pKa > 15 (minimum) et non nucléophile L’énolate Deux sites nucléophiles Base + B: pKa = 20-25 + pKa = 25 pKa = 50 Attention à la base !!! pKa > 15 (minimum) et non nucléophile + pKa = 25 pKa = 33 6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

L’énolate E+ durs E+ mous 6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

L’énolate sovants peu polaires sovants polaires DMSO HMPA DMF CH2Cl2 THF Éther Toluène Hexanes 6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

L’énol K 2.5 x 10-6 6.2 x 10-2 3.6 énorme 6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

L’énol ou l’énolate? acide base B: H-X énol B: énolate énol 6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

L’énol ou l’énolate? E C.R. Br2 NaOH Vitesse d’énolisation Comment s’exprime la vitesse globale de la réaction? Vitesse de bromation ng = ne = ke [cétone][NaOH] nb = kb [énolate][Br2] ne = ke [cétone][NaOH] C.R. 6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

Déprotonation complète et irréversible L’énolate cinétique Déprotonation complète et irréversible Ph3CLi (>1 éq.) THF , -78 C pKa = 23 pKa = 31 Base forte (au moins 5 unités de pKa plus élevé) LDA (>1 éq.) THF, -78 C pKa = 25 pKa = 33 6.1.2 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

Déprotonation complète et irréversible L’énolate cinétique Déprotonation complète et irréversible Pourquoi on obtient pas ? Ph3CLi (>1 éq.) THF , -78 C pKa = 23 pKa = 31 LDA (>1 éq.) THF, -78 C pKa = 25 pKa = 33 6.1.2 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

L’énolate thermodynamique Déprotonation incomplète et réversible NaOH H2O pKa = 23 pKa = 15.7 Seulement qq % de l’énolate est formé t-BuOK t-BuOH pKa = 25 pKa = 18 6.1.2 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

L’énolate thermodynamique Déprotonation complète mais réversible Ph3CLi (0.95 éq.) THF, 0 ºC déprotonation cinétique (la plus rapide) + Il reste 0.5% + énolate moins stable énolate plus stable 6.1.2 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

Comment sait-on lequel des énolates s’est formé? Me3SiCl LDA THF, -78 ºC énolate cinétique Ph3CLi (0.95 éq.) THF, 0 ºC énolate thermodynamique 6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

Effet stéréoélectronique mauvais alignement bon alignement 6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

Effet stéréoélectronique base base 6.1 Les énols, énolates et leur réactions: mécanismes et sélectivités

Régulateur de croissance des plantes La réaction d’aldol NaOH, H2O PhH, R4N-OAc Acide gibberellique Régulateur de croissance des plantes 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

La réaction d’aldol petite concentration NaOH H2O 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

La réaction d’aldol petite concentration NaOH H2O 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

La réaction d’aldol avec les cétones Le soxhlet OH2 Ba(OH)2 Ba(OH)2 + OH2 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

Pratique toé ! L’aldol ne devrait pas fonctionner mais il fonctionne, grâce à quoi? Quel est le produit? LDA, THF ?? 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

La réaction d’aldol en croisé : problème + + NaOH H2O + + 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

La réaction d’aldol en croisé : solutions NaOH H2O + + excès majeur mineur NaOH H2O + ~0% ~100% 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

La réaction d’aldol en croisé : solutions NaOH H2O, 10 ºC NaOH H2O, chauffage + isolable NaOH H2O, 25 ºC + 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

La réaction d’aldol en croisé : solutions LDA THF, -78 ºC stable H3O+ stable C.R. 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

La réaction d’aldol en croisé : additions-1,2 H3O+ LDA, THF, -78 ºC addition 1,2 seulement dur 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

L’aldol intramoléculaire L’annelation de Robinson NaOEt HOEt NaOEt HOEt addition 1,4 seulement mou NaOEt HOEt L’annelation de Robinson stéroïdes 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

Pratique toé ! Comment prépareriez-vous le composé de droite à partir du composé de gauche? 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

Aldol avec des esters et des amides LDA, THF, -78 ºC b) c) H3O+ LDA, THF, -78 ºC b) c) H3O+ 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

Aldol avec des esters (Reformatski) a) Zn, C6H6 PhCHO b) H3O+ Mg(0) Zn(0) 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

