Coordonnateur : David Malka (Institut Gustave-Roussy, Villejuif)

Coordonnateur : David Malka (Institut Gustave-Roussy, Villejuif)
American Society of Clinical Oncology GastroIntestinal Cancers Symposium 25-27 janvier 2008 Orlando, Floride Compte rendu Coordonnateur : David Malka (Institut Gustave-Roussy, Villejuif) Auteurs : David Malka (Institut Gustave-Roussy, Villejuif) Emmanuel Mitry (Hôpital Ambroise-Paré, Boulogne-Billancourt) Julien Taïeb (Hôpital Européen Georges-Pompidou, Paris) Gérard Lledo (Hôpital Privé Jean-Mermoz, Lyon)

SOMMAIRE Chapitre I - Cancers digestifs non colorectaux
Œsophage et estomac Foie Voies biliaires Pancréas Tumeurs endocrines GIST Chapitre II - Cancer colorectal Cancer du côlon : adjuvant Cancer colorectal métastatique : chirurgie Cancer colorectal métastatique : FU versus capecitabine Cancer colorectal métastatique : irinotecan et oxaliplatine Cancer colorectal métastatique : anti-EGFR Cancer colorectal métastatique : bevacizumab Cancer colorectal métastatique : quadrithérapies 2

Cancers digestifs non colorectaux
3

1 Œsophage et estomac 4

Cancers œsogastriques
1 Œsophage de Barrett (EBO), obésité abdominale, syndrome métabolique et inflammation (1) Étude irlandaise cherchant une association entre EBO obésité abdominale syndrome métabolique inflammation 180 patients (âge moyen : 56 ans) 102 EBO 78 RGO prouvé (score de DeMeester > 14,72) Critères étudiés index de masse corporelle (IMC) lipides, glucose, CRP, insuline cytokines (IL-6, IL-8, TNF-α) adipokines (leptine, adiponectine et résistine) L’incidence du cancer de l’œsophage est en forte croissance et son pronostic reste toujours aussi sombre avec 10 % de survie à 5 ans. Engel et al. ont mis en évidence en 2003 que le tabagisme, le surpoids, des antécédents de reflux gastro-œsophagien (RGO) et la consommation d’alcool constituent des facteurs de risque de cancers de l’œsophage. Ce risque augmente lorsque tous ces facteurs sont associés. L’objectif de cette étude irlandaise était d’évaluer, au sein d’une population spécifique (les patients avec un EBO), la prévalence d’un syndrome métabolique, d’un surpoids, d’une obésité abdominale et d’une élévation des adipokines et des cytokines. ASCO GI D’après D.G. Power et al., abstract 2 actualisé

2 Œsophage de Barrett (EBO), obésité abdominale, syndrome métabolique et inflammation (2) Résultats Profession sédentaire 62 Absence d'activité physique 65 Hyperglycémie 18 Hyperinsulinémie 16 HDL bas 33 LDL élevé 43 Cholestérol élevé 49 76 Obésité abdominale L’étude a donc inclus 180 patients âgés en moyenne de 56 ans dont 102 présentaient un EBO et 78 un RGO. Au sein de cette population, 80 % des patients présentaient un surpoids ou une obésité, 76 % une obésité tronculaire, 49 % une hypercholestérolémie, 62 % exerçaient une activité professionnelle sédentaire et 65 % ne pratiquaient aucune activité physique. 80 Surpoids / Obésité % 20 40 60 80 100 ASCO GI D’après D.G. Power et al., abstract 2 actualisé

3 Œsophage de Barrett (EBO), obésité abdominale, syndrome métabolique et inflammation (3) Résultats % % p = 0,005 p = ns p = ns 100 80 p = 0,007 EBO EBO > 3 cm RGO 80 EBO < 3 cm p = 0,007 60 60 p = 0,05 40 40 p = 0,05 20 20 p = 0,03 IMC > 25 Obésité Score CRP élevée Syndrome Obésité IMC > 30 IL-6 La comparaison d’un certain nombre de caractéristiques entre les patients présentant un simple RGO et les patients atteints d’un EBO montre une fréquence plus élevée d’un score de DeMeester important, d’un syndrome métabolique et d’une CRP augmentée. Par exemple, 46 % versus 32 % des sujets présentent un syndrome métabolique. Les patients avec EBO long (> 3 cm) présentent plus souvent un syndrome métabolique, une obésité abdominale et un IMC élevé que ceux avec EBO court. Pour exemple, 60 % versus 23,8 % des patients ont un syndrome métabolique et 92 % versus 62 % présentent une obésité abdominale. Il est prouvé que la présence d’un syndrome métabolique est associée à un syndrome inflammatoire et à un hyperinsulinisme. Il est possible que ces altérations du profil lipidique constituent un facteur favorisant le développement d’anomalies du cycle cellulaire et d’anomalies génétiques à l’origine d’une évolution d’un EBO en cancer. abdominale DeMeester métabolique abdominale EBO versus RGO : score de DeMeester élevé,  métabolique et  CRP + fréquents EBO > 3 cm :  métabolique,  inflammatoire, obésité abdominale et IMC élevé + fréquents  Connection obésité   métabolique   inflammatoire  EBO  cancer ? ASCO GI D’après D.G. Power et al., abstract 2 actualisé

Œsophagectomie après 75 ans : pourquoi pas ? (1)
Cancers œsogastriques 4 Œsophagectomie après 75 ans : pourquoi pas ? (1) < 75 ans (n = 893) 1 000 œsophagectomies > 75 ans (n = 107) Période I (n = 197) Période II (n = 432) Période III (n = 371) ASCO GI D’après M. Morita et al., abstract 35 actualisé

5 Œsophagectomie après 75 ans : pourquoi pas ? (2) < 75 ans > 75 ans Morbidité 39 % 41 % Survie à 5 ans 20 % 31 % Survie spécifique à 5 ans (hors cause non reliées au cancer) 34 % 38 % Complications pulmonaires après 75 ans 50 % 25 % 11 % Mortalité à 30 jours après 75 ans 6,2 % 5,2 % 0 % Survie à 5 ans après 75 ans 17 % 12 % 43 % ASCO GI D’après M. Morita et al., abstract 35 actualisé

6 Traitement (néo-)adjuvant des cancers de l’œsophage : deux études de phase III (1) Essai randomisé de phase III multicentrique japonais du JCOG Critère de jugement principal : survie sans récidive 5-FU 800 mg/m² J1-J5 + CDDP 80 mg/m² J1 X 2 CHIRURGIE 330 patients Carcinome épidermoïde Stade II ou III Stratification sur N0/N1 R 5-FU 800 mg/m² J1-J5 + CDDP 80 mg/m² J1 CHIRURGIE X 2 Une précédente étude de phase III, menée par le même groupe, le JCOG (Ando et al., J Clin Oncol 2003), avait comparé chimiothérapie adjuvante par 5-FU/cisplatine versus chirurgie seule chez des patients avec carcinome épidermoïde, et avait montré un bénéfice en survie sans rechute en faveur de la chimiothérapie adjuvante. L’essai présenté ici a inclus des patients âgés de 75 ans ou moins présentant un carcinome épidermoïde de stade II ou III. ASCO GI D’après N. Ando et al., abstract 10 actualisé 10

