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Rosine Guimbaud Astrid Lievre Pascal Artru Emmanuel Mitry Julien Taïeb Rédacteurs Gérard Lledo Modérateur Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés.

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2 Rosine Guimbaud Astrid Lievre Pascal Artru Emmanuel Mitry Julien Taïeb Rédacteurs Gérard Lledo Modérateur Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

3 CANCERS COLORECTAUX Tumeurs digestives

4 TRAITEMENT NEO-ADJUVANT DES CANCERS du RECTUM Cancers colorectaux

5 Cancer du rectum (néo-)adjuvant : Actualisation étude CAO/ARO/AIO 94 R. Sauer et al., ASCO 2011, A3516 Phase III randomisée allemande (Sauer, NEJM 2004) Objectif principal : survie globale à 5 ans Obj. Secondaires : taux rechute locale et à distance, SSP SUIVI MEDIAN 134 mois Adk Rectal St II, III N=823 CT adjuvante X4 CT adjuvante X4 R R Chir RTE 50.4 Gy + 5FU CT adjuvante X4

6 Cancer du rectum (néo-)adjuvant : Actualisation étude CAO/ARO/AIO 94 R. Sauer et al., ASCO 2011, A3516 Pre-opPost-opp n SG 10 ans59,9%59,5%0,86 SSP 10 ans71,4%73%NS Rechute locale Après R0 À 10 ans 6,8%10,5%0,009 Récidive à distance 25% NS

7 Cancer du rectum (néo-)adjuvant : 5-FUc IV vs capecitabine : léquivalence ? R. Hofheinz et al., ASCO 2011, A#3504 R R 401 pts, phase III randomisée de non-infériorité Stratification pré-op (1/3) vs péri-op. (2/3) Design complexe +++ Objectif principal SG, secondaires DFS et tolérance Adk Rectal Stades II, III 5FUc IV Capecitabine Chir ARCC CT CT-ARCC-CT Chir S S

8 Cancer du rectum (néo-)adjuvant : 5-FUc IV vs capecitabine : léquivalence ? 392 pts évaluables, suivi médian 52 mois 5-FUCapep Toxicitéleucopénie SMP, asthénie, rectite - Récidive locale7%6%0,66 SSR à 5 ans54%68%0,035 SG à 5 ans67%76%0,0004 Augmentation significative de la SG et de la SSP en cas de SMP Non infériorité acquise, limite supériorité (p=0,053) R. Hofheinz et al., ASCO 2011, A#3504

9 Cancer du rectum (néo-)adjuvant : NSABP R-04 Loxaliplatine à écarter définitivement ? NS. Roh et al., ASCO 2011, A#3503 R R 1608 pts, phase III randomisée de supériorité RTE : 45Gy en 5 sem + boost 5.4 à 10.8 Gy Objectif : pCR, préservation sphinctérienne, réduction tumorale Adk Rectal Stades II, III 5FUc IV 225mg/m² 5j/7 5FUc IV 225mg/m² 5j/7 Capecitabine 1650 mg/m² 5j/7 Capecitabine 1650 mg/m² 5j/7 rien Oxaliplatine 50 mg/m² hebdo Oxaliplatine 50 mg/m² hebdo R R

10 Cancer du rectum (néo-)adjuvant : NSABP R-04 Loxaliplatine à écarter définitivement ? NS. Roh et al., ASCO 2011, A# FU +/- OxCape +/- Oxp pCR19%22%0,12 Préservation Sphinctérienne 61%63%0,56 Réduction tumorale 21%23%0,62 Diarrhée % 0,86 Equivalence capecitabine et 5-FU IV !

11 Cancer du rectum (néo-)adjuvant : NSABP R-04 Loxaliplatine à écarter définitivement ? NS. Roh et al., ASCO 2011, A#3503 OxaliplatinePas doxaliplatinep pCR21%19%0,46 Préservation Sphinctérienne 60%64%0,28 Réduction tumorale 19%23%0,48 Diarrhée %7%0,0001 Oxaliplatine napporte aucun bénéfice sur ces critères de jugement et augmente la toxicité digestive !

12 Cancer du rectum néo-adjuvant : AIO-04 Place de loxaliplatine ? C. Roedel et al., ASCO 2011, LBA#3505 Phase III randomisée 7/2006-2/2010 Bras contrôle : 5FU IV J1-5 et J29-33 Bras expérimental : 5FUc225 mg/m² J1-14 et J oxaliplatine 50 mg/m² j1/8/22/29 Objectif principal : SSP à 3 ans de 75 à 82% 1200 pts nécessaires, 1265 inclus. Adk Rectal Atteinte graisse +/-N+ RTE 50.4 Gy +5FU + oxaliplatine RTE 50.4 Gy +5FU + oxaliplatine RTE 50.4 Gy + 5FU IV Folfox 6 m 8 cycles Folfox 6 m 8 cycles CT adjuvante 5FU IV 4 cycles CT adjuvante 5FU IV 4 cycles R R Chir

13 Cancer du rectum néo-adjuvant : AIO-04 Place de loxaliplatine ? C. Roedel et al., ASCO 2011, LBA#3505 Bras contrôleBras oxaliplatine n Tox. Grades 3-4 (%)2223 Diarrhée Gr. 3-4 (%)812 Résection R09290 ypT01318 ypN067 ypT0N012,816,5 (p=0,045) Schéma adjuvant dans bras contrôle obsolète Pas de résultat quant à objectif principal : SSP à 3 ans Augmentation du taux de pRC dans cette étude grâce à loxaliplatine ?

14 Cancer du rectum néo-adjuvant : EXPERT-C Place du cetuximab ? A. Dewdney et al., ASCO 2011, A3513 Phase II randomisée % (90) des tumeurs analysées KRAS et BRAF WT 15 tumeurs non analysées dont 8 en pCR Objectif principal : pCR (ou cCR) Adk Rectal Haut risque N=164 CAPOX X4 Puis RTE 50.4 Gy CAPOX X4 Puis RTE 50.4 Gy CAPOX + cetuximab X4 Puis RTE 50.4 Gy CAPOX + cetuximab X4 Puis RTE 50.4 Gy CAPOX + cetuximab X 4 CAPOX + cetuximab X 4 R R Chir CAPOX X 4

15 Cancer du rectum néo-adjuvant : EXPERT-C Place du cetuximab - résultats pts WT Bras contrôleBras cetuximabp n4446 RR après CT50700,038 RR après ARCC72890,028 cCR/pCR (%)9/711/11NS SSP 3 ans7780NS SG 3 ans81960,035 Aucune différence significative sur population globale de létude Bons résultats de survie sur population avec tumeur avancée Phase III à prévoir ? A. Dewdney et al., ASCO 2011, A3513

16 Cancer du rectum néo-adjuvant : Le retour de la radiothérapie de contact ? AK. Jokobsen et al., ASCO 2011, A3512 Phase III randomisée Danemark-Canada UFT 300 mg/m² et AF 22.5 mg p.o. les jours de RT Objectif principal : pCR Obj. Secondaires : TRG, R0, contrôle local, DFS,OS Adk Rectal T3-4, <10cm MA, Clair.<5 mm, PS0-2 RTE 50.4 Gy + UFT RTE 50.4 Gy + UFT RTE 50.4 Gy + UFT + BOOST 2X5 Gy RTE 50.4 Gy + UFT + BOOST 2X5 Gy R R N=248

17 Cancer du rectum néo-adjuvant : Le retour de la radiothérapie de contact ? BoostPas de Boostp n pCR2220NS R0 / T399900,03 TRG ,04 Tox / c.postop2519NS Faisabilité confirmée Résultats prometteurs sur contrôle local Attendre lanalyse finale de létude AK. Jokobsen et al., ASCO 2011, A3512

