin (ou une personne qui le représente) devra cocher les cases indiquant si ses patients sous tolvaptan : ont subi les analyses sanguines prévues au moment indiqué, ont obtenu des résultats normaux aux tests de la fonction hépatique. Le formulaire rempli doit être envoyé par télécopieur. Pour de plus amples renseignements sur le programme de distribution et de surveillance de l'innocuité hépatique du tolvaptan, cliquez ici. Otsuka Canada Pharmaceutique. Données internes.

Formulaire d'entente entre le patient et le prescripteur pour le traitement par tolvaptan dans la MPRAD Quand un patient et un fournisseur de soins de santé décident d'instaurer un traitement par tolvaptan, ils doivent cosigner un formulaire d'entente entre le patient et le prescripteur dûment rempli et spécifique au produit. Le formulaire d'entente souligne : les critères pertinents de sélection des patients, les bienfaits et les risques possibles du traitement, l'obligation de procéder à la surveillance de la fonction hépatique, le fait que le tolvaptan est un traitement à long terme et qu'il n'est pas recommandé d'interrompre ou d'arrêter la prise du médicament. Otsuka Canada Pharmaceutique. Monographie de produit de PrJINARCMC. Date de préparation : 11 février 2015

Interactions médicamenteuses possibles avec le tolvaptan
Le tolvaptan est un substrat du CYP3A. Recommandation(s) Exemples Il est nécessaire de réduire considérablement la dose de tolvaptan chez les patients à qui on prescrit des inhibiteurs puissants du CYP3A, plus particulièrement ceux qui possèdent des propriétés inhibitrices de la P-gp. Kétoconazole, clarithromycine, ritonavir, saquinavir L'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A nécessite aussi une diminution de la dose de tolvaptan. Vérapamil, fluconazole, érythromycine Les patients traités par tolvaptan ne doivent pas boire de jus de pamplemousse. Il faut éviter d'administrer le tolvaptan en concomitance avec des inducteurs puissants du CYP3A. Rifampine, phénytoïne, carbamazépine, millepertuis Il peut être nécessaire de réduire la dose de tolvaptan chez les patients qui reçoivent en concomitance des inhibiteurs de la P-glycoprotéine (P-gp). Cyclosporine, quinidine Otsuka Canada Pharmaceutique. Monographie de produit de PrJINARCMC. Date de rédaction : 11 février 2015.

Conseil sur l'apport hydrique pendant le traitement par le tolvaptan
De façon générale, il faut encourager les patients à boire de l'eau durant leur traitement par le tolvaptan afin de prévenir la déshydratation ou l'hypernatrémie, et de manière à mieux tolérer le tolvaptan. Il faut indiquer aux patients de boire de l'eau ou d'autres liquides aqueux dès le premier signe de soif afin d'éviter de devenir excessivement assoiffés ou déshydratés. Otsuka Canada Pharmaceutique. Monographie de produit de PrJINARCMC. Date de préparation : 11 février 2015

Le registre canadien de suivis cliniques des patients traités par le tolvaptan
Principales données à saisir : Mortalité totale Mortalité attribuable à une cause d'origine rénale ou hépatique Délai écoulé avant l'instauration d'un traitement de suppléance rénale (dialyse et greffe) Autres variables : Caractéristiques du patient Antécédents de maladie et état de la maladie au départ Examen physique Variables cliniques (p. ex., marqueurs des fonctions rénale et hépatique) Utilisation des soins de santé Résultats déclarés par le patient Dans le but d'améliorer l'évaluation continue des effets à long terme du tolvaptan en présence de MPRAD, tous les patients qui entreprennent un traitement par le tolvaptan doivent être informés de la possibilité de participer au registre canadien de suivis cliniques des patients traités par le tolvaptan. Otsuka Canada Pharmaceutique. Monographie de produit de PrJINARCMC. Date de préparation : 11 février 2015; et données internes.

Études de cas sur la MPRAD
Appliquer les principales leçons apprises dans des situations concrètes

Cas no 1 : présentation et aperçu
Homme âgé de 30 ans qui se présente pour recevoir des soins en néphrologie. Atteint de MPR depuis plus de 10 ans; la présence de kystes visibles à l'échographie a permis de diagnostiquer la maladie. Son père était atteint de MPR; il est mort dans un accident d'auto à 45 ans. Il n'avait pas atteint le stade d'IRC. Deux de ses frères et sœurs en sont également atteints. A connu deux épisodes de calculs rénaux, le dernier il y a environ un an.