Polycétides aromatiques par réaction d’aldol Acétyl-CoA Chaîne polycétide aldol 1. tautomérisation 2. hydrolyse Acide orsellinique 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

La condensation de Claisen NaH, THF LDA, THF HMPA, -78 ºC section 6.3 H2SO4 THF, H2O chauffer section 6.2.4 Perhydrohistrionicotoxine 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

La condensation de Claisen Dendrobates pumilio Forêts tropicales de l’Équateur et Colombie Dendrobate Histrionicus Forêts tropicales de l’Équateur et Colombie Dendrobates auratus Forêts tropicales du Surinam Perhydrohistrionicotoxine Phyllobates terribilis Forêts tropicales de Colombie 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

La condensation de Claisen NaOEt EtOH H3O+ Attention !! Peut-on utiliser NaOMe / HOMe ?? EtOH Chap 5 NaOMe MeOH pKa = 10 pKa = 17 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

La condensation de Claisen NaOEt EtOH H3O+ 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

La condensation de Claisen : solution LDA, THF, -78 ºC b) c) H3O+ LDA, THF, -78 ºC b) c) H3O+ 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

La condensation de Dieckman Claisen intramoléculaire a) EtONa /toluène b) H3O+ 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

Pratique toé ! a) EtONa /toluène b) H3O+ Y-a-t'il un autre b-céto ester possible pour la réaction suivante? Si oui, lequel et pourquoi ne se forme-t-il pas? 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

La condensation de Claisen croisé : problème + NaOEt HOEt + 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

La condensation de Claisen croisé : solution 1 seul ester énolisable NaOEt HOEt + 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

La condensation de Claisen croisé : solution a) LDA, THF RCOCl b) H3O+ (i-Pr)2NLi THF ester d’énol 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

La condensation de Claisen croisé : solution EtONa EtOH + EtONa EtONa EtOH Aldol avec les cétones n’est pas favorisé 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

La condensation de Claisen croisé : solution EtONa EtOH + EtONa EtONa Aldol avec les cétones n’est pas favorisé 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

La condensation de Claisen croisé : solution EtONa EtOH + EtONa EtONa EtOH Possible mais la cétone est plus acide donc : 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

La condensation de Claisen croisé : solution EtONa EtOH + H3O+ EtONa EtONa Produit le plus probable (majoritaire) 6.2.2 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation de Claisen

Polycétides aromatiques par réaction de Claisen Acétyl-CoA Chaîne polycétide Claisen Phloracétophénone tautomérisation 6.2.1 Les énols, énolates et leur réactions: la condensation aldolique

La fragmentation des b-dicarbonyles Aspergillus fumigatus NaH, THF NaOMe MeOH, reflux Aspergillus fumigatus Fumagilline Antibiotique utilisé chez les colonies d’abeilles pour les protéger durant l’hivernisation 6.2.3 Les énols, énolates et leur réactions: la b-fragmentation

La fragmentation des b-dicarbonyles Champignon qui infeste divers céréales Helminthosporium sativus Helminthosporal 6.2.3 Les énols, énolates et leur réactions: la b-fragmentation

La fragmentation des b-dicarbonyles L’éthanoate de potassium provoque un rétro-Claisen pour donner la cétone. Quel est le mécanisme de cette réaction? NaOMe HCO2Et Ph, chauffer H2, EtOH Pd-Al2O3 Et3N CH2Cl2 K2CO3 EtOH, reflux Helminthosporal 6.2.3 Les énols, énolates et leur réactions: la b-fragmentation

La fragmentation des b-dicarbonyles + tautomérisation K2CO3 EtOH, reflux 6.2.3 Les énols, énolates et leur réactions: la b-fragmentation

La fragmentation des b-dicarbonyles t.p. EtOH Favorisé par entropie O3 EtONa EtOH 6.2.3 Les énols, énolates et leur réactions: la b-fragmentation

La b-oxydation enzymatique FAD HSCoA Lipoprotéïne lipases Glucagon (foie) CoA-SH Acide gras – 1 unité Acétyl CoA rétro-Claisen Triglycéride (acides gras) Stockage énergétique CO2 + H2O + énergie 6.2.3 Les énols, énolates et leur réactions: la b-fragmentation

Décarboxylation Chaleur + CO2 6.2.4 Les énols, énolates et leur réactions: la décarboxylation