18 Cancer du rectum néo-adjuvant : Intensifier la chimiothérapie pré-opératoire ? J. Garcia-Aguilar et al., ASCO 2011, phases II successives américaines, pas de randomisation Adk Rectal Stades II,III RTE 50.4 Gy + 5FU IV Chir Pas de CT CT pré-op024 n pCR Pas de morbidité post-op. accrue, curages ganglionnaires équivalents Folfox 2 cycles Folfox 4 cycles

19 Cancer du rectum : Analyse poolée des essais FFCD 9203 et EORTC La radio-chimiothérapie néo-adjuvante est un standard de traitement pour les tumeurs T3 et T4 Elle permet un meilleur contrôle local mais pas deffet évident sur la SSP et la SG. F. Bonnetain et al., ASCO 2011, A3506 cT3 ou cT4, M0 < 15 cm de lanus PS 0 ou 1 45 Gy +/- 5FU IV 1773 pts EORTC 1011 pts 50% CT adj. FFCD 762 pts 100% CT adj

20 Cancer du rectum : Analyse poolée des essais FFCD 9203 et EORTC Pas de corrélation entre pCR/CL et survies sans progression ou globale Seule la SSP est prédictive de la survie globale F. Bonnetain et al., ASCO 2011, A3506 Pré Op. RCTPré op. RTP pCR11%4%< 0,0001 CL à 3 ans92,3%84,7%< 0,0001 SSP à 3 ans64,3%60,6%0,49 SG à 5 ans66,3%65,9%0,66 Peut-on garder le pCR/CL comme critère de jugement dans les études futures, impact sur la qualité de vie ?

21 Cancer du rectum néo-adjuvant : Etude RTOG 0247 Place de lirinotecan ? SJ.Wong et al., ASCO 2011, LBA#3517 Phase II randomisée déjà présentée à ASCO 2008 Cape- Iri : C = 1250 mg/m² 5j/7, I = 50 mg/m²hebdo X 4 Cape-oxali : C = 1650 mg/m² 5J/7, O = 50 mg/m² hebdo X5 Objectif principal : pCR Objectifs secondaires : SSP, SG, rechutes locale et à distance Adk Rectal T3-4 < 12 cm MA RTE 50.4 Gy +Cape-Oxali RTE 50.4 Gy +Cape-Oxali RTE 50.4 Gy + Cape-Iri R R Chir Folfox 4 9 cycles Folfox 4 9 cycles

22 Cancer du rectum néo-adjuvant : Etude RTOG 0247 Place de lirinotecan ? SJ.Wong et al., ASCO 2011, LBA#3517 ARCC Cape -IriARCC Cape - Ox N48/52 pRC10.4%20.8% SSP 4 ans68%62% SG 4 ans85%75% Rechute locorég. 4 ans 16%18% Récidive à distance 4 ans 24%30% SPF ?2%6%

23 Cancer du rectum : synthèse Pas de modification au schéma néo-adjuvant dans limmédiat : le CAPE 50 reste le standard La capecitabine remplace définitivement le 5FU Pas de place pour loxaliplatine RTE de contact ? Cetuximab si WT ? Pas dintérêt à se focaliser sur pRC, seule la SSP est corrélée à la SG. Pour augmenter la survie diminuer les récidives à distance : intensifier CT systémique ? bioT ?

24 TRAITEMENT ADJUVANT DES CANCERS COLIQUES Cancers colorectaux

25 2673 pts entre sept et oct Etude de phase III NSABP-C-08 Stade II/III m FOLFOX 6 – 6 mois + Bevacizumab -1 an (n=1 335) m FOLFOX 6 – 6 mois + Bevacizumab -1 an (n=1 335) m FOLFOX 6 – 6 mois (n=1 338) m FOLFOX 6 – 6 mois (n=1 338) C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508 Stades II = 24,9% Objectif principal SSR à 3 ans Suivi médian = 55 mois (vs 36 en 2009) Cancer colique adjuvant : Actualisation des données de létude NSABP-C-08 R R

26 Cancer colique adjuvant : NSABP-C-08 Données actualisées C. Allegra et al., ASCO 2011, A# % vivants sans maladie Années mFF61338 Pts, 375 Evts mFF6+Bev1335 Pts, 368 Evts HR=0.93, 95% CI ( ) P = 0.34 SSR

27 Cancer colique adjuvant : NSABP-C-08 Données actualisées C. Allegra et al., ASCO 2011, A# % vivants Années mFF Pts, 224 décés mFF6+Bev 1337 Pts, 218 décés HR=0.96, 95% CI ( ) p= 0,64 SG

28 Cancer colique adjuvant : NSABP-C-08 Conclusion Pas de différence entre les stades II et stades III Effet positif du bevacizumab sur les 15 premiers mois en SSR mais plus ensuite Survie après rechute plus courte (p=0,052) Résultats : C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508

29 Cancer colique adjuvant : Etude AVANT Analyse de sous-groupes T. Andre et al., ASCO 2011, A# pts entre dec et jun Phase III Stade II HR Stade III FOLFOX 4 – 6 mois + Bevacizumab -1 an (n=960) FOLFOX 4 – 6 mois + Bevacizumab -1 an (n=960) FOLFOX 4– 6 mois (n=955) FOLFOX 4– 6 mois (n=955) Stades II = 17% Objectif principal SSR à 3 ans Suivi médian = 48 mois XELOX – 6 mois + Bevacizumab -1 an (n=952) XELOX – 6 mois + Bevacizumab -1 an (n=952) R R

30 Cancer colique adjuvant : Etude AVANT T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509 SSR FOLFOX4 (N=955) FOLFOX4 + Bev (N=960) XELOX + Bev (N=952) HR (95% CI) 1.17 (0.98, 1.39) 1.07 (0.90, 1.28) FOLFOX4 FOLFOX4 + Bev XELOX + Bev Evénements Temps (mois)

31 SG interim. (ITT Stade III) Suivi médian 48 mois (range 0-66) T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509 SG Temps (mois) Evénements FOLFOX4 FOLFOX4 + Bev XELOX + Bev FOLFOX4 (N=955) FOLFOX4 + Bev (N=960) XELOX + Bev (N=952) Evénements HR (95% CI) 115 (12%)151 (16%) 1.31 (1.03, 1.67) 145 (15%) 1.27 (0.99, 1.62)

32 Cancer colique adjuvant : Etude AVANT Et après la rechute ? T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509 FOLFOX4 + Bev N=259 XELOX + Bev N=228 HR (95% CI) 1.23 ( 0.95, 1.60) 1.10 (0.84, 1.44) Time (months) FOLFOX4 FOLFOX4 + Bev XELOX + Bev Event-free rate Recurrence/new occurrence

33 Cancer colique adjuvant : Etude AVANT Analyse de sous-groupes T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509 Pas deffet positif du bevacizumab quels que soient les sous-groupes analysés : Résultats : Sexe, âge, race Nombre de gg analysés, statut N1 ou N2 Stade II et stade III Rechutes là encore plus agressives

34 Cancer colique adjuvant : Impact du bevacizumab T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509 Deux études internationales concordantes Aucun intérêt du bevacizumab en situation adjuvante Quel que soit le sous-groupe analysé Rechute plus agressive ? Métastases non détectables => prise en charge plus tardive Maladie rendue plus agressive Pas dadministration de bevacizumab chez une partie des patients en rechute Inaccessibilité de la maladie résiduelle à la chimiothérapie par anti- angiogéniques

35 T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509 Études ancillaires en cours Cancer colique adjuvant : Impact du bevacizumab

36 Cancer colique adjuvant : stade II NSABP C GA Yothers et al., ASCO 2011, A# patients stade II haut (HR) et bas risque (BR) traités dans les études du NSABP 2009 pts traités par 5-FU et 901 par 5-FU+ oxaliplatine À 5 ansoxaliplatinePas doxali DFS HR81%76% DFS BR83%80% OS HR90%87% OS BR91%89% Rapport bénéfice risque discutable et pas de consensus, comment avancer ?