Cas no 1 : examen physique et analyses
Reins palpables TA de 144/92 mm Hg, moyenne de cinq lectures obtenues à l'aide d'un appareil de mesure automatique À part cela, l'examen ne révèle rien d'exceptionnel. Analyses de laboratoire Créatininémie de 92 µmol/L, taux d'électrolytes normal Les autres analyses de laboratoire ne révèlent rien d'exceptionnel. Examens d'imagerie L'IRM montre une distribution typique des kystes. Le VRT estimé est de 1 L et le VRT ajusté en fonction de la taille est de 561,8 mL/m.

Cas no 1 : suite Le patient est très désireux de faire « tout ce qu'il faut » pour protéger ses reins. Il ne prend aucun autre médicament à part l'amlodipine. Il ne suit aucun régime spécial.

Cas no 1 : questions à débattre
Surveilleriez-vous le VRT? Dans l'affirmative, à quelle fréquence et à l'aide de quelle technique? Quelles sont certaines des options thérapeutiques? Quels avantages et inconvénients des traitements que vous avez recommandés au patient aborderiez- vous? Comment surveilleriez-vous l'efficacité et l'innocuité des traitements que vous avez recommandés? Le patient veut savoir encore combien de temps fonctionneront ses reins. Que lui répondez-vous? Quelle cible de tension artérielle recommandez-vous? Comment prendriez-vous en charge la tension artérielle du patient? Devrait-il subir un examen de dépistage des anévrismes intracrâniens? Quel sera le calendrier de suivi? Le patient vient de se marier et se demande s'il devrait avoir des enfants. Quel conseil ou quels renseignements lui donneriez-vous?

Femme âgée de 30 ans qui se présente pour recevoir des soins en néphrologie. Sa grand-mère est morte sous dialyse (elle avait commencé à recevoir des traitements de dialyse à 72 ans). Son père, âgé de 54 ans, est atteints de MPR. Il lui a dit dernièrement que ses « reins étaient encore bons ». Elle ne présente pas de symptômes et est par ailleurs en bonne santé. Jusqu'à maintenant, elle n'a présenté aucun effet indésirable lié à la MPR.

Reins non palpables TA de 129/77 mm H, moyenne de cinq lectures obtenues à l'aide d'un appareil de mesure automatique À part cela, l'examen ne révèle rien d'exceptionnel. Analyses de laboratoire Créatininémie de 56 µmol/L, taux d'électrolytes normal Les autres analyses de laboratoire ne révèlent rien d'exceptionnel. Examens d'imagerie Le VRT mesuré dernièrement par IRM est estimé à 350 mL; VRTt : 218,8 mL/m

Cas no 2 : suite La patiente est très anxieuse.
Elle a repoussé jusqu'à récemment le moment de subir un examen de dépistage de la MPR. Elle n'aime pas l'idée de devoir prendre des médicaments. Elle ne prend actuellement aucun médicament. Elle est végétarienne et ne suit aucun régime prescrit par un médecin.

Prescririez-vous un traitement à cette patiente? Pourquoi? Quelles sont certaines des options thérapeutiques? Quels avantages et inconvénients des traitements que vous avez recommandés à la patiente aborderiez-vous? Comment surveilleriez-vous l'efficacité et l'innocuité des traitements que vous avez recommandés? La patiente veut savoir encore combien de temps fonctionneront ses reins. Que lui répondez-vous? Lui feriez-vous passer un test de dépistage génétique pour déterminer de quelle mutation génétique précise elle est porteuse?

Femme âgée de 26 ans qui se présente pour recevoir des soins en néphrologie. Elle n'a pas d'enfants. Elle vous est adressée par son médecin de famille. Celui-ci avait demandé une échographie parce qu'elle se plaignait d'une lombalgie et les résultats de l’examen lui font soupçonner une MPRAD. Ellen n'a pas d'antécédents familiaux connus de MPR. Elle a des antécédents d'hypertension limite depuis huit ans, mais ne suit aucune pharmacothérapie. Elle est par ailleurs en bonne santé.