7 Traitement (néo-)adjuvant des cancers de l’œsophage : deux études de phase III (2) Essai randomisé de phase III multicentrique japonais du JCOG Survie sans récidive (SSR) Survie globale (SG) Postopératoire Préopératoire 1,0 1,0 0,8 0,8 SG à 5 ans = 60,1 % SSR médiane = 3 ans 0,6 0,6 0,4 0,4 SG à 5 ans = 38,4 % 0,2 SSR médiane = 2 ans 0,2 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 Années Les résultats concernant le critère principal (la survie sans récidive) ne montrent pas de différence tandis que ceux qui concernent la survie globale, critère secondaire, montrent un bénéfice significatif en faveur de la chimiothérapie préopératoire. Plusieurs critiques ont été rapportées ensuite par le discutant, S. Urba : l’objectif principal de l’étude n’est pas atteint ; les patients du groupe chimiothérapie postopératoire n’ont en fait pas tous reçu de traitement : ceux qui étaient pN0, soit 23 % des patients de ce groupe (patients de bon pronostic), n’ont pas reçu protocolairement de chimiothérapie, de même que 30 % des patients de ce groupe en raison de leur mauvais état général ; - le taux de survie observé dans cette étude est deux fois plus élevé que celui retrouvé dans l’essai anglais du MRC, et inférieur à celui observé dans l’essai japonais précédent (chimiothérapie postopératoire versus contrôle), ce qui amène à réfléchir sur la comparabilité de ces populations. Non ajusté, bilatéral Stratifié, non ajusté, unilatéral log-rank p = 0,013 log-rank p = 0,0444 > 0,0254 (alpha) Hazard-ratio = 0,64 (IC95 : 0,45-0,91 ; p = 0,014) Hazard-ratio = 0,76 (IC95 : 0,56-1,04) Pas de différence sur la SSR (critère principal), mais gain significatif sur la SG ASCO GI D’après N.Ando et al., abstract 10 actualisé 11

8 Traitement (néo-)adjuvant des cancers de l’œsophage : deux études de phase III (3) Actualisation de l’étude britannique du MRC (Lancet 2002) Critère de jugement principal : survie globale 802 patients Carcinome de l’œsophage résécable Adénocarcinome et carcinome épidermoïdes Stade ? 5-FU mg/m² J1-J4 + CDDP 80 mg/m² J1 X 2 CHIR (n = 400) R CHIR seule Une première analyse des résultats à 3 ans de cette étude a été publiée dans le Lancet en Il s’agit d’une étude randomisée qui compare chimiothérapie néo-adjuvante versus chirurgie seule. Les données à 3 ans avaient mis en évidence un bénéfice en termes de survie sans récidive et de survie globale en faveur de la chimiothérapie néo-adjuvante. (n = 402) ASCO GI D’après W.H. Allum et al., abstract 9 actualisé 12

9 Traitement (néo-)adjuvant des cancers de l’œsophage : deux études de phase III (4) Actualisation des résultats de l’étude britannique du MRC (Lancet 2002) 2002 2008 Chirurgie seule CT + chirurgie SG médiane (J) 405 512 515 SG à 2 ans (%) 34 43 - SG à 5 ans (%) 17 23 HR = 0,84 p = 0,03 L’actualisation des résultats de l’étude du MRC confirme ceux de 2002, avec un bénéfice net en termes de survie globale pour la chimiothérapie qui reste donc significatif et se maintient dans le temps. Les points forts de cette étude sont le recul important (6 ans) et l’effectif (802 patients). Les résultats sont intéressants à plusieurs titres : ils confirment le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante au-delà de 5 ans de suivi en termes de survie sans récidive et de survie globale ; ils montrent que la survie globale est environ 2 à 3 fois plus longue chez les patients ayant bénéficié d’une résection complète R0 que chez les patients R1 ; l’efficacité de la chimiothérapie néo-adjuvante en termes de survie globale avec un recul de 5 ans est comparable quelle que soit la forme histologique (adénocarcinome ou carcinome épidermoïde) : 17 % et 18 % dans le bras chirurgie seule versus 23 % et 24 % dans le bras chimiothérapie néo-adjuvante. Maintien du bénéfice de SG et de SSR avec CT néo-adjuvante (quelle que soit histologie) ASCO GI D’après W.H. Allum et al., abstract 9 actualisé 13

Adénocarcinomes gastriques avancés en 1re ligne
Cancers œsogastriques 10 IRI-S versus S-1 (1) Adénocarcinomes gastriques avancés en 1re ligne S-1 (n = 160) 80 mg/m²/j, p.o., J1-J28 J1 = J42 Adénocarcinomes gastriques avancés (n = 315) Randomisation IRI-S (n = 155) Irinotecan 80 mg/m², i.v., J1 et J15 S-1 80 mg/m²/j, p.o., J1-J21 J1 = J35 Âge ans, groupes comparables. Objectif principal : survie globale ASCO GI D’après H. Imamura et al., abstract 5 actualisé 14

IRI-S versus S-1 (2) Cancers œsogastriques 11 Survie globale S-1 IRI-S
p Réponses objectives (%) 26,9 41,5 0,035 Survie sans progression (mois) 3,6 4,5 0,8 Survie globale (mois) 10,5 12,8 0,2 Survie globale 100 80 S-1 seul IRI-S 60 Log-rank test p = 0,2327 Survie (%) HR : 0,856 [IC95 : 0,663-1,106] 40 Bien que permettant d’améliorer significativement le taux de réponse tumorale, l’association S-1 plus irinotecan (schéma IRI-S) n’améliore pas la survie par rapport à un traitement par S-1 seul dans le traitement des adénocarcinomes gastriques avancés d’après les résultats d’une étude randomisée japonaise menée chez plus de 300 patients. 20 6 12 18 24 30 36 Mois ASCO GI D’après H. Imamura et al., abstract 5 actualisé 15

12 Biothérapies et cancers œsogastriques avancés : 5 études de phase II (1) 1er auteur Enzinger Jhawer Moehler Han Pinto Patients 32 22 49 40 44 PS (ECOG) 0-1 0-2 Sites Œsophage Estomac Cardia Stades Métastatique Localt avancé PS : performance status ASCO GI D’après P.C. Enzinger et al., abstract 97 ; M.P. Jhawer et al., abstract 109 ; M.H. Moehler et al., abstract 102 ; S. Han et al., abstract 20 ; C. Pinto et al., abstract 34, actualisés 16

13 Biothérapies et cancers œsogastriques avancés : 5 études de phase II (2) 1er auteur Enzinger Jhawer Moehler Han Pinto Patients 32 22 49 40 44 Chimiothérapie DOC-CDDP-IRI mDCF 5-FU-AF-IRI mFOLFOX 6 DOC-CDDP Biothérapie Bevacizumab Cetuximab Toxicité G3/4 (%) - Neutropénie - Diarrhée - Rash - Asthénie 25 (G3) 31 (G3) - ND 50 (G3/4) 16 (G3) 12 (G3) 18 (G3/4) 7,7 (G3/4) 60,6 (G3/4) 25,8 (G3/4) DOC : docetaxel. CDDP : cisplatine. IRI : irinotecan. mDCF : DCF (modifié) à doses réduites. 5-FU : 5-fluoro-uracile. AF : acide folinique. G : grade. ND : non disponible. ASCO GI D’après P.C. Enzinger et al., abstract 97 ; M.P. Jhawer et al., abstract 109 ; M.H. Moehler et al., abstract 102 ; S. Han et al., abstract 20 ; C. Pinto et al., abstract 34, actualisés 17