37 Traitements néo-adjuvants efficaces en Oncologie digestive (rectum, œsophage, estomac…) et le côlon ? Côlon T3 ht risque* T4 N=150 m FOLFOX 4 – 6 mois Post-op m FOLFOX 4 – 6 mois Post-op m FOLFOX 4 – 6 mois périop m FOLFOX 4 – 6 mois périop rien panitumumab Si KRAS wt Cancer colique adjuvant : Phase II randomisée : étude FOxTROT D. Morton et al., ASCO 2011, A#3568 R R R R * Définis par scanner : envahissement extramural > 5 mn

38 Cancer colique adjuvant : Phase II randomisée : étude FOxTROT D. Morton et al., ASCO 2011, A# % de la dose programmée administrée Tox Gr. 3/4 < 10% des pts Pas de différence de morbi-mortalité péri-op. /DMS Résection R0 90% vs 77% p=0,04 2 ypCR, 8 ypT2 (10/93) vs 1 pT2 (1/45) ypN0 60% vs pN0 49% Cette phase II randomisée confirme le concept de Néo-adjuvant Phase III en cours, en France Etude ECKINOXE en sept Résultats :

39 Cancer colique adjuvant : Analyse des patients traités par FOLFIRI+/- cétux dans létude NO147 J Huang et al., ASCO 2011, A#3522 Ces résultats ne permettent pas de conclure mais donnent envie de tester cette association dans le futur FOLFIRI N=106 FOLFIRI+ Cetux N=40 p DFS à 3 ans66,7%86,6%0,04 SG à 3 ans84%92%0,04

40 CCR MÉTASTATIQUES Cancers colorectaux

41 CCRM : Mutation G13D et sensibilité aux anti-EGFR S. Tejpar et al., ASCO 2011, A#3511 Tumeurs KRAS Mutées G13D potentiellement sensibles au cetuximab ? (De Roock,JAMA 2010) Comparaison à partir des pts dOPUS et CRYSTAL 83 pts avec mutation G13D sur 533 patients KRASmt soit 6% des pts Cetux Pas Cetux p RR (%)40220,07 SSP (mois) 7,460,1 SG (mois) 15,414,70,37 Pas de certitude mais une piste à confirmer à partir des autres essais disponibles ?

42 CCRM : EGFR, C-met et IGF1-R : 3 cibles, 3 molécules ! C. Eng et al., ASCO 2011, A#3500 Pmab : panitumumab, AMG102 (anti-HGF/Cmet), AMG479 (anti- IGF1-R) 142 pts, IP 0-1, 1 ère ligne Pmab N=48 Pmab + AMG102 N=48 Pmab + AMG479 N=46 RP (%) SD (%) PD (%) PFS (mois) Tox. Gr 3/4 (%) Seule la combinaison Pmab + AMG 102 remplit les critères damélioration de la réponse Pas de corrélation évidente entre IHC c-met et efficacité

43 CCRM : EGFR et IGF-1R plus chimiothérapie : le mieux est lennemi du bien ? D. Watkins et al., ASCO 2011, A#3501 Dalotuzumab : Ac monoclonal anti-IGF1-R Pts avec CCRM, KRAS WT en dernière ligne Objectifs améliorer PFS et SG en combinaison avec cetuximab-irinotecan Etude stoppée à 345 pts inclus pour manque defficacité Cetux + Iri + D hebdo N=116 Cetux + Iri + D biw. N=117 Cetux + Iri + placebo N=111 PFS (mois) SG (mois) Une phase II avec lanti-IGF1-R, le figitumumab a aussi rapporté des résultats décevant s (A#3525, C. Becerra ) Pas de place pour les anti-IGF1-R dans le CCRm !

44 Étude PRIME : FOLFOX4 + panitumumab en traitement de 1 ère ligne JY. Douillard et al., ASCO 2011, A#3510 Critère principal : SSP (relecture par un comité indépendant) Étude de phase III, randomisée et menée en ouvert CCRm non antérieurement traité (n = 1 183) FOLFOX4 + panitumumab (6 mg/kg/2 sem.) (n = 593) FOLFOX4 + panitumumab (6 mg/kg/2 sem.) (n = 593) FOLFOX4 (n = 590) FOLFOX4 (n = 590) KRASKRAS FIN DU TRAITEMENTFIN DU TRAITEMENT Suivi à long terme R1:1

45 Étude PRIME : FOLFOX4 + panitumumab en traitement de 1 ère ligne JY. Douillard et al., ASCO 2011, A#3510 Statut KRAS évalué prospectivement et disponible pour 93 % de la population de létude 60 % (n = 656) de patients KRAS sauvage 40 % (n = 440) de patients KRAS muté Patients éligibles (n = 1 378) Patients randomisés (n = 1 183) Non-inclusion (ne remplissent pas les critères) (n = 195) FOLFOX4 + panitumumab 6 mg/kg (n = 593) FOLFOX4 + panitumumab 6 mg/kg (n = 593) FOLFOX4 (n = 590) FOLFOX4 (n = 590) Échantillon tumoral disponible et KRAS évalué (n = 546) Échantillon tumoral disponible et KRAS évalué (n = 550) Échantillon tumoral disponible et KRAS évalué (n = 550) KRAS sauvage FOLFOX4 (n = 331) KRAS sauvage FOLFOX4 (n = 331) KRAS muté FOLFOX4 (n = 219) KRAS muté FOLFOX4 (n = 219) KRAS sauvage FOLFOX4 + panitumumab (n = 325) KRAS sauvage FOLFOX4 + panitumumab (n = 325) KRAS muté FOLFOX4 + panitumumab (n = 221) KRAS muté FOLFOX4 + panitumumab (n = 221) Répartition des patients dans chaque bras de traitement et selon leur statut KRAS

46 Étude PRIME : FOLFOX4 + panitumumab en traitement de 1 ère ligne JY. Douillard et al., ASCO 2011, A#3510 N=656 KRAS WT Folfox + PmabFolfoxp RR (%)57480,018 SSP (mois)108.60,009 SG (mois) ,17 Impact sur SG de lutilisation en 2 ème ligne ou plus danti-EGFR dans le bras FOLFOX

47 CCRM : Etude AIO KRK-0306 FOLFIRI + cetuximab ou bevacizumab chez KRAS MT S. Stintzing et al., ASCO 2011, A3575 Phase III frontale initiée en 2006 Amendement en 9/2008 avec exclusion des KRAS MT CCRM 1 ère ligne KRAS MT FOLFIRI + beva. FOLFIRI + beva. FOLFIRI + cetux. FOLFIRI + cetux. R R N= 96 CetuxBeva n4146 RR4448 SSP7,58,9 SG21,116,8

48 CCRM : Intérêt de lerlotinib dans le traitement dentretien ? A. Johnsspn et al., ASCO 2011, A3526 Phase III randomisée nordique Chimiothérapie initiale 73% à base doxaliplatine Objectif principal : SSP Échec de lerlotinib : médiane SSP 5,9 vs 4,2 mois (p=0,24) sur 162 pts randomisés en analyse intermédiaire CCRM 1 ère ligne 18 semaines CT+Beva Non progressifs Beva + erlotinib 150mg/j p.o. Beva + erlotinib 150mg/j p.o. Bevacizumab 7,5 mg/kg /3s. Bevacizumab 7,5 mg/kg /3s. R R N=249

49 CCRM : Intérêt de lenzastaurine dans le traitement dentretien ? R. Wolff et al., ASCO 2011, A3527 Phase II randomisée double aveugle Enzastaurine : inhibiteur orale de sérine/thréonine kinase Objectif principal : PFS après randomisation Échec : sur 107 pts randomisés, médiane SSP 8,1 vs 5,8 p=0,86 Arrêt du développement dans cette indication ? CCRM 1 ère ligne 6 cycles CT+Beva Non progressifs LV5FU2 + Beva. LV5FU2 + Beva. R R N=107 LV5FU2 + Beva + enzas.