Reins non palpables TA de 150/96 mm Hg (moyenne de plusieurs lectures obtenues à l'aide d'un appareil de mesure automatique utilisé au cabinet du médecin) À part cela, l'examen ne révèle rien d'exceptionnel. Analyses de laboratoire Microalbuminurie : 150 μmol/L Taux de créatinine sérique : 100 μmol/L Les autres analyses de laboratoire ne révèlent rien d'exceptionnel. Examens d'imagerie : l’examen a eu lieu Le calcul du VRT donne 710 mL; VRTt : 458,1 mL/m

Cas no 3 : suite La patiente s'inquiète non seulement pour sa santé, mais aussi pour celle de son frère âgé de 21 ans et pour celle de ses parents. Elle ne prend actuellement aucun médicament.

Cette patiente est-elle atteinte de MPRAD? De quoi d'autre pourrait-elle être atteinte? Quel type de test de confirmation pourriez-vous demander? Quels autres diagnostics possibles pourriez-vous envisager? Si la patiente planifiait une grossesse, quelles discussions devriez-vous avoir avec elle, quels ajustements apporteriez-vous à sa médication et quelles répercussions cela aurait-il sur sa santé? La patiente veut savoir encore combien de temps fonctionneront ses reins. Que lui répondez-vous?

Cas no 3 : questions à débattre (suite)
Quelles sont les options thérapeutiques pour cette patiente? Quels avantages et inconvénients des traitements que vous avez recommandés à la patiente aborderiez-vous? Comment surveilleriez-vous l'efficacité et l'innocuité des traitements que vous avez recommandés? Quel sera le calendrier de suivi? Si vous choisissiez de ne pas prescrire tolvaptan à cette patiente, sur quels critères vous fonderiez-vous pour lui recommander ce médicament plus tard?

Annexe Outil possible pour estimer le risque d'évolution et pour sélectionner des patients en vue d'études cliniques

Déterminer les personnes chez qui la maladie risque d'évoluer
Objectif : Valider une classification pratique de la MPRAD pouvant servir d'outil rapide et fiable pour sélectionner des patients qui seraient de bons sujets pour les études cliniques ou qui pourraient bénéficier d'un traitement efficace. Sujets : 590 patients atteints de MPRAD provenant du Mayo Clinic Translational PKD Center 177 patients provenant de la cohorte de l'étude CRISP Pour chacun de ces patients, on disposait d'images obtenues par tomodensitométrie (TDM) ou par technique d'imagerie par résonance magnétique (IRM) et d'au moins trois mesures du DFGe obtenues sur une période d'au moins 6 mois. Le but de cette initiative était de valider une classification pratique de la MPRAD pouvant servir d'outil rapide et fiable pour sélectionner des patients qui seraient de bons sujets pour les études cliniques ou qui pourraient bénéficier d'un traitement efficace. Les sujets étaient 590 patients atteints de MPRAD provenant du Mayo Clinic Translational PKD Center pour lesquels ont disposait d'images obtenues par tomodensitométrie (CT) ou par technique d'imagerie par résonance magnétique (IRM) et d'au moins trois mesures du DFGe obtenues sur une période d'au moins 6 mois. Référence : Irazabal MV, Rangel LJ, Bergstralh EJ, et al. Imaging classification of autosomal dominant polycystic kidney disease: a simple model for selecting patients for clinical trials. J Am Soc Nephrol 2015;26(1): Adapté de Irazabal MV, et al. J Am Soc Nephrol 2015;26(1):

Classification de la MPRAD fondée sur les caractéristiques d'imagerie
Exemples de tableaux atypiques Unilatéral Segmentaire Asymétrique Déséquilibré Bilatéral avec atrophie unilatérale Bilatéral avec atrophie bilatérale D'après les caractéristiques des kystes à l'examen d'imagerie, les sujets de cette analyse ont été classés sur le plan radiologique comme présentant un tableau typique (n = 538) ou atypique (n = 52), ce dernier faisant l'objet d'une sous-classification, comme le montre les images ci-dessus. Il existe de nombreuses sous-catégories de tableau atypique : unilatéral, segmentaire, asymétrique, déséquilibré, bilatéral avec atrophie unilatérale acquise et atrophie rénale bilatérale. Référence : Irazabal MV, Rangel LJ, Bergstralh EJ, et al. Imaging classification of autosomal dominant polycystic kidney disease: a simple model for selecting patients for clinical trials. J Am Soc Nephrol 2015;26(1): Typique : bilatéral, distribution diffuse La classification du risque selon le VRT ne s'applique qu'à la MPRAD typique. Adapté de Irazabal MV, et al. J Am Soc Nephrol 2015;6(1):