14 Biothérapies et cancers œsogastriques avancés : 5 études de phase II (3) 1er auteur Enzinger Jhawer Moehler Han Pinto Patients 32 22 49 40 44 Chimiothérapie DOC-CDDP-IRI mDCF 5-FU-AF-IRI mFOLFOX 6 DOC-CDDP Biothérapie Bevacizumab Cetuximab R0 (%) 63 71 60 50 41 Contrôle (%) 93 92 100 82 DOC : docetaxel. CDDP : cisplatine. IRI : irinotecan. mDCF : DCF (modifié) à doses réduites. 5-FU : 5-fluoro-uracile. AF : acide folinique. R0 : réponses objectives. Plusieurs études de phase III actuellement en cours ASCO GI D’après P.C. Enzinger et al., abstract 97 ; M.P. Jhawer et al., abstract 109 ; M.H. Moehler et al., abstract 102 ; S. Han et al., abstract 20 ; C. Pinto et al., abstract 34, actualisés 18

2 Foie 19

Carcinome hépatocellulaire
15 Cytolyse, VHC et Child B : quid du sorafenib ? Sorafenib : trois analyses de sous-groupes de patients Child B : bénéfice moins important, pas de surtoxicité majeure TTP : 13 versus 21 semaines (Child A) VHC+ : bénéfice plus important possible, tolérance similaire SG : 14 versus 7,9 mois (VHC-) TTP : 7,6 versus 2,8 mois (VHC-) Cytolyse (< N / 1-3 N / > 3 N) : efficacité et tolérance similaires Les résultats d’une grande étude de phase II portant sur 137 patients atteints de CHC avancé et traités par sorafenib, ont permis de comparer les résultats de ce produit chez les patients ayant une cirrhose Child A ou Child B (abstract 140). On notait des médianes de temps jusqu’à progression et de survie globale nettement inférieures chez les patients porteurs d’une cirrhose Child B, sans augmentation notable des toxicités observées à l’exception d’une élévation de la bilirubine deux fois plus fréquente (40 % versus 18 %) dans ce groupe. Une analyse de sous-groupe de l’étude SHARP portant sur les 178 patients infectés par le VHC inclus dans cet essai randomisé montre des résultats intéressants (abstract 129). Dans cette sous-population de patients, le bénéfice du sorafenib semblait plus important avec un temps jusqu’à progression passant de 2,8 mois (placebo) à 7,6 mois (sorafenib) et une survie globale de 7,9 mois à 14 mois. Une réduction de dose pour toxicité a été nécessaire chez 32 % des patients. Enfin, il ne semble pas que le taux de transaminases normal, entre 1 et 3 N ou > 3 N, influence la tolérance ou le bénéfice apporté par ce traitement (abstract 197). Traiter les Child A, VHC+ sans tenir compte de la cytolyse ? ASCO GI D’après G.K. Abou-Alfa et al., abstract 140 ; L. Bolondi et al., abstract 129 ; T. Greten et al., abstract 197 ; actualisés 20

Carcinome hépatocellulaire
16 Sorafenib + doxorubicine Étude de phase II randomisée (n = 96, CHC avancé, ECOG 0-2) Objectif principal : TTP Toxicité : un cas d’insuffisance ventriculaire gauche, neutropénie Intérêt par rapport à l’étude SHARP ? (doxorubicine ~ placebo !) Sorafenib 800 mg/j p.o. + doxorubicine 60 mg/m² i.v. J1 = J21 R Placebo + doxorubicine 60 mg/m² i.v. J1 = J21 Sorafenib + doxorubicine Placebo R0 4 2 SSP 6,9 2,8 SG 13,7 6,5 TTP 8,6 4,8 Les résultats positifs de l’étude SHARP, présentés lors du dernier congrès de l’ASCO, ont pour la première fois montré l’intérêt d’un traitement palliatif, le sorafenib, dans le traitement du CHC avancé chez les patients ayant une fonction hépatique conservée (Llovet et al., ASCO 2007). Néanmoins, même s’ils nous donnent un certain espoir, ces résultats restent globalement décevants. L’absence de réponse tumorale qui aurait permis d’amener certains patients vers un traitement curateur, l’absence d’amélioration du temps jusqu’à progression symptomatique et un bénéfice en termes de survie globale de l’ordre de 3 mois nous imposent de poursuivre activement la recherche clinique chez ces sujets. Déterminer quels patients bénéficient réellement du sorafenib, s’il est utilisable chez les patients avec une cirrhose plus sévère et si d’autres traitements, éventuellement en association avec sorafenib, peuvent permettre d’obtenir de meilleurs résultats, sont des questions actuellement posées. Une étude internationale de phase II randomisée a comparé l’association sorafenib + doxorubicine à l’association doxorubicine + placebo chez 96 patients (abstract 128). Les survies globale (13,7 mois versus 6,5 mois) et sans progression (6,9 mois versus 2,8 mois) étaient deux fois plus importantes avec l’association sorafenib + doxorubicine au prix d’une discrète augmentation des neutropénies sévères (53 % versus 46 %). ASCO GI D’après G.K. Abou-Alfa et al., abstract 128 actualisé 21

3 Voies biliaires 22

Tumeurs de Klatskin non résécables : RCT + TH ?
Cancers biliaires 17 Tumeurs de Klatskin non résécables : RCT + TH ? Expérience de la Mayo Clinic ( ) Cholangiocarcinome hilaire peu évolué non résécable sur cholangite sclérosante primitive (n = 148) RTE 45 Gy + 5-FU bolus S1-S5 (capecitabine depuis 2004) [n =148] Boost par curiethérapie endobiliaire 30 Gy Staging chirurgical (n = 123) Transplantation hépatique (TH) [n = 90] Résultats : SG à 5 ans : 74 % (per protocole), 57 % (ITT) SSR à 5 ans : 65 % (per protocole) L’équipe de la Mayo Clinic rapporte son expérience longue de 14 ans sur une prise en charge agressive des tumeurs de Klatskin. Les cholangiocarcinomes hilaires sont fréquemment non résécables même lorsqu’ils sont peu évolués en raison de leur localisation anatomique. De plus, même lorsque la tumeur est opérable, le taux de survie à 5 ans n’est que de 20 % à 40 %. Cette étude évalue une approche combinant une radiochimiothérapie (RCT) néo-adjuvante suivie d’une transplantation hépatique (TH) chez 148 patients atteints d’une tumeur de Klatskin. Le schéma thérapeutique était le suivant : 5-FU bolus (S1-S5, remplacé par la capecitabine depuis 2004) + RTE 45 Gy + curiethérapie endobiliaire 30 Gy. En intention de traiter, les résultats montrent une survie à 5 ans de 57 %. Pour les 90 patients ayant pu recevoir l’ensemble du schéma thérapeutique, ce chiffre passe à 74 %. Approche intéressante dans cette population sélectionnée ASCO GI D’après A. Blechacz et al., abstract 139 actualisé 23

