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Symposium sanofi Le 11/05/2012 Ajaccio SFCP 2012.

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1 Symposium sanofi Le 11/05/2012 Ajaccio SFCP 2012

2 Les actualités thérapeutiques dans la prise en charge du cancer de la prostate avancé Dr. Jean-François BERDAH

3 Métastatique hormono-sensible Métastatique Castration-résistant 2ème ligne Métastatique Castration-résistant 1ère ligne Docétaxel Premier gain en survie globale vs Mitoxantrone 2004 Pas de standard Analogues LHRH Anti-androgènes Antagoniste LHRH Cancer de la prostate avancé : Situation avant 2010

4 Quoi de neuf depuis ?

5 5 produits ayant prouvé une augmentation de la survie globale et 1 de la survie sans progression Au total : SSP

6 Pour cibler los :

7 Daprès ASCO ® GU 2012 – Mac Vicar GR Daprès Roodman GD. N Engl J Med 2004;350(16): Mécanisme daction du dénosumab

8 ASCO ® GU 2012 – Daprès Smith et al., abstr. 6 Dénosumab versus placebo, cancer de la prostate M0 et survenue de métastases osseuses chez les patients à haut risque (1) Placebo 120 mg s.c. toutes les 4 sem. Dénosumab 120 mg s.c. toutes les 4 sem. Critères dinclusion CRPC M0 Haut risque de métastases osseuses - PSA 8,0 ng/ml et/ou - Temps doublement du PSA 10,0 mois Critères dexclusion Métastases osseuses Métastases extrasquelettiques (sauf ganglions) Bisphosphonates IV Supplémentation en calcium et en vitamine D Métastases osseuses ou décès (n = 716) Objectif I : Survie sans M+ os Objectif II : Temps 1 ère M+ os SG

9 ASCO ® GU 2012 – Daprès Smith et al., abstr. 6 Médiane (mois) Événements Dénosumab29,5 + 4,3 335 Placebo25,2370 Dénosumab et prévention des métastases osseuses chez les patients CRPC M0

10 Résultats présentés à lESMO 2011 par K. Fizazi ASCO ® GU 2012 – Daprès Mac Vicar GR Étude de prévention des complications osseuses : dénosumab versus acide zolédronique

11 Radium-223: mimétique du Ca2+ Excrétion dans le tube digestif Cible les métastases osseuses Faible pénétration dans les tissus adjacents Alpharadine : Une nouvelle option dans le CRPC métastatique Range of alpha-particle Radium-223 Bone surface C. Parker et al. ECCO Abstract 1LBA

12 ASCO ® GU 2012 – Daprès Parker C et al., abstr. 8 ALSYMPCA : résultats finaux Étude de phase III avec lalpharadin Suivi prévu : 3 ans Critère principal : survie globale n = 809 – Alpharadin (n = 541) – Placebo (n = 268) 809

13 ASCO ® GU 2012 – Daprès Heinrich et al., abstr. 8 Alpharadin versus placebo Impact significatif sur la survie globale

14 Nouvelles hormonothérapies

15 Selective Inhibition of CYP17 with Abiraterone Acetate is highly active in the treatment of Castration-Resistant Prostate Cancer. Attard, et al, J Clin.Oncol 27, 2009 Courtesy B. Tombal

16 Analyse mise à jour (775 Evénements) K. Fizazi et al. ECCO Abstract 7000 Résultats de létude COU-AA-301 CRPC M+ progressif (n=1195) 1 oU 2 lignes de chimiothérapie antérieures Patients R AA 1000mg quotidien Prednisone 5mg BID n = 707 Primaire : Survie globale Secondaires : TTP PFS (radio) PSA réponse 2:1 Critères d'efficacité Durée médiane de suivi : 20,2 mois Durée médiane de traitement : 8 mois avec AA vs 4 mois au placebo Survie globale (mois) Placebo médiane SG (IC 95%): 11,2 mois ( ) AA médiane SG (IC 95%): 15,8 mois ( ) Placebo quotidien Prednisone 5mg BID n = 398 HR (95% Cl): 0.74 ( ) p<0.0001