50 Métastases opérables de CCRm : Intérêt du PET-scan dans le bilan pré-opératoire ? 404 patients Métastases opérables Pas de PET, n= 134 PET, n= 270 C. Moulton et al., ASCO 2011, A# PET + 20 modif de traitement (7,6% dont 4,9% chir. inutile) 29 pas de modif. (25 FP) Changement de stratégie thérapeutique < 8% après PET-scan (18 à 40% dans la littérature mais sans randomisation) Peut on se passer de PET-scan dans une de ses deux principales AMM dans le CCRm ? 2 1 R R

51 CANCERS ŒSO-GASTRIQUES Tumeurs digestives

52 Y. Bang et al., ASCO 2011, LBA 4002 Estomac adjuvant CLASSIC - XELOX post-op. Objectif principal : SSR 3 ans Capécitabine – Oxaliplatine C :1000 mg/m 2 x 2 /j x 14j – O : 130 mg/m 2 8 cycles toutes les 3 semaines Capécitabine – Oxaliplatine C :1000 mg/m 2 x 2 /j x 14j – O : 130 mg/m 2 8 cycles toutes les 3 semaines Rien Phase III Estomac ou JEG Stades II & III Curage D2 N = 1035 La chimiothérapie adjuvante des cancers gastriques : - Au Japon : standard = S1, efficace (vs rien) Sakuramoto S et al. NEJM En Occident : non standard mais méta-analyse GASTRIC positive, JAMA 2010 R R

53 Estomac adjuvant CLASSIC - XELOX post-op. Y. Bang et al., ASCO 2011, LBA 4002 Toxicité XELOX : Grade 3/4 : 54% et EIG : 14% (spectre et fréquence classiques) Seul effet secondaire G 3 / 4 fréquent : neutropénie (22%) Efficacité : XELOX N = 520 Rien N = 515 SSR à 3 ans74%60% HR 0.56; 95CI 0.44 – 0.72; p < 0,0001 SG : données non matures Suivi médian 34,4 mois Âge : 56 ans ; Nombre GG examinés : 42 ; N+ 90% Bénéfice en SSR pour tous les sous-groupes (facteurs de stratification) : âge, stade, sexe, pN

54 Y. Bang et al., ASCO 2011, LBA 4002 Estomac adjuvant CLASSIC - XELOX post-op. Lefficacité de la chimiothérapie adjuvante des cancers gastriques est confirmée pour lAsie. Renforce loption thérapeutique dune chimiothérapie adjuvante en Occident si une chimiothérapie péri-opératoire na pas été faite et si une radiochimio. post-op. nest pas indiquée. DFS year DFS XELOX, n=520 Observation, n=515 HR=0.56 (95% CI ) P< % 60% ITT population;DFS=disease-free survival Median follow-up 34,4 months (range 16-51) Time (months) No. left XELOX Obs

55 C. S. Fuchs et al., ASCO 2011, LBA 4003 Estomac adjuvant CALGB Radiochimio. post-op. : moderniser le « Mac Donald » ? Objectif principal : Survie Globale ECF (1 cure)- RCT (45 Gy - 5FUc) – ECF (2 cures) FUFOL (1 cure) - RCT (45 Gy - 5FUc) – FUFOL (2 cures) Phase III Estomac ou JEG N = 546 (2003 – 2009) Rappel : J. Mac Donald et al., NEJM 2001 FUFOL / RCT 5FU / FUFOL x 2 vs rien : SG 36 vs 27 mois et SSR 30 vs 19 mois R R

56 C. S. Fuchs et al., ASCO 2011, LBA 4003 Estomac adjuvant CALGB Radiochimio. post-op. : moderniser le « Mac Donald » ? RCT / ECFRCT / FUFOL SG SG à 3 ans 37,8 mois 52% 36,6 mois 50% HR, 1.03; 95CI, 0.80 – 1.34 ; p = 0,8 SSR SSR à 3 ans 28 mois 47% 30 mois 46% HR, 1.00; 95CI, 0.79 – 1.27 ; p = 0,99 Âge : 59 ans 40 à 50% : moins de 15 GG examinés… 15% de déviations majeures Traitement complet reçu : 75% (FUFOL) et 69% (ECF) Efficacité :

57 C. S. Fuchs et al., ASCO 2011, LBA 4003 Estomac adjuvant CALGB Radiochimio. post-op. : moderniser le « Mac Donald » ? La modernisation du « Mac Donald » : Améliore la tolérance Mais pas lefficacité… Lorsquune RCT post-op. est indiquée ne plus faire la V1… faire une V2. (ECF pour les USA… LV5FU2 selon le TNCD pour les français ?) RCT / ECFRCT / FUFOL p Toxicités Gr. 4 Diarrhée / mucite / DC 26% 7% - 7% - < 1% 40% 15% - 15% - 3% < 0,001 Toxicité :

58 Estomac métastatique GATE - phase II : le 5FU garde sa place. E. Van Cutsem et al., ASCO 2011, LBA 4018 Objectif principal : TTP Rappel Docetaxel et Oxaliplatine : cytotoxiques « modernes » efficaces 5FU : « ancien » efficace Capecitabine : équivalent au 5FU (schémas ECF = ECX ; FP = XP) Phase II 1 ère ligne M+ ou LA N = 254 TEF : Docetaxel – Oxa – 5FU TEF (/ 2 sem.) : T : 50 mg/m 2 E : 85 mg/m 2 5FU : AF 400 mg/m 2 puis 5FU 2400 mg/m 2 46h TE : Docetaxel - Oxa TE (/ 3 sem.) : T : 75 mg/m 2 E : 130 mg/m 2 TEX : Docetaxel – Oxa - Cape TEX (/ 3 sem.) : T : 50 mg/m 2 E : 100 mg/m 2 X : 625 mg/m 2 x 2/j Equivalent de TFOX, FLOT… R R

59 Estomac métastatique GATE - phase II : le 5FU garde sa place. E. Van Cutsem et al., ASCO 2011, LBA 4018 TETEXTEF n RR 23%25,6%46,6% Tox Gr. 3/4 DC toxique 77% 5% 67% 13,4% ! 61% 3,4% TTP (mois) 4,55,67,7 OS (mois) 911,314,6 Meilleurs résultats de survie et réponse Meilleure tolérance Le 5FU oral ne peut pas substituer systématiquement le 5FU IV Lassociation Docetaxel – Oxaliplatine – 5FU est efficace (ph. II) et mérite dêtre évaluée en phase III

60 Estomac métastatique Cetuximab & cancer gastrique : phase II – 1 ère ligne D.A. Richards et al.,ASCO 2011, LBA 4015 DOCOX + cetuximab Cetux : 400 mg/m 2 puis 250 mg/m 2 hebdo DOCOX + cetuximab Cetux : 400 mg/m 2 puis 250 mg/m 2 hebdo DOCOX Docetaxel 60 mg/m 2 + Ox : 130 mg/m 2 / 3 semaines DOCOX Docetaxel 60 mg/m 2 + Ox : 130 mg/m 2 / 3 semaines Phase II Estomac ou JEG Stade IV N = 150 Objectif principal : SSP R R