Cancers biliaires 18 Cholangiocarcinomes : intérêt de la radiothérapie (RT) adjuvante et palliative Base de données épidémiologique américaine SEER 8 597 patients, dont ont reçu une RTE, une curiethérapie ou les deux Cholangiocarcinome intra- (IHC, 45 %) ou extra-hépatique (EHC, 55 %) IHC EHC 1 1 Abstention Abstention 0,8 0,8 Radiothérapie Radiothérapie 0,6 0,6 Survie Chirurgie Survie Chirurgie 0,4 0,4 Radiothérapie et chirurgie Radiothérapie et chirurgie 0,2 0,2 En s’appuyant sur une base de données épidémiologique (SEER) portant sur patients, cette étude montre l’intérêt d’une radiothérapie externe dans cette maladie. On constate une amélioration significative de la médiane de survie globale qui était multipliée par deux chez les patients ayant reçu une radiothérapie externe, qu’ils aient été opérés ou non et quel que soit le site, intra-hépatique ou extra-hépatique, du cholangiocarcinome (les résultats n’étant plus significatifs après analyse de sensibilité pour le sous-groupe des cholangiocarcinomes extra-hépatiques en adjuvant) par rapport aux patients n’ayant pas reçu cette modalité thérapeutique. 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Mois Mois Doublement de la SG médiane en adjuvant (IHC) et en palliatif (IHC, EHC) Mais : étude rétrospective, pas d’amélioration de la SG à long terme ASCO GI D’après E.T. Shinohara et al., abstract 143 actualisé 24

4 Pancréas 25

Adénocarcinomes pancréatiques
19 Adénocarcinome pancréatique avancé Gemcitabine + erlotinib + bevacizumab Phase II, résultats préliminaires chez 28 patients (30 prévus) ADK pancréatique métastatique (n = 25) ou localement avancé (n = 3) Chimiothérapie de 1re ligne par : gemcitabine : mg/m² J1, J8, J15 erlotinib : 100 mg/j bevacizumab : 10 mg/kg J1, J15 RP (23 patients évaluables) : 17 % SD : 57 % SSP médiane : 3,5 mois SG médiane : 6,8 mois Bonne tolérance, mais efficacité limitée Quel bénéfice réel à l’ajout du bevacizumab ? ASCO GI D’après L.S. Blaszkowsky et al., abstract 151 actualisé 26

20 Adénocarcinome pancréatique avancé Gemcitabine + capecitabine + bevacizumab Phase II 50 patients ADK pancréatique métastatique (n = 45) ou localement avancé (n = 5) Chimiothérapie de 1re ligne par : gemcitabine : mg/m² J1, J8 capecitabine : 650 mg/m² x 2/j J1 à J14 bevacizumab : 15 mg/kg J1 RP (46 patients évaluables) : 24 % SSP médiane : 5,8 mois SG médiane : 9,8 mois Bonne tolérance, mais efficacité limitée Quel bénéfice réel à l’ajout du bevacizumab ? ASCO GI D’après R.V. Iyer et al., abstract 198 actualisé 27

21 Radiochimiothérapie adjuvante Cohorte historique bicentrique ( ) 1 045 patients opérés d’un ADK pancréatique Johns Hopkins Hospital (Baltimore, Maryland) [résection R0, R1/2] Mayo Clinic (Rochester, Minnesota) [résection R0] 530 patients (51 %) : RCT adjuvante (5-FU, dose médiane 50,4 Gy) Amélioration de la SG si RCT adjuvante : 22,5 mois versus 16,3 mois (p < 0,001) Bénéfice significatif observé dans tous les sous-groupes âge < ou > 70 ans N+ (pas si N-) résection R0 ou R1/2 T3 (pas si T1-2) Limites : étude rétrospective, non randomisée, menée sur 30 ans ASCO GI D’après C.C. Hsu et al., abstract 124 actualisé 28

22 Gemcitabine : vers un traitement individualisé ? Étude pharmacogénétique de la relation entre : tolérance et efficacité de la gemcitabine polymorphismes mononucléotidiques (SNP) des gènes de son métabolisme 120 patients avec ADK pancréatique localisé traités par RCT préopératoire dans 2 essais du MD Anderson (Houston, Texas) [ ] n SG médiane (mois) p (log-rank) CDA C111T 0,04 CT 56 31,0 + 5,0 TT 15 22,7 + 6,6 0,02 CC 48 15,2 + 1,0 RRM1 G42A 0,009 AA 97 22,5 + 3,8 0,002 AG 17 21,4 + 7,7 GG 3 10,6 + 4,3 Polymorphismes associés à toxicité mais aussi SG moindres ASCO GI D’après M.M. Javle et al., abstract 126 actualisé 29

23 Adénocarcinome pancréatique résécable : RCT préopératoire avec bevacizumab (1) Phase II, MD Anderson (Houston, Texas) Traitement préopératoire par : RT : 50,4 Gy gemcitabine : 400 mg/m²/sem. J1 à J35 bevacizumab : 10 mg/kg J1, J15 et J28 Chirurgie : délai moyen = 7,9 semaines 11 patients inclus sur 31 prévus un décès précoce (arrêt cardiaque), une progression 9 patients opérés, résection R0 Arrêt prématuré de l’essai : taux élevé (5/9 patients [56 %]) de complications postopératoires sévères (retard de cicatrisation) imputées au bevacizumab J1 J8 J15 J21 J28 J35 J42 RT M-F (50,4 Gy dans 1,8 Gy/fr) Complications liées à l’association BEV-RTE ? Intervention trop proche de l’arrêt du BEV ? Possibles facteurs confondants compte tenu du petit nombre de patients. ASCO GI D’après G.R. Varadhachary et al., abstract 130 actualisé 30

24 Adénocarcinome pancréatique localisé RCT préopératoire avec bevacizumab (2) Phase II (Northwest University, Chicago) ADK pancréatique localisé Traitement préopératoire par : RT : 36,6 Gy gemcitabine : mg/m² bevacizumab : 10 mg/kg/2 sem. x 5 29 patients (7 résécables, 12 non résécables, 10 borderline) R0 : 5 ; SD : 18 ; PD : 5 ; NE : 1 10 patients opérés (7,9 semaines après arrêt du bevacizumab) : 6 réséqués, 4 non résécables Complications après résection : 4/6 (3 mineures, une majeure) Conclusion des auteurs : traitement préopératoire bien toléré, sans augmentation de la morbidité opératoire J1 J8 J15 J22 J29 J36 J43 J50 J57 J64 J67 RT (36,6 Gy, 2,4 Gy/fraction) ASCO GI D’après W. Small et al., abstract 131 actualisé 31

5 Tumeurs endocrines 32

Tumeurs endocrines (TE) digestives
25 FOLFOX + bevacizumab Phase II Résultats préliminaires chez 13 patients TE digestives progressives mFOLFOX-6 plus bevacizumab (5 mg/kg/2 semaines) TE duodéno-pancréatiques (n = 6) : 50 % R0, 50 % SD TE du tube digestif (n = 6) : 16,7 % R0, 66,7 % SD TE peu différenciée résistante au cisplatine (n = 1) : 100 % SD Apport de l’oxaliplatine ? Du bevacizumab ? ASCO GI D’après E.K. Bergsland et al., abstract 216 actualisé 33

Tumeurs endocrines (TE) digestives
26 XELOX + bevacizumab Phase II Résultats préliminaires chez 13 patients TE progressives (11/13) et bien ou moyennement différenciées (85 %) TE duodéno-pancréatiques : 8 TE du tube digestif : 1 TE de site primitif inconnu : 4 Capecitabine 850 mg/m² x 2/j J1-14, J1 = J21 Oxaliplatine 130 mg/m² J1, J1 = J21 Bevacizumab 7,5 mg/kg J1, J1 = J21 100 % de contrôle tumoral ! R0 : 31 %, SD : 46 %, non évaluable : 23 % Apport de l’oxaliplatine ? Du bevacizumab ? ASCO GI D’après P.L. Kunz et al., abstract 167 actualisé 34