17 Durée de traitement (médiane) : 6,1 mois (0,03-12,3 mois) – 231 patients sur 408 toujours traités – Faibles répondeurs (n = 165) : 96 jours – Bons répondeurs (n = 243) : 252 jours Durée de lHT avant CT (médiane) : 32,4 mois (0-238 mois) Durée de la CT avant traitement par acétate dabiratérone (médianes) – 1 ligne : 4,9 mois (0-24 mois) – Toutes lignes confondues : 6,2 mois (0-50,2 mois) Parmi les répondeurs, élévation du taux de PSA chez environ 1 patient sur 3, mais poursuite du traitement si amélioration Arrêt de lacétate dabiratérone pour toxicité de grade 3 ou 4 : n = 13 Facteurs prédictifs de réponse – Nombre de lignes de CT avant traitement par acétate dabiratérone : 1 versus > 1 – Score de Gleason : 6-7 versus 8-10 ASCO ® GU 2012 – Daprès Azria D et al., abstr Cohorte dATU de lacétate dabiratérone en France : 408 patients inclus dans 19 centres ATU : autorisation temporaire dutilisation CT : chimiothérapie HT : hormonothérapie

18 Facteurs prédictifs réponse – Nombre de chimiothérapies 1 versus > 1 OR = 0,55 ; IC 95 : 0,35-0,85 – Score de Gleason 6-7 versus 8-10 OR = 0,60 ; IC 95 : 0,39-0,85 ASCO ® GU 2012 – Daprès Azria D et al., abstr Cohorte dATU de lacétate dabiratérone Résultats Low-responders group: (40%) n= days [1-371] High-responders group: (60%) n= days [8-373] CT>1 et Gleason 8-10 sont des facteurs prédictifs de mauvaise réponse

19 Deux profils dévolution sous abiraterone : (n=57) – Patients qui progressent précocement – Patients répondeurs Efstathiou and al, JCO, 2012 Cohorte de 57 patients traités par abiraterone pour CPRCm

20 Existe-t-il un lien entre la réponse antérieure à lhormonothérapie et lefficacité des manipulations hormonales dans le CPRC N=108 Durée médiane réponse HT 16 mois [0-118] Durée réponse à lHT <16mois> ou= 16mois Réponse du PSA18%58% SSP3 mois5 mois Yohann Loriot et al. abst # 213 ASCO GU 2012

21 AACR 2012 ( Ryan – Abs 3635) – Etude AA-301 (env. 10% des patients dans chaque bras) – Reprise des serum avec dosage androgènes (T, Δ4, DHEA) et PSA – Diminution des taux dandrogènes 90% vs baseline sous AA – Corrélation statistique entre baisse androgènes et baisse PSA AACR 2012 (Ryan – Abs 434) – Taux « élevés » dandrogènes à la baseline = OS ? Positif en multivariée, ajustement au ttt ou au PSA Y compris dans le bras Placebo + Prednisone

22 Glucocorticoïdes non requis mais autorisés Objectif principal : survie globale ASCO ® GU 2012 – D'après Scher H et al., abstr. LBA1 Étude AFFIRM (1) MDV3100 dans le cancer de la prostate en post-docétaxel N=1199

23 ASCO ® GU 2012 – D'après Scher H et al., abstr. LBA1 Étude AFFIRM (2) Résultats finaux

24 Nouvelle chimiothérapie

25 Docetaxel Cabazitaxel Dimethoxy derivative of docetaxel Cabazitaxel : un nouveau taxane sélectionné parmi 450 molécules in vitro et in vivo sur des modèles : sensibles et résistants au docétaxel Cabazitaxel se lie à la tubuline et favorise son assemblage en microtubules tout en inhibant simultanément leur désassemblage* Il stabilise les microtubules, entraînant linhibition des fonctions cellulaires de la mitose et de linterphase * *. Cabazitaxel Prescribing Information. Bridgewater, NJ: sanofi-aventis US. LLC; June 2010.