Décarboxylation a) LDA, THF b) CH3COCl a) NaOH b) H3O+, reflux a) NaOH 6.2.4 Les énols, énolates et leur réactions: la décarboxylation

Décarboxylation métabolique 3 oxydations cP450 et NADP+ Décarboxylation et tautomérisation NADPH cholestérol 6.2.4 Les énols, énolates et leur réactions: la décarboxylation

Perhydrohistrionicotoxine Alkylation NaH, THF LDA, THF HMPA, -78 ºC section 6.3 Claisen (Dieckmann) H2SO4 THF, H2O chauffer Décarboxylation section 6.2.4 Perhydrohistrionicotoxine 6.2.5 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

Alkylation base Me-I 6.2.5 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

Alkylation thermodynamique Vs cinétique énolate thermodynamique PhCH2Br LDA THF, -78 C énolate cinétique Ph3CLi (0.95 éq.) THF, 0 C énolate thermodynamique 6.3.1 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

Les dicarbonyles malonate de méthyle acétoacétate de méthyle cyanoacétate de méthyle phénylsulfonylacétate de méthyle dinitrométhane malononitrile 6.3.1 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

Les dicarbonyles MeOH EtOH MeONa EtONa K2CO3 acétone MeI 6.3.1 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

Les dicarbonyles EtOH (excès) EtOH EtONa (excès) EtONa (excès) 6.3.1 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

Les dicarbonyles NaOEt EtOH Br(CH2)4Br + + a) K2CO3/acétone Br(CH2)4Br b) NaOH, H2O c) H3O+, chaleur Alkylation suivit d’une décarboxylation 6.3.1 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

Les dicarbonyles dans la nature Fatty acid synthase énolisation SAM S-méthylbutyrate lovastatine 6.3.1 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

Les dianions base base Base plus forte dianion 6.3.3 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

Les dianions dianion 6.3.3 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

Acylation Vs alkylation EtONa EtOH Produit possible Me-I LDA THF, -20°C Me-I 6.3.3 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

Énamines éther d'énol énamine pas assez nucléophile suffisamment nucléophile 6.3.3 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

Énamines H3O+ Alkylation pH 5-6 H3O+ Addition-1,4 6.3.3 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

Énamines pH 5-6 Claisen H3O+ Aldol H3O+ 6.3.3 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

Pratique toé ! acide rétigéranique Nous avons vu au chapitre 4 une partie de la synthèse de l’acide rétigéranique. Quel est le mécanisme de la 1ère réaction? PhH reflux + + a) LiAlH4 Et2O b) H2O, HCl AlCl3 acide rétigéranique 6.3.3 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

Les énamines dans la biosynthèse d’alcaloïdes Déamination Oxydative avec décarboxylation PhH reflux L-Lysine spartéine Genêt à balais (Scotch broom) 6.3.3 Les énols, énolates et leur réactions: l’alkylation

Analogues d’énolates 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

Analogues d’énolates 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

Analogues d’énolates corioline antibiotique qui tue les bactéries gram-positives LDA BrCH2CH(OEt)2 HMPA 88% a) Me2S, TMEDA n-BuLi, THF b) 20% AcOH / H2O 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

Équivalent d’anion acyle Base énolate Base Anion acyle 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

Équivalent d’anion acyle n-BuLi BF3•Et2O CH2Cl2 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

Équivalent d’anion acyle n-BuLi BF3•Et2O CH2Cl2 Hg+2 H2O 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

Équivalent d’anion acyle a) BuLi, THF b) PhCHO Hg(OAc)2 H2O a) BuLi, THF b) Hg(OAc)2 H2O 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

Équivalent d’anion acyle Cl2(CO)2 Et3N, CH2Cl2 Me2S=O a) O3 CH2Cl2 b) PPh3 Pb(OAc)4 BF3•Et2O CH2Cl2 Aldol a) BuLi, THF b) Hg(OAc)2 H2O 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

Équivalent d’anion acyle s-BuLi, THF HMPA Ionomycine 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

Équivalent d’anion acyle LDA, THF -78 ºC Me3Si-CN H3O+ + Me3Si-OH 6.4 Les énols, énolates et leur réactions: autres nucléophiles stabilisés

C’est fini ! NaOEt HOEt NaOEt HOEt LDA THF Problème typique d’examens