6 GIST 35

Imatinib en adjuvant (ACOSOG Z9000)
GIST 27 Imatinib en adjuvant (ACOSOG Z9000) Phase II, 107 patients, suivi médian : 4 ans GIST à haut risque (taille ≥ 10 cm, rompue, carcinose péritonéale localisée), résection macroscopiquement complète Imatinib 400 mg/j pendant 1 an Objectif principal : survie globale 100 (%) Survie sans récidive Survie globale 1 an 94 99 2 ans 73 97 3 ans 61 80 60 Survie sans récidive (%) 40 Après exérèse des GIST, l’intérêt d’un traitement adjuvant par imatinib est probable. Les résultats définitifs de plusieurs études de phase III sont attendus. Cette étude de phase II (ACOSOG Z9000) suggère qu’un traitement adjuvant par imatinib à la dose de 400 mg/j pendant 1 an après exérèse de GIST à haut risque permet de retarder la récidive tumorale. La courbe de survie sans récidive montre clairement que l’arrêt du traitement s’accompagne d’une augmentation du risque de reprise évolutive. À noter un moins bon pronostic des patients avec mutation de l’exon 9 de c-Kit, dont le taux de récidive est très supérieur à celui des autres patients. 1 an : 94 % 2 ans : 73 % 3 ans : 61 % 20 1 2 3 Années ASCO GI D’après R.P. DeMatteo et al., abstract 8 actualisé 36

Imatinib : taux plasmatique = efficacité ?
GIST 28 Imatinib : taux plasmatique = efficacité ? Étude B222 phase II randomisée, 147 patients imatinib 400 mg/j versus 600 mg/j Pharmacocinétique de l’imatinib grande variabilité en fonction de la dose Cmin la plus corrélée avec bénéfice clinique et TTP, mais non avec SG Cmin < mg/ml Cmin ≥ mg/ml p RO + SD (%) 67 81-84 0,18 TTP (mois) 11,3 30,6 0,003 Chez les patients traités par imatinib, l’efficacité du traitement semble corrélée au taux plasmatique d’imatinib. Dans l’étude présentée par G.D. Demetri et al. (abstract 3), les patients ayant une concentration plasmatique minimale inférieure à ng/ml avaient un taux de contrôle tumoral (67 % versus %) et une survie sans progression médiane (11,3 mois versus 30,6 mois) significativement inférieurs à ceux des patients ayant des concentrations plasmatiques supérieures (mais sans différence de survie globale). Ces données devront bien sûr être confirmées avant d’envisager d’utiliser en pratique courante le monitorage pharmacocinétique pour optimiser le traitement par imatinib de ces patients. ASCO GI D’après G.D. Demetri et al., abstract 3 actualisé 37

Sunitinib en administration continue
GIST 29 Sunitinib en administration continue Phase II, 60 patients GIST avancées en progression après imatinib Sunitinib 37,5 mg/j en continu prise matinale (n = 30) ou prise vespérale (n = 30) Résultats pas de différence d’efficacité ou de tolérance selon l’heure de prise bonne tolérance taux de réponse objective : 12 % taux de contrôle tumoral > 24 semaines (objectif principal) : 53 % SSP médiane : 35,1 semaines Une administration quotidienne de sunitinib à la dose de 37,5 mg/j semble bien tolérée et efficace avec un taux de réponse objective de 12 % et une SSP médiane de 35,1 semaines chez des patients en progression après un premier traitement par imatinib. ASCO GI D’après S. George et al., abstract 39 actualisé 38

GIST 30 sKIT plasmatique : marqueur de substitution du traitement par sunitinib ? sKIT: fragment de la protéine KIT détectable dans le sérum Analyse des variations du taux plasmatique de sKIT et de la survie dans l’essai de phase III sunitinib versus placebo après imatinib Forte corrélation entre  sKIT 10 sem. après début du traitement et SG (%) Diminution Pas de diminution p TTP (sem.) 34,1 16,1 < 0,0001 SG (sem.) 92,6 42,4 Le taux sérique de sKIT, un fragment soluble de la protéine KIT détectable dans le sérum, pourrait être un marqueur de substitution intéressant en cas de traitement par sunitinib car fortement corrélé au temps jusqu’à progression et à la survie globale. ASCO GI D’après M. Blackstein et al., abstract 19 actualisé 39

Sorafenib après imatinib et sunitinib
GIST 31 Sorafenib après imatinib et sunitinib Phase II, résultats préliminaires GIST avancées en progression après imatinib (IM-RES) et sunitinib (IM-SU-RES) Sorafenib 800 mg/j Objectif principal : taux de réponse objective Toxicité G3-4 :  main-pied 28 %, HTA 24 %, rash 20 %, diarrhée 12 % SSP médiane : 5,3 mois, SG médiane : 13 mois IM-RES IM-SU-RES Total n 6 18 24 RP (%) 17 11 13 SD (%) 50 61 58 Les résultats préliminaires d’une étude de phase II multicentrique américaine suggèrent que le sorafenib pourrait être utile en traitement de troisième ligne après l’imatinib et le sunitinib, permettant un taux de contrôle tumoral (réponse objective ou stabilité) dans 71 % des cas et une survie sans progression médiane de 5,3 mois. ASCO GI D’après H.S. Nimeiri et al., abstract 7 actualisé 40

II Cancer colorectal 41

Cancer du côlon : adjuvant
1 Cancer du côlon : adjuvant 42

Traitement adjuvant du cancer colique de stade III Étude X-ACT (1)
Cancer colorectal 32 Traitement adjuvant du cancer colique de stade III Étude X-ACT (1) Recrutement Capecitabine 1 250 mg/m2 x 2/j J1 à J14, J1 = J21 (n = 1 004) Cancer colique de stade III opéré à visée curative Critères de jugement - principal : survie sans maladie (SSM) [équivalence] - accessoires : survie globale survie sans récidive (SSR) tolérance pharmaco-économie qualité de vie 24 semaines 5-FU/LV bolus 5-FU 425 mg/m2/j AF 20 mg/m2/j J1 à J5, J1 = J28 (n = 983) ASCO GI D’après C. Twelves. et al., abstract 274 actualisé

Cancer colorectal 33 Traitement adjuvant du cancer colique de stade III Étude X-ACT (2) Survie sans récidive Suivi médian : 6,8 ans 1,0 SSM à 5 ans 60,8 % 56,7 % Capecitabine (n = 1 004) 5-FU/LV (n = 983) 0,8 0,6 0,4 HR = 0,88 (IC95 : 0,77-1,01) (marge de non-infériorité : 1,20) 0,2 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Mois Test de non-infériorité : p = 0,000116 Test de supériorité : p = 0,06 ASCO GI D’après C. Twelves et al., abstract 274 actualisé

Cancer colorectal 34 Traitement adjuvant du cancer colique de stade III Étude X-ACT (3) Survie globale SG à 5 ans 71,4 % 68,4 % 1,0 Capecitabine (n = 1 004) 5-FU/LV (n = 983) 0,8 0,6 0,4 HR = 0,86 (IC95 : 0,74-1,01) 0,2 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Mois Test de non-infériorité : p < 0,0001 Test de supériorité : p = 0,0682 ASCO GI D’après C. Twelves et al., abstract 274 actualisé

Cancer colorectal 35 Traitement adjuvant du cancer colique de stade III Étude X-ACT (4) Syndrome main-pied (SMP) : corrélé à l’exposition à la capecitabine et associé à une meilleure survie SMP Capecitabine FUFOL SSM à 5 ans (%) Grade 0 55,5 54,5 Grade 1-3 61,3 56,1 SG à 5 ans (%) 66,3 67,7 73,8 68,1 ASCO GI D’après C. Twelves et al., abstract 274 actualisé