Système fondé sur l'examen d'imagerie pour la MPRAD typique : sous-classification selon l'âge et le VRT ajusté en fonction de la taille 20 000 Classe 1E 10 000 8 000 Classe 1D 6 000 4 000 Classe 1C 2 000 VRTt (mL/m) 1 000 Classe 1B 800 Le volume rénal total (VRT) a été mesuré par stéréologie (VRTs) et par la formule de l'ellipsoïde (VRTe). Des patients présentant un tableau typique ont été répartis aléatoirement dans des ensembles de mise au point et de validation interne et classés dans une sous-catégorie selon la fourchette de VRT ajusté en fonction de la taille (VRTt) correspondant à leur âge (1A–1E, en ordre croissant). Les participants à l'étude CRISP (Consortium for Radiologic Imaging Study of PKD) (n = 173) ont été utilisés pour la validation externe. Le nombre de patients qui présentaient une maladie de classe 2 n'était pas suffisant pour que l'on puisse procéder à cette partie de l'analyse et en interpréter les résultats. Référence : Irazabal MV, Rangel LJ, Bergstralh EJ, et al. Imaging classification of autosomal dominant polycystic kidney disease: a simple model for selecting patients for clinical trials. J Am Soc Nephrol 2015;26(1): 600 400 Classe 1A 200 100 Adapté de Irazabal MV, et al. J Am Soc Nephrol 2015;26(1): Âge du patient (ans)

Calculateur automatique pour classer le risque de MPRAD
Le volume rénal est calculé d'après quatre mesures obtenues par TDM ou IRM (pour la MPRAD typique) ou il peut être tapé directement s'il a été préalablement calculé par stéréologie Autres variables : Taille Âge Le stade de la MPRAD est classé de A à E, selon un risque d'évolution croissant. Cliquer ici pour accéder au calculateur sur le Web. Adapté de la documentation additionnelle de Irazabal MV, et al. J Am Soc Nephrol 2015; 26(1):

Évolution de la maladie selon la classification fondée sur l'examen d'imagerie dans les cas de MPRAD typique (classe 1) p = 0,653 A B C D E Normal* DFGe prédit par le modèle p = 0,001 p = 0,018 Candidats optimaux pour une intervention Les pentes du DFGe estimées obtenues à partir du modèle étaient significativement différentes dans les diverses sous-classes, et elles étaient toutes significativement différentes de celles d'une population témoin de donneurs de rein en santé, à l'exception des pentes du groupe 1A. Les auteurs ont conclu que les patients de la sous-classe 1A, qui présentent un risque plus faible de diminution du DFG, ne doivent pas être inclus dans les études cliniques ni recevoir de traitement pour ralentir le développement des kystes qui pourrait avoir des effets indésirables. Cependant, comme chez certains patients de la sous-classe 1A, la maladie peut évoluer avec le temps vers une sous-classe plus élevée, une réévaluation après 3 à 5 ans doit être envisagée. Les patients des sous-classes 1C à 1E, chez qui la maladie évolue rapidement, sont des candidats optimaux pour les études cliniques et sont les plus susceptibles de bénéficier d'un traitement. Les patients de la sous-classe 1B, qui présentent un risque intermédiaire, pourraient être réévalués annuellement afin de déterminer de façon plus précise le risque d'évolution de la maladie. Référence : Irazabal MV, Rangel LJ, Bergstralh EJ, et al. Imaging classification of autosomal dominant polycystic kidney disease: a simple model for selecting patients for clinical trials. J Am Soc Nephrol 2015;26(1): p = 0,001 p = 0,040 p = 0,044 Adapté de Irazabal MV, et al. J Am Soc Nephrol 2015;26(1): Années depuis la mesure du VRT

MPRAD : PARLONS « VOLUME »

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