61 DOCOX + CetuxDOCOX SSP5,1 mois4,7 mois HR, 1.00; 95CI, 0.79 – 1.27; p = 0,99 SG 1 an SG méd Tx RO 32% 8,5 mois 29% 40% 9 mois 24% Neutro. NF Diarrhée Fatigue 40% 17% 15% 44% 12% 15% 10% Pas de preuve defficacité du cetuximab en association au schéma DOCOX Attendre résultats de létude de phase III EXPAND (XP +/- cetux) Estomac métastatique Cetuximab & cancer gastrique : phase II – 1 ère ligne D.A. Richards et al.,ASCO 2011, LBA 4015

62 La chimiothérapie de 2 ème ou 3 ème ligne des cancers gastriques : En pratique : 30 à 50% des patients traités en L1 ont une L2 Pas détude de phase III démontrant son intérêt CS. H. Park et al., ASCO 2011, LBA 4004 Estomac métastatique 2 ème ligne : lintérêt enfin démontré Objectif principal : Survie Globale Chimio + BSC N = 128 Chimio + BSC N = 128 BSC N = 65 BSC N = 65 Phase III 1 ou 2 lignes de CT (5FU / Platine) PS 0 ou 1 N = 193 2:1 Chimio. 2 de ligne : Jusquà PD Docetaxel 60mg/m 2 /3 sem. Ou Irinotecan 150mg/m 2 /2 sem. R R

63 CS. H. Park et al., ASCO 2011, LBA 4004 Estomac métastatique 2 ème ligne : lintérêt enfin démontré Chimio. ultérieure, 3 ème ligne : 40% vs 22% p = 0,011 Pas de données de qualité de vie… Bénéfice pour tous les sous-groupes prédéfinis : âge, sexe, PS, nombre de lignes antérieures, nombre de sites méta, taux Hb, réponse à la chimio antérieure. SG SLC + BLC5.1mo BSC alone3.8mo Log-rank P=0.009 Median f/u (95% CI): 17 mo (16-18 mo) Median95% CI HR=0.56 (95% CI ) P< Time (months) Survival probability 74% : 1 ligne antérieure - 54% : PS 0

64 CS. H. Park et al., ASCO 2011, LBA 4004 Estomac métastatique 2 ème ligne : lintérêt enfin démontré La chimiothérapie de 2 ème (et 3 ème ligne) dans le cancer gastrique est validée (pour les malades en bon état général préalablement traités par 5FU et Platine) Chimio + BSC N = 128 BSC N = 65 SG5,1 mois3,8 mois HR, 0.63; 95CI, 0.47 – 0.86; p = 0,009

65 Estomac métastatique Anti-VEGFR - phase II en 3 ème ligne. J. Li et al., ASCO 2011, LBA 4019 Apatinib 850 mg /j Placebo Phase II 3 ème ligne M+ ou LA PS N = 141 Apatinib 425 mg x 2 /j Apatinib : TKI anti VEGFR2 SSP (Mois) RO (%) SG (Mois) Tox 1,402,516% 3,2 p<0, %4,350% 3,7 p<0,0001 6%4,827% Objectif : SSP Après les Ac anti-VEGF… Les TKI anti-VEFGR dans le cancer gastrique : lapatinib efficace et toléré (ph. II) Bientôt une phase III ? R R HTA S d Main-Pied

66 Estomac biomarqueurs HER2 : caractéristiques & intérêt pronostique Rappel : surexpression HER2 (TOGa) 3665 tumeurs gastriques métastatiques testées 810 tumeurs HER2+ = 22% Cardia 33% - Estomac 21% Intestinal 32% - Diffus 6% En savoir plus : Fréquence dans les formes M0 ? Fréquence dans les T. œsophagiennes ? Valeur pronostique ? ASCO 2011, LBA

67 Estomac biomarqueurs HER2 : caractéristiques & intérêt pronostique # 4012 H.H. Yoon et al. (USA) # 4013 M. Terashima et al. (Japon) # 4014 M.A. Shah (USA) Localisation Œsophage JEG (2/3) Estomac StadeLocalisés (opérés) Métastatique N MéthodeIHC +/- FISHIHC +/- DISHIHC + ISH Fréquence17%13,6% 20% Intestinal : 29% Diffus : 8% Pronostic Pas dimpact Pronostic > en univarié Pas dimpact Pronostic > en univarié Fréquence confirmée (inférieure en Asie ?) même aux stades M0 Pas de mauvais pronostic

68 TUMEURS ENDOCRINES Tumeurs digestives

69 E. Raymond et al., ASCO 2011, A4008 Tumeurs endocrines pancréatiques Phase III - Sunitinib vs placebo (actualisation) Objectif principal : Survie sans progression Critères dinclusion Carcinome endocrine pancréatique Bien différencié (OMS) Progressif dans les 12 mois (RECIST) Inaccessible à un traitement curatif Stratifiés par région : Europe, Asie, Amérique, Australie Sunitinib 37,5 mg/j p.o. en continu (n=86) Placebo (n=85) R R Objectifs secondaires : Survie globale, Taux de réponse RECIST, Durée des réponses, Tolérance

70 E. Raymond et al., ASCO 2011, A4008 Tumeurs endocrines pancréatiques Phase III - Sunitinib vs placebo (actualisation) ASCO 2010 SSP médiane Sunitinib : 11,4 mois Placebo : 5,5 mois HR 0,418 p=0,0001 Survie sans progression ASCO 2011 SSP médiane Sunitinib : 12,6 mois Placebo : 5,8 mois HR 0,315 p=0, Revue centralisée N=160 (93.6%) Evaluation investigateurs

71 ASCO 2010 ASCO 2011 E. Raymond et al., ASCO 2011, A4008 Tumeurs endocrines pancréatiques Phase III - Sunitinib vs placebo (actualisation) SU : 9 décès Placebo : 21 décès SG médiane non atteinte HR 0,409 p=0,02 SG médiane Sunitinib : 30,5 mois Placebo : 24,4 mois HR 0,737 p=0,1926 6/2010 SU/placebo : 34/39 décès Survie globale

72 Tumeurs endocrines pancréatiques Phase III – RADIANT-3 - Everolimus vs placebo (actualisation) J.R. Strosberg et al., ASCO 2011, A4009 M.H.Shah et al., ASCO 2011, A4010 Everolimus ± octreotide (n=207) Placebo ± octreotide (n=203) Carcinome endocrine pancréatique Bien différencié En progression EverolimusPlaceboHR (IC95) Global11,04,60,35 (0,27-0,45) Avec SSA*11,43,90,40 (0,29-0,56) Sans SSA*10,84,60,35 (0,24-0,50) Survie sans progession médiane (mois) Everolimus > placebo SSA avant et/ou pendant : aucune influence R R * Somatostatines analogues

73 J.C. Yao et al., ASCO 2011, A4011 Tumeurs carcinoïdes RADIANT-2 – Phase III (actualisation) EverolimusPlaceboHRp Global16,411,30,770,026 CgA > 2N13,98,40,660,003 CgA 2N31,320,10,740,14 Everolimus + octreotide LAR (n=216) Placebo ± octreotide LAR (n=213) R R TE carcinoïdes bien différenciées Syndrome carcinoïde En progression Survie sans progession médiane (mois) Everolimus > placebo CgA = facteur pronostique et prédictif ?