Cancer colorectal métastatique : chirurgie
2 Cancer colorectal métastatique : chirurgie 47

Cancer colorectal métastatique 36
Réponse complète histologique (pRC) après chimiothérapie (CT) préopératoire pour métastases hépatiques (MH) : mythe ou réalité ? 767 patients opérés de MH (hôpital Paul-Brousse, Villejuif [ ]) pRC : 29 patients (4 %) Survie globale Survie sans récidive 1 1 76 % 0,8 68 % 0,8 69 % 69 % CPR (n = 29) 0,6 CPR (n = 28) 45 % 0,6 Survie globale 0,4 29 % Survie sans récidive 0,4 19 % 0,2 Pas de CPR (n = 738) 11 % 0,2 Log-rank p = 0,004 Log rank p < 0,001 Pas de CPR (n = 685) L’équipe de l’hôpital Paul-Brousse (Villejuif) a mis à profit son impressionnante série chirurgicale de métastases hépatiques (MH) de cancer colorectal pour tenter d’évaluer l’impact pronostique de la réponse complète histologique (pRC) après chimiothérapie préopératoire pour MH de cancer colorectal. Une telle pRC est rare, même en cas de réponse complète radiologique. À partir de 767 hépatectomies, 29 cas (4 %) de pRC ont pu être individualisés. En analyse multivariée, quatre facteurs semblaient associés à la pRC : âge < 60 ans, métastases < 3 cm, ACE < 30 ng/ml et existence d’une réponse objective morphologique. Les survies globale et sans récidive à 5 ans étaient respectivement de 68 % et 69 % chez les patients présentant une pRC, contre 29 % et 11 % chez les patients n’ayant pas de pRC. En conclusion, bien que le caractère monocentrique et rétrospectif de ces résultats puisse les faire discuter, ils nous apportent des éléments de réponse pour des questions récurrentes de notre quotidien. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Ans 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Ans pRC : possible (mais rare) après CT préopératoire, plus fréquente chez les sujets jeunes, avec MH « limitées » et réponse morphologique à la CT Survies à 5 ans : excellentes ASCO GI D’après D. Wicherts et al., abstract 333 actualisé 48

1re chirurgie hépatique
Cancer colorectal métastatique 37 Lorsque le nombre et la distribution des métastases hépatiques (MH) ne permet pas un geste chirurgical en un temps, peut-on proposer une chirurgie en deux temps ? 51 patients opérés de MH (hôpital Paul-Brousse, Villejuif [ ]) Chimiothérapie encadrant les chirurgies chez 75 % des patients 1re chirurgie hépatique 2e chirurgie hépatique Patients 51 (100 %) 35 (70 %) Morbidité 23 % 63 % p < 0,01 Mortalité 0 % 11 % Survie à 5 ans : 39 % Cette série de 51 patients programmés pour une hépatectomie en deux temps montre les résultats suivants : 70 % des patients ont pu être opérés de la totalité de leurs métastases hépatiques (MH) en deux temps. Les patients ont reçu une chimiothérapie avant la 1re chirurgie dans 97 % des cas, entre les 2 chirurgies dans 77 % des cas et après la 2e chirurgie dans 74 % des cas. On observait une morbidité et une mortalité postopératoires de 63 % et 11 % respectivement après la 2e chirurgie (versus 23 % et 0 % après la 1re chirurgie). Les survies globales à 3 et 5 ans de la 1re chirurgie étaient respectivement de 57 % et 39 %. Bien que le caractère monocentrique et rétrospectif de ces résultats puisse les faire discuter, ils nous apportent des éléments de réponse pour des questions récurrentes de notre quotidien. Lorsqu’une hépatectomie n’est pas possible en un temps, une chirurgie en deux temps peut être proposée à des patients sélectionnés capables de supporter un projet thérapeutique lourd ASCO GI D’après R. Adam et al., abstract 283 actualisé 49

Cancer colorectal métastatique
38 Doit-on réséquer les métastases hépatiques (MH) en cas d’atteinte ganglionnaire loco-régionale associée ? 775 patients opérés de MH (hôpital Paul-Brousse, Villejuif [ ]) 47 cas d’atteinte ganglionnaire pédiculaire (n = 26), cœliaque (n = 14) ou para-aortique (n = 7) Survie globale Survie sans récidive 1 Foie seulement (n = 710) 1 Foie seulement (n = 710) Ganglions et foie (n = 47) Ganglions et foie (n = 47) 0,8 0,8 68 % 0,6 0,6 53 % Survie globale Survie sans récidive 0,4 0,4 34 % 23 % 38 % 0,2 0,2 L’équipe de l’hôpital Paul-Brousse (Villejuif) a mis à profit son impressionnante série chirurgicale de métastases hépatiques (MH) de cancer colorectal pour tenter de répondre à quelques questions pertinentes. Ainsi, doit-on réséquer les MH de patients ayant une atteinte ganglionnaire loco-régionale associée ? Parmi 775 patients opérés de MH, 47 avec atteinte ganglionnaire pédiculaire (n = 26), cœliaque (n = 14) ou para-aortique (n = 7) associée ont pu être identifiés. Les survies globale et sans récidive à 5 ans étaient respectivement de 18 % et 11 %, contre 53 % et 23 % chez les patients sans atteinte ganglionnaire. Cependant, la survie globale à 5 ans était de 0 % dans le sous-groupe de patients ayant une atteinte ganglionnaire cœliaque ou para-aortique. En conclusion, bien que le caractère monocentrique et rétrospectif de ces résultats puisse les faire discuter, ils nous apportent des éléments de réponse pour des questions récurrentes de notre quotidien. p < 0,001 18 % p = 0,004 15 % 11 % 1 2 3 4 5 Ans 1 2 3 4 5 Ans Résection de MH en cas d’atteinte ganglionnaire pédiculaire = POSSIBLE, cœliaque ou para-aortique = probablement NON (SG à 5 ans : 0 %) ASCO GI D’après R. De Haas et al., abstract 337 actualisé 50

39 Peut-on opérer des MH synchrones «limitées» en même temps que le primitif ? 228 patients opérés (hôpital Paul-Brousse, Villejuif [ ]) MH synchrones, < 3 segments hépatiques touchés Chirurgie du primitif et des MH en un ou deux temps Chirurgie 1 temps (n = 55) 2 temps (n = 173) p Morbidité (%) 8 31 % 0,04 Mortalité (%) 1 % Survie globale à 5 ans (%) 49 57 0,38 Survie sans récidive à 5 ans (%) 22 24 0,65 Les cas de 228 patients porteurs de MH synchrones de CCR et avec une maladie limitée (< 3 segments touchés) ont été analysés. Cent soixante-treize patients ayant eu une résection secondaire de leurs MH ont été comparés à 55 autres dont les MH ont été retirées en même temps que le primitif. Les complications post-opératoires étaient plus fréquentes lorsque la chirurgie était différée (34 % versus 8 %). Quant à la mortalité opératoire dans les 60 jours : 1 décès a été déclaré dans l’abstract mais aucun décès n’est recensé dans le poster. Les survie globale et sans récidive à 5 ans étaient comparables dans les deux groupes. Après appariement sur l’âge, le sexe, le nombre et la distribution des MH, le type de chirurgie (en un ou deux temps) ne semblait pas influencer le devenir des patients. Résection de MH limitées possible en même temps que celle du primitif ASCO GI D’après R. De Haas et al., abstract 451 actualisé 51