26 Taxotere ® : Taxotere ® : Traitement standard en 1 ère ligne pour le CRPC métastatique – Taxotere : 75 mg/m 2 tous les 21 jours (6 à 10 cycles) – Avantage en terme de survie globale Jevtana ® : Traitement standard en 2 ème ligne pour le CRPC métastatique – Jevtana : 25 mg/m 2 tous les 21 jours (6 à 10 cycles) – Avantage en terme de survie globale Cancer de la prostate résistant à la castration : traitement par Taxanes Tannock I, N Engl J Med, 2004; Petrylack D, N Engl J Med, 2004; de Bono J, Lancet 2010

27 TROPIC : Cabazitaxel vs Mitoxantrone post docétaxel Time (months) Proportion of OS (%) MPCBZP Mediane Survie Globale(mois) Hazard ratio % CI0.59–0.83 P-value<.0001 Censored MP CBZP Suivi médian : 12.8 mois 30% de réduction du risque de décès Number at Risk MP CBZP 2 fois plus de patients en vie à 2 ans

28 Analyse de la SG en sous groupes Hazard ratio étude Tropic J–S de Bono et al, Lancet, Lancet 2010; 376: 1147–54.

29 Chimiothérapie de 2 ème ligne Essai TROPIC Sartor A. O. et al. ASCO Abstract 4525 De Bono J. S. et al. ASCO Abstract Probabilité de survie globale (%) Temps (mois) MP CbzP Abs l Bénéfice en survie à partir du 1 er cycle de docétaxel : 29 mois vs 25 mois En 2004 survie médiane 18,9 mois En 2010 survie médiane 29 mois En 2004 survie médiane 18,9 mois En 2010 survie médiane 29 mois

30 Un profil de tolérance gérable dans la vie réelle TROPIC cabazitaxel ITT N=371 ATU France N=184 EAP Italie* N=16 German CUP** N=111 Cohorte Anglaise*** N=41 AGE>75ans 18%>70ans 38%>75ans 38%>75ans 18%- Principaux EI Grade 3 Neutropénie fébrile 28 (7,5%)6 (3,3%)3,3%4%4,9% Diarrhée23 (6,2%)4 (2,2%)1,1%1%2,4% Asthénie17 (4,6%) 1 (0,5%) Grade1-2 3,3%-Fatigue 9,8% * ASCO ® GU 2012 – Daprès Bracarda S et al., abstr. 253 **EAU Heindreich et al., abstr 128 ** * ASCO® GU 2012 – Daprès Masson SB et al., abstr. 44

31 Les patients inclus dans létude TROPIC,COU-AA-301 et AFFIRM: des profils différents CABAMitoABIPlacebo MDV 3100 Placebo Median age Median GleasonNR 88 ECOG 0-193%91%89% 91%92% Significant pain46%45%44% 28%29% Visceral mets25% 23%19%24.5%21% 2 lines Chemotherapy31%29%30%31%28%26% Median time from last Docetaxel dose to Randomisation *8.2*NR Docetaxel stopped for progressive disease 63%61%~45% NR NR : not reported *AA Chi et al, ASCO-GU J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 5; abstr 15)

32 Vaccination

33 Sipuleucel-T (Provenge ; APC8015) avant Docetaxel chez les patients métastatiques asymptomatiques Le Sipuleucel-T fait appel à une immunothérapie cellulaire par des cellules dendritiques autologues pulsées ex vivo par une protéine de fusion recombinante (PA2024) associant GM-CSF et phosphatase acide prostatique. Les données de deux essais de phase III chez des patients métastatiques asymptomatiques ont montré une amélioration de la médiane de survie chez les patients recevant du Sipuleucel-T par rapport à un placebo. Kantoff et al, N Engl J Med 2011, 363 (5):

34 Processus répété toutes les 2 sem. x 3 Mécanisme daction exact non connu ASCO ® GU 2012 – Daprès Mac Vicar GR Étude de phase III : méthodologie Sipuleucel-T versus placebo

35 Sipuleucel-T vs placebo N Philip W. Kantoff, Engl J Med, Volume 363(5): July 29, months sipuleucel-T 21.7 months placebo

36 Plutôt Hormonothérapie ? Post docetaxel1ère ligne DOCETAXELDOCETAXEL Gleason 6 – 7 + Bons répondeurs à HT + Méta osseuses + PS 0 – 1 Gleason Ou réponse à HT < 2 ans Ou maladie agressive ? PS 2 (du fait de la CT antérieure) Toxicité persistante de TXT Plutôt Chimiothérapie ? Cabazitaxel Abiraterone Alpharadin MDV 3100 Séquence ? Une approche de la stratégie thérapeutique ? Post docetaxel1ère ligne

37 Des développements en cours – Dasatinib – Ipilimumab – Cabozantinib Des molécules prometteuses – TAK 700 – EPI-001 A venir :


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