74 CANCERS DES VOIES BILIAIRES Tumeurs digestives

75 J.P. Neoptolemos et al., ASCO 2011, LBA 4006 Traitement adjuvant des ampullomes Etude ESPAC 3 (v2) Objectif principal : Survie globale (chimio. vs surveillance) Ampullome opéré à visée curative R0 ou R1 (stratification) Phase III randomisée GEM 1000 mg/m 2 J1+8+15, J1=J28 x6 n=98 GEM 1000 mg/m 2 J1+8+15, J1=J28 x6 n=98 FUFOL Mayo x6 n=101 FUFOL Mayo x6 n=101 Surveillance n=105 Surveillance n=105 N+ : 57% R0 : 91% R R

76 J.P. Neoptolemos et al., ASCO 2011, LBA 4006 Traitement adjuvant des ampullomes Etude ESPAC 3 (v2) Objectif principal non atteint La surveillance reste le standard Discuter CT adjuvante si R0 ? SurveillanceChimio SG médiane (mois) 4357,1 HR = 0,85 p=0,32 Cox : p=0,16 SG médiane patients R0 (mois) 45,158,4 HR=0,78 p=0,17 Cox : p=0,057

77 H.Y. Lim et al., ASCO 2011, LBA 4032 ADK des voies biliaires avancés GEMOX + erlotinib Objectif principal : SSP GEMOX n=133 GEMOX n=133 CholangioK (67%) K vésicule (31%) Ampulome (2%) LAD ou M+ L1 GEMOX + erlotinib n=135 Phase III randomisée R R

78 H.Y. Lim et al., ASCO 2011, LBA 4032 ADK des voies biliaires avancés GEMOX + erlotinib Objectif principal non atteint GEMOX reste le standard GEMOXGEMOX-Ep % RO 17,834,4< 0,05 SSP médiane (mois) 4,25,80,08 SSP CholangioK 3,05,90,0049 SG médiane (mois) 9,5 0,6 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Cum survival Temps (mois) GEMOX (n=133) GEMOX-Tarceva (n=135) 0,005,0010,0015,0020,0025,00

79 CANCERS PANCRÉATIQUES Tumeurs digestives

80 Y. Omuro et al., ASCO 2011, A4029 ADK pancréatiques avancés GEMCITABINE + S1 Objectif principal : taux de réponses objectives GEM (1000 mg/m 2 J1+8) + S1 (160 mg/m 2 J1-14, J1=J21) n=59 GEM (1000 mg/m 2 J1+8) + S1 (160 mg/m 2 J1-14, J1=J21) n=59 LA (25%) ou M+ OMS 0-2 L1 GEM (1000 mg/m 2 J1+8+15, J1=J28) n=53 Phase II randomisée R R

81 Y. Omuro et al., ASCO 2011, A4029 ADK pancréatiques avancés GEMCITABINE + S1 GEM + S1GEMp % RO28,36,80,005 % RO + SD64,244,1 TTP médiane (mois)6,04,70,001 SG médiane (mois)13,98,30,033 GEM + S1 > GEM (réponse, survie) A confirmer dans une étude de phase III Months Estimated probability (%) Survie globale GEM + S1 GEM

82 T. Ioka et al., ASCO 2011, A4007 ADK pancréatiques métastatiques Essai GEST : GEMCITABINE et/ou S1 Objectif principal : Survie globale S1 vs GEM : non-infériorité GEM-S1 vs GEM : supériorité S1 80 à 120 mg/j J1-28 q6w n=280 S1 80 à 120 mg/j J1-28 q6w n=280 GEM 1000 mg/m 2 J q4w n=277 GEM 1000 mg/m 2 J q4w n=277 Stade IV OMS 0-1 L1 GEM 1000 mg/m 2 J1+8 + S1 60 à 100 mg/j J1-14 q3w n=275 GEM 1000 mg/m 2 J1+8 + S1 60 à 100 mg/j J1-14 q3w n=275 Phase III randomisée R R

83 T. Ioka et al., ASCO 2011, A4007 ADK pancréatiques métastatiques Essai GEST : GEMCITABINE et/ou S1 S1 non inférieur à GEM avec meilleure tolérance Tendance non significative en faveur de GEM-S1 avec amélioration de la QoL GEMS1GEM + S1 SSP médiane (mois) 4,13,85,7 S1 vs GEM : HR=1,09 p=0,02 GEM-S1 vs GEM : HR=0,66 p<0,01 SG médiane (mois) 8,89,710,1 S1 vs GEM : HR=0,96 p<0,001 GEM-S1 vs GEM : HR=0,88 p=0,15

84 M.M. Javle et al., ASCO 2011, A4026 ADK pancréatiques métastatiques GEMCITABINE + erlotinib + MK-0646 Objectif principal : SSP GEM + E 100 mg/j + MK mg/kg/sem n=23 GEM + E 100 mg/j + MK mg/kg/sem n=23 GEM 1000 mg/m 2 3 sem/4 + MK mg/kg/sem n=20 Stade IV OMS 0-1 L1 GEM + E n=10 GEM + E n=10 Cross-over à la progression MK-0646 : Ac monoclonal anti IGF-1R Phase II randomisée Résultats préliminaires R R

85 M.M. Javle et al., ASCO 2011, A4026 ADK pancréatiques avancés GEMCITABINE + erlotinib + MK-0646 Analyse intermédiaire Tolérance acceptable Résultats encourageants pour GEM + MK-0646 GEM + MKGEM + E + MKGEM + E % RO SSP médiane (sem)1788p=0,0425 SG médiane (sem)563834

86 G.P. Kim et al., ASCO 2011, A4030 ADK pancréatiques métastatiques Gemcitabine + erlotinib ± panitumumab Objectif principal : Survie globale GEM 1000 mg/m 2 3 sem/4 + E 100 mg/j + Pmab 4 mg/kg/2 sem n=46 GEM 1000 mg/m 2 3 sem/4 + E 100 mg/j + Pmab 4 mg/kg/2 sem n=46 M+ OMS 0-1 L1 GEM + E n=46 GEM + E n=46 Double inhibition de la voie EGFR ? (données précliniques encourageantes) Phase II randomisée R R

87 G.P. Kim et al., ASCO 2011, A4030 ADK pancréatiques métastatiques Gemcitabine + erlotinib ± panitumumab A évaluer en phase III ? GPEGE Tox. non hémato/cutanée gr 361/2831/9p=0,003/0,03 % RO6,58,7 PFS médiane (mois)3,72,0HR = 0,77, p = 0,21 SG médiane (mois)8,44,2HR = 0,70, p = 0, Follow-up (months) PGE (n=46), Median = 8,4 mos. GE (n=46), Median = 4,2 mos. % Alive HR= 0,70 (95% Cl: 0,43 – 1,14) Log-Rank p=0,14 Overall Survival

88 A. Goncalves et al., ASCO 2011, A4028 ADK pancréatiques avancés Etude BAYPAN : Gemcitabine + Sorafenib Objectif principal : SSP (médiane 3 => 6 mois) GEM (Burris) + Sorafenib (800 mg/j) n=52 GEM (Burris) + Sorafenib (800 mg/j) n=52 LA ou M+ OMS 0-2 L1 GEM + Placebo n=52 GEM + Placebo n=52 Phase III randomisée, double-aveugle R R

89 A. Goncalves et al., ASCO 2011, A4028 ADK pancréatiques avancés Etude BAYPAN : Gemcitabine + Sorafenib Essai négatif GEM + SGEMp % RO2519 PFS médiane (mois)3,85,60,06 SG médiane (mois)8,59,20, Months after randomization PFS probability Stratified Log-Rank : p=0.601 PFS