40 Bevacizumab et résection secondaire curative FirstBEAT : cohorte internationale (41 pays), patients (suivi : 22,9 mois) EI grade 3/4 liés à la chirurgie retard de cicatrisation : 1,3 % (n = 3) - hémorragies : 0,4 % (n = 1) Taux de résection chez les patients avec métastases hépatiques (MH) isolées Survie à 2 ans pour les patients avec métastases hépatiques (MH) isolées Métastasectomie hépatique 5 10 15 20 25 30 35 0,25 0,50 0,75 1,00 20,3 20 Dont R0 15,2 15,4 15 14,3 12,1 11,7 Patients (%) 10 Survival estimate 5 Métastasectomie hépatique R0 (n = 85) Bevacizumab + CT Bevacizumab + CT Bevacizumab + CT Patients avec MH isolées (ITT) (n = 619) (Total) avec oxaliplatine avec irinotecan (n = 704) (n = 349) (n = 230) Mois FIRST BEAT est une vaste étude observationnelle internationale commencée en 2004 qui a inclus des patients avec un cancer colorectal métastatique traité en première ligne par une association chimiothérapie-bevacizumab, ce dernier étant poursuivi jusqu’à progression. L’objectif principal de cette étude était d’évaluer la tolérance du bevacizumab en association à différents schémas de chimiothérapie (choix laissé à l'investigateur, la chimiothérapie le plus souvent prescrite ayant été l’oxaliplatine [49 %] suivie de l’irinotecan [34 %]). Une nouvelle analyse des données de patients (suivi médian : 22,9 mois) réalisée en novembre 2007 a fait l’objet de deux posters, dont voici les messages principaux. 1. Les effets indésirables sévères (grade 3-5) sont peu fréquents, à l’instar des essais randomisés menés avec le bevacizumab. 2. La survie sans progression médiane est de près de 11 mois, quelle que soit la chimiothérapie associée (FOLFIRI, FOLFOX, XELOX), et la survie globale, dont la médiane n’est pas encore atteinte, est à ce jour de 22,7 mois. 3. Une résection à visée curative (R0 dans 77 % des cas) a pu être réalisée chez 12 % des patients (15,2 % chez les 704 patients avec métastases hépatiques exclusives : 20,3 % pour les patients sous bevacizumab + oxaliplatine et 14,3 % pour ceux sous bevacizumab + irinotecan). Parmi tous les patients opérés à visée curative (n = 225, délai médian après dernière administration de bevacizumab : 64 jours), la morbidité et la mortalité opératoire n’ont pas été augmentées, notamment les retards de cicatrisation. Chez les patients ayant eu une métastasectomie hépatique à visée curative, près de 9 sur 10 étaient en vie à 2 ans. Ces données suggèrent que le bevacizumab associé à la chimiothérapie chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique permet des résections curatives chez des patients initialement non résécables, avec un bon profil de tolérance (S.R. Berry et al., abstract 350 ; D. Cunningham et al., abstract 445). Bevacizumab + CT : permet résection secondaire curative R0 chez 12,1 % des patients avec MH isolées, avec alors SG à 2 ans d’environ 90 % ASCO GI D’après D. Cunningham et al., abstract 445 actualisé

Cancer colorectal métastatique : FU versus capecitabine
3 Cancer colorectal métastatique : FU versus capecitabine 53

41 XELOX versus FOLFOX-4 – NO16966 XELOX (capecitabine 2 g/m2/J2 J1-J oxaliplatine 130 mg/m2 J1, J1 = J21) R FOLFOX-4 (oxaliplatine 85 mg/m²) Phase III, objectif principal : SSP (essai de non-infériorité) Résultats actualisés avec un an de suivi de plus depuis l’ASCO 2007 XELOX (n = 1 017) FOLFOX (n = 1 017) HR (ITT) SSP (mois) 8,0 8,5 1,01 SG (mois) 19,6 19,8 0,99 Survie globale FOLFOX-4 + placebo/FOLFOX-4 + becacizumab (n = 1 017) 695 événements XELOX + placebo/XELOX + bevacizumab (n = 1 017) 692 événements 1 0,8 HR = 0,99 [IC97,5 : 0,88-1,12] (ITT) HR = 1,00 [IC97,5 : 0,88-1,13] (EPP) 0,6 Proportion de patients 0,4 0,2 19,6 19,8 5 10 15 20 25 30 35 40 Mois Ces résultats actualisés suggèrent une équivalence des 2 bras ASCO GI D’après J. Cassidy et al., abstract 341 actualisé 54

Cancers colorectal et gastrique
42 Capecitabine versus 5-FU – Méta-analyse Méta-analyse de 6 essais de phase III (CCR et estomac) demande des autorités européennes données individuelles (capecitabine : patients, 5-FU : patients) capecitabine seule ou en association, adjuvant ou 1re ou 2e ligne métastatique SG médiane (ITT) : capecitabine : 23,1 mois, (IC95 : 22,0-24,4) 5-FU : 22,4 mois, (IC95 : 21,3-23,5) HR = 0,96 (IC95 : 0,90-1,02) Étude n Borne inférieure IC95 HR Borne supérieure IC95 SO14695 (CCRm, L1) 605 0,86 1,01 1,19 SO14796 (CCRm, L1) 602 0,76 0,89 1,05 M66001 (côlon st III, adj) 1987 0,74 ML17032 (estomac M+, L1) 316 0,69 1,15 NO16966 (CCRM, L1) 2034 0,99 1,10 NO16967 (CCRM, L2) 627 1,02 1,21 Total 6171 0,90 0,96 0,4 0,8 1 2 Capecitabine meilleure 5-FU meilleur Pas de différence significative de SG entre capecitabine et 5-FU ASCO GI D’après J. Cassidy et al., abstract 340 actualisé 55

43 XELOX versus FOLFOX – Analyse groupée Analyse groupée de 5 essais (phase II randomisées et phase III) capecitabine : patients, 5-FU : patients Limites méthodologiques pas de retour aux données individuelles, méta-analyse Medline essais individuels = démontrer une équivalence (SSP) analyse groupée = démontrer une différence (SSP) ? Résultat : HR = 1,05 (IC95 : 0,97-1,14 [p = 0,11]) Étude Capecitabine (n) 5-FU (n) Log (HR) [SE] HR IC95 1 Cassidy 667 668 0,0200 (0,0591) 1,02 (0,91-1,15) 2 Poschen 241 233 0,1570 (0,1018) 1,17 (0,96-1,43) 3 Dlaz-Rubio 171 0,1670 (0,1166) 1,18 (0,94-1,49) 4 Bennouna 156 150 0,0490 (0,1292) 1,05 (0,82-1,35) 5 Martoni 62 56 - 0,4200 (0,2087) 0,66 (0,44-0,99) Total (IC95) 1 297 1 278 1,05 (0,92-1,19) Test d’hétérogénéité : ChI² - 7,44, df – 4 (p = 0,11), l² - 45,2 % Test d’effet global : Z – 0,70 (p = 0,49) 0,5 0,7 1 1,5 2 Capecitabine meilleure 5-FU meilleur Pas de différence significative, slightly higher efficacy of infusional 5-FU regimens MAIS ne permet pas de conclure à l'équivalence (même si suggérée par la limite supérieure de l'IC) ASCO GI D’après H. Arkenau et al., abstract 342 actualisé 56