90 B.M. Wolpin et al., ASCO 2011, A4031 ADK pancréatiques métastatiques Gemcitabine + AGS-1C4D4 Objectif principal : SG à 6 mois (45 => 65 %) GEM (Burris) n=63 GEM (Burris) n=63 M+ OMS 0-1 L1 GEM + AGS-1C4D4 (48 mg/kg puis 24 mg/kg/3 sem) n=133 GEM + AGS-1C4D4 (48 mg/kg puis 24 mg/kg/3 sem) n=133 PSCA prostate stem cell antigen protéine de surface exprimée par cellules tumorales AGS-1C4D4 : Ac monoclonal humain anti PSCA Phase II randomisée, 55 centres R R

91 B.M. Wolpin et al.,ASCO 2011, A4031 ADK pancréatiques métastatiques Gemcitabine ± AGS-1C4D4 PSCA = facteur prédictif et pronostique ? A évaluer en phase III chez les patients PSCA+ ? TousPSCA+PSCA- GEM44,457,131,6 GEM + A60,979,142,9 0,0160,030,21 Pourcentage de survie globale à 6 mois

92 A. Maréchal et al., ASCO 2011, A4024 Pancréas : biomarqueurs Enfin des facteurs prédictifs du bénéfice de la gemcitabine ? Transport Human equilibrative nucleoside transporter 1 (hENT1) Synthèse de lADN RRM1 Métabolisme Déoxycytidine kinase (dCK)

93 Pancréas : biomarqueurs Enfin des facteurs prédictifs du bénéfice de la gemcitabine ? A. Maréchal et al., ASCO 2011, A4024 Analyse en IHC sur TMA de lexpression de hENT1, dCK, RRM1 434 pts opérés dun ADK pancréatique : 142 pts (32,7%) : pas de traitement adjuvant 243 pts (56%) : gemcitabine 49 pts (11,3%) : autre chimiothérapie adjuvante Objectif principal : SG Chez les patients nayant pas reçu de gemcitabine (n=191) Pas dimpact de lexpression de hENT1, dCK et RRM1 sur la SG en analyse uni- et multivariée

94 A. Maréchal et al., ASCO 2011, A4024 Pancréas : biomarqueurs Enfin des facteurs prédictifs du bénéfice de la gemcitabine ? Surexpression de hENT1 et dCK : marqueurs prédictifs du bénéfice de la gemcitabine en adjuvant Début du traitement adjuvant personnalisé du cancer du pancréas ? Analyse multivariée chez les patients traités par gemcitabine (n=243) VariablesHR95% CIp-value hENT1 Low/moderate High < dCK Low Moderate/high RRM1 Low Moderate/high Interaction significative entre hENT1 et dCK et le traitement par gemcitabine

95 CHC Tumeurs digestives

96 A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000 CHC avancé Etude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ? Objectif principal : SG ( 600 pts prévus dans chaque bras) Objectifs secondaires : SSP, TTP, tolérance Sunitinib: 37,5 mg/j N=530 Sunitinib: 37,5 mg/j N=530 Sorafenib: 400 mg X 2/j N=544 Sorafenib: 400 mg X 2/j N=544 R R Phase III CHC avancé Child-Pugh A, PS 0/1 Pas de CT antérieure N=1074 Stratification selon : Zone géographique (Asie vs hors Asie) TACE antérieure ( ou > 3) Envahissement vasculaire/extra-hép (oui/non) Essai de supériorité/non-infériorité Essai stoppé précocement pour cause de toxicité accrue

97 A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000 CHC avancé Etude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ? Sunitinib (n=529) Sorafenib (n=544) Âge médian (ans)59 Asiatique (%)7675 Homme (%)8284 PS 0 (%)53 3 séances TACE (%) > 3 séances TACE (%) Envahissement vasculaire et/ou extra-hépatique (%) 7976 Infection HBV/HCV (%)55/2153/22 Dose intensité médiane (%) réduction de dose (%) interruption de dose (%)6956 Caractéristiques cliniques

98 A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000 CHC avancé Etude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ? Plus de toxicité dans le bras Sunitinib Tolérance Sunitinib (n=526) Sorafenib (n=541) Toxicité grade 3-4 (%) thrombopénie neutropénie SMP Diarrhée Asthénie Hémorragie Décès toxique (%)91

99 A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000 CHC avancé Etude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ? SG OS Probability (%) Sunitinib Median 7.9 months (95% CI: ) Sorafenib Median 10.2 months (95%CI: ) HR=1.30 (95% CI: ) P< Time (months) Infériorité du sunitinib chez les pts asiatiques et non asiatiques

100 Sunitinib (n=529) Sorafenib (n=544) HR (IC95%)p SG médiane (mois) hépatite B 7,9 7,6 10,2 8,0 1,30 (1,13-1,50) 1,10 (0,92-1,33) 0,0010 0,171 SSP médiane (mois)3,63,01,1 3 (0,99-1,30)0,121 TTP médian (mois)4,13,81,13 (0,98-1,31)0,168 Taux de réponse (%) Stabilisation (%) A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000 CHC avancé Etude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ? Sunitinib non supérieur au sorafenib qui reste le standard des CHC avancés Efficacité

101 JA. Marrero et al., ASCO 2011, A4001 CHC avancé Etude GIDEON ou le sorafenib dans la vraie vie Etude prospective observationnelle multicentrique de CHC traités par sorafenib, ayant pour objectifs : Principal : tolérance Secondaires : efficacité, durée ttt, méthodes dévaluation, diagnostic et suivi, co-morbidités (données démograghiques/maladie/traitement) étude de sous-groupes de patients pour lesquels peu de données sont disponibles (insuffisance hépatique, Child-Pugh B) Données issues de la 2 ème analyse intermédiaire pts évalués pour la tolérance pts évalués pour lefficacité Depuis Jan pts inclus (39 pays)

102 CHC avancé Etude GIDEON ou le sorafenib dans la vraie vie JA. Marrero et al., ASCO 2011, A4001 Child-Pugh A n=957 (61%) Child-Pugh B n=367 (23%) % pts avec Dose initiale de 800 mg Dose quotidienne médiane (mg) Réduction/interruption de dose (%) Durée médiane de traitement (semaines) / /22 9 Toxicité lié au traitement tous grades (%) grades 3/4 (%) EI graves (%) interruption pour EI (%) SG médiane (mois) DC > 30 j après dernière prise de sorafenib(%) 10,3 15 4,8 34 Sorafenib : profil de tolérance identique pour les Child A et B Survie plus courte des Child B : reflet du mauvais pronostic de lhépatopathie

103 N. Williet et al., ASCO 2011, A4033 CHC avancé Quen est-il du GEMOX ? Etude rétrospective multicentrique française (AGEO), 204 pts ( ) Nbde patients N=204 Age médian [range]60 [ ] Sexe H/F (%)86,3/13,7 Indice de performance (0MS) 0-182,4 215,6 32,0 Cirrhose Non24,0 Child-Pugh A/B51.0/20,6 Child-Pugh C4,4 Etiologie de lhépatopathie (%) Virus38,7 Alcool39,2 Nb de patients N=204 Métastases extra-hépatiques (%)32,8 CLIP Score < 218,2 2 or 358,8 > 323,0 TACE ou chimio antérieure20,1 Caractéristiques

104 N. Williet et al., ASCO 2011, A4033 CHC avancé Quen est-il du GEMOX ? Taux de réponse (OMS)22% Taux de contrôle tumoral (OMS)66% SSP médiane TTP médian 4,5 mois 8 mois - Tx de pts sans progression à 6 mois57% - Tx de pts sans progression à 12 mois38% SG médiane11 mois - SG à 6 mois67% - SG à 12 mois49% - SG à 24 mois22% Follow up : Chirurgie curative ou transplantation secondaires : n=10 RF, RE, brachythérapie ext. secondaires : n=5 TACE secondaire : n=3 Total : 18 (9%) Résultats

105 C. Ang et al., ASCO 2011, A4089 CHC fibro-laméllaire Données issues dune cohorte américaine Données dun consortium sur le CHC FL (Memorial SKCC, John Hopkins, San Francisco) 98 pts consécutifs ( ), survie médiane : 6,3 ans (3,8-8,9) Age médian : 23 ans (11-65), race blanche : 89%, st. I/II : 18%/15% et III/IV : 10%/49% Chirurgie : 76,5% (traitement pré et/ou post-op: 23%), traitement palliatif : 11% Analyse multivariée Résection chirurgicale associée à une meilleure survie en analyse univariée (HR: 0,110 (0,054-0,225), p<0,001) Median survival (months) Log-rank p Gender Female Male Age > 40 yrs < 40 yrs Stage I/II III/IV Lymph node mets Yes No Vascular invasion Yes No

106 CANAL ANAL Tumeurs digestives

107 Radiothérapie 45 à 59 Gy R R LL. Gunderson et al., ASCO 2011, A4005 Canal anal : T2 -T4 quel que soit N Résultats à long terme de létude RTOG Résultats préliminaires : (Ajani et al. JAMA 2008) Taux de colostomie Pas damélioration de la SSM ni de la SG Stratifications sexe Stade N clinique Taille Tumorale n = FU/Mitomycine 2 cycles 5-FU/CDDP: 2 cycles Radiothérapie 45 à 59 Gy Objectif principal : survie sans maladie (SSM)

108 LL. Gunderson et al., ASCO 2011, A4005 Canal anal : T2 -T4 quel que soit N Résultats à 5 ans RCT + 5FU-MMC associée à une meilleure SSM et SG Cette association reste le standard dans les cancers du canal anal à 5 ans RT + 5FU- MMC (n=325) RT+ 5FU- CDDP (n=324) p SSM (%) SG (%) Survie sans colostomie (%) 67,7 78,2 71,8 57,6 70,5 64,9 0,0044 0,021 0,053 Tx de récidive LR (%) Tx de récidive à distance (%) 20,0 13,1 26,5 17,8 0,089 0,12 Tx de colostomie (%)11,9170,075

109 E. Deutsch et al., ASCO 2011, A4098 Canal anal : T2 > 3 cm ou T3-4 N0/+ RCT avec cetuximab : résultats de lessai de phase II ACCORD 16 Objectif principal : Taux de réponse objective 8 semaines après la RCT Objectifs secondaires : survie sans colostomie, sans récidive et globale, taux de réponse à la fin de la RT (5 sem.), toxicité aigüe et retardée K canal anal T2 > 3 cm T3-4 N0/+ 1 ère étape : 35 pts 2 ème étape : 77 pts RT : 45 Gy en 5 sem – pause de 2 sem - 20 Gy en 5 sem. 5FU : 800 mg/m 2 /j J1-J5 et J35-J38 Cisplatine : 80 mg/m 2 à S1 et S5 Cetuximab : 400 mg/m 2 puis 250 mg/m 2 hebdo. X 5 sem.

110 E. Deutsch et al., ASCO 2011, A pts Amendement Dose 5FU (600 mg/m 2 ) et Cisplatine (75 mg/m 2 ) IDMC STOP 6 pts TOTAL 16 pts TOTAL 16 pts Toxicité accrue Faible efficacité 10 EI sévères chez 7 pts 6 EI sévères chez 5 pts Number of patients : 16N% Complete response638 Partial response425 Stable disease0 Progressive disease16 Non evaluable*531 Efficacité Canal anal : T2 > 3 cm ou T3-4 N0/+ RCT avec cetuximab : résultats de lessai de phase II ACCORD 16

111 E. Deutsch et al., ASCO 2011, A4098 Canal anal localement avancé RCT avec cetuximab : résultats de lessai de phase II ACCORD 16 Toxicité Maximun degreeN% Toxicity (fatigue)Grade 3640 Hematologic toxicity (neurophils + platelets) Grade 3 Grade Infectious toxicity Grade 3 (local infection + febrile neutropenia) Grade 4 (fabrile neutropenia) Gastrointestinal toxicity (mucositis, vomiting, rectal bleeding, diarrhea) Grade 3853 Dermatologic toxicity (acneiform rash, dermatitis in the radiation field) Grade 3427 Other toxicity Grade 3 (acne, lymphocytes, potassium, calcium, sodium, albumin) Grade 4 (lymphocytes, potassium)

112 GIST Tumeurs digestives

113 H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1 GIST opérées Etude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois Objectif principal : SSR Objectifs secondaires : SG, tolérance Imatinib pendant 12 mois améliore la SSR après chirurgie curative des GIST (KIT+ et supérieure à 3cm) (DeMatteo et al. Lancet. 2009; 373: ) R R GIST à haut risque > 10 cm ; > 10 mitoses/50 ch. > 5 cm et > 5 mitoses/50 ch. N = 400 Imatinib 12 mois Suivi 48 mois Imatinib 36 mois Suivi 24 mois Imatimib400 mg/j dans les 2 bras GIST gastrique 50%, rupture tumorale 20%Suivi médian : 54 mois Chirurgie RO PS: 0-1

114 H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1 GIST opérées Etude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois Survie sans récidive (ITT) % Years 12 mois 36 mois 86.6% 65.6% 60.1% 47.9% Median follow-up Time 54 months Hazard ratio 0.46 (95% CI, ) p <

115 H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1 GIST opérées Etude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois SSR : Analyse de sous-groupe P valueSubgroupNo. Of patientsHazard ratio (95% CI), RFS 36 mo better12 mo better Age < 65 > 65 Sex Male Female Tumor site Stomach Other Tumor size < 10cm > 10cm Mitoses/50 HPF (local) < 10 mitoses > 10 mitoses Mitoses/50 HPF (central) < 10 mitoses > 10 mitoses Tumor rupture No Yes Tumor mutation site KIT exon 9 KIT exon 11 Wild type Other < < < < ( ) 0.49 ( ( ) 0.42 ( ) 0.47 ( ) 0.40 ( ) 0.47 ( ) 0.76 ( ) 0.29 ( ) 0.58 ( ) 0.37 ( ) 0.43 ( ) 0.47 ( ) 0.61 ( ) 0.35 ( ) 0.41 ( ) 0.78 ( )

116 Years H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1 GIST opérées Etude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois Survie globale (ITT) 12 mois 36 mois 96.3% Hazard ratio 0.45 (95% CI, ) p= 0, % 94.0% 81.7%

117 H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1 GIST opérées Etude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois Tolérance Imatinib 12 mois (n=194) Imatinib 36 mois (n=198) p Fatigue (%) Œdème péri-orbitaire (%) Elévation LDH (%) Diarrhée (%) Nausée (%) Anémie (%) Crampe musculaire (%) Toxicité grade 3-4 (%) EI cardiaque (%) DC possiblement lié à limatinib Arrêt imatinib (sans récidive de la GIST) (%) ,00 0,002 0,001 0,044 0,23 0,08 < 0,001 0,006 0,26 0,49 0,001

118 H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1 GIST opérées Etude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois Imatinib pendant 36 mois : nouveau standard des GIST à haut risque Amélioration de la survie globale = guérison ou longue rémission ? comment traiter les GIST à risque intermédiaire ? Impact du type de mutations sur le bénéfice de limatinib ?

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