Cancer colorectal métastatique : irinotecan et oxaliplatine
4 Cancer colorectal métastatique : irinotecan et oxaliplatine 57

44 Adjonction de Ca-Mg au FOLFOX et taux de réponse Résultats préliminaires de l’étude CONCepT (1) EN CONTINU + Ca-Mg (a) FOLFOX-7 modifié (oxaliplatine en continu) + bevacizumab + placebo (b) CCRm 1re ligne (n = 180) R INTERMITTENT FOLFOX-7 modifié (oxaliplatine intermittent type OPTIMOX-1) + bevacizumab + Ca-Mg (c) Une neuropathie périphérique survient chez environ 60 % des patients traités par FOLFOX pour un cancer colorectal métastatique. L’étude CONCepT a été conçue pour tenter de diminuer l’incidence de la neuropathie selon 2 principes : l’utilisation intermittente de l’oxaliplatine selon le schéma FOLFOX-7 modifié (concept OPTIMOX-1) versus son utilisation continue ; l’adjonction ou non d’une perfusion de calcium et de magnésium au schéma FOLFOX-7. L’étude, commencée en février 2005 a randomisé, selon un plan factoriel 2 x 2, 180 patients avec un cancer colorectal métastatique non prétraités. Tous les patients ont reçu en outre du bevacizumab et aucun ne présentait de neuropathie à l’inclusion. + placebo (d) ASCO GI D’après H.S. Hochster et al., abstract 280 actualisé 58

45 Adjonction de Ca-Mg au FOLFOX et taux de réponse Résultats préliminaires de l’étude CONCepT (2) Taux de réponse Ca-Mg (a + c) Placebo (b + d) Réponses non contrôlées juin  arrêt inclusions 17,3 % 32,9 % Réponses contrôlées par comité indépendant ASCO GI janvier 2008 36 % 41 % p = 0,705 En juin 2007, le comité de monotoring indépendant de l’étude recommandait l’arrêt des inclusions en raison d’un taux de réponse très abaissé chez les patients recevant les perfusions de calcium et de magnésium par rapport à ceux qui ne les recevaient pas (17,3 % versus 32,9 %). Il s’agit là de données issues des centres de radiologie locaux, les réponses n’ayant été confirmées ni par les investigateurs, ni par un panel de radiologues indépendants. La nouvelle de cet effet délétère inattendu avait été annoncée à la communauté scientifique par une lettre dans le Journal of Clinical Oncology. Finalement, un panel radiologique indépendant a été constitué après la fermeture de l’étude et l’ensemble des scanners a pu être revu. La conclusion diffère totalement de celle de juin 2007, puisqu’il apparaît que le taux de réponse ne diffère en rien en fonction de l’utilisation ou non de perfusion de calcium et de magnésium avec des taux respectivement de 36 % et 41 % (p = 0,705). Les données de neurotoxicité selon les bras n’ont pas été présentées. En définitive, on serait tenté de conclure, après cette tempête dans un verre d’eau, qu’il faut retourner sept fois son scanner dans son ordinateur avant de parler ! Aucune influence de Ca-Mg sur les taux de réponse au FOLFOX ASCO GI D’après H.S. Hochster et al., abstract 280 actualisé 59

46 UGT1A1 et tolérance de l’irinotecan Évaluation de la toxicité du FOLFIRI en fonction du polymorphisme de l’UGT1A1 à partir des données de l’étude PETACC3 (n = 1 405) Génotype A6/A6 A6/A7 A7/A7 p Fréquence 43,6 % 43,0 % 12,51 % Diarrhée de grade 3-4 16,0 % 10,7 % 8,0 % 0,02 Neutropénie de grade 3-4 25,5 % 25,9 % 44,8 % 0,006 Neutropénie fébrile 4,2 % 11,5 % 0,009 Taux de bilirubine préthérapeutique corrélé au profil A7/A7 mais non associé au risque de toxicité : ne peut pas être un surrogate marker. Variables indépendamment associées au risque de neutropénie sévère en analyse multivariée : sexe féminin, polymorphisme A7/A7 et PS. Polymorphisme A7/A7 : confirmation de données connues diminution du risque de diarrhée sévère augmentation du risque de neutropénies sévère et fébrile ASCO GI D’après A. Roth et al., abstract 277 actualisé 60

47 Chimiothérapie palliative chez les sujets âgés Résultats préliminaires de l’essai FFCD (1) Analyse intermédiaire planifiée tolérance, réponse objective descriptive (pas de comparaison statistique) 142 patients ayant un suivi ≥ 8 semaines LV5-FU2 CCR métastatique 1re ligne ≥ 75 ans R1 R2 Les résultats préliminaires de l’étude FFCD , étude de phase III comparant une chimiothérapie de première ligne par 5-FU-acide folinique seul ou avec irinotecan dans le traitement des cancers colorectaux avancés chez les patients de plus de 75 ans, ont été présentés en séance plénière. LV5-FU2s Irinotecan ASCO GI D’après E. Mitry et al., abstract 281 actualisé

48 Chimiothérapie palliative chez les sujets âgés Résultats préliminaires de l’essai FFCD (2) 5-FU Irinotecan n 75 67 Âge médian 79 80 Toxicité de grade 3-4 (%) - total 16 48 - neutropénie 1 28 - diarrhée Décès toxique (n) Réponse tumorale (%) - R0 18 31 - SD 51 57 Portant sur 142 patients d’âge médian 80 ans, cette analyse intermédiaire descriptive n’a pas montré de toxicité inattendue avec seulement deux décès toxiques (un dans chaque bras). La toxicité semblait cependant plus fréquente et plus sévère dans le bras avec irinotecan que dans le bras 5-FU-acide folinique seul (neutropénie de grade 3-4 : 28 % versus 1 % ; diarrhée de grade 3-4 : 16 % versus 0 %). Le taux de contrôle tumoral était de 69 % (dont 18 % de réponses objectives) dans le bras 5-FU-acide folinique et de 88 % (dont 31 % de réponses objectives) dans le bras avec irinotecan. Ces premiers résultats sont encourageants. L’étude se poursuit et environ 75 patients restent à inclure avant les résultats définitifs (en 2009 ?). ASCO GI D’après E. Mitry et al., abstract 281 actualisé

Cancer colorectal métastatique : anti-EGFR
5 Cancer colorectal métastatique : anti-EGFR 63

49 1re ligne : FOLFOX ± panitumumab PRIME (AMGEN ) : phase III internationale 1150 patients prévus, recrutement complété en janvier 2008 FOLFOX-4 ± panitumumab (6 mg/kg/2 sem.) Objectif principal : SSP Analyse intermédiaire portant sur la tolérance 601 patients (âge médian : 62 ans, OMS 0-1 : 95 %) analyse groupée pour l’ensemble des patients toxicités sévères les plus fréquentes neutropénie : 25 % – rash : 11 % diarrhée : 10 % – asthénie : 4 % Pas de toxicité inattendue, feu vert du comité indépendant pour la poursuite de l’essai ASCO GI D’après J.Y. Douillard et al., abstract 443 actualisé 64

50 2e ligne : FOLFIRI ± panitumumab AMGEN : phase III internationale 1 100 patients prévus (fin : 1er trimestre 2008) FOLFIRI ± panitumumab (6 mg/kg/2 sem.) Objectifs principaux : SSP, SG Analyse intermédiaire portant sur la tolérance 701 patients (âge médian : 61 ans, OMS 0-1 : 92 %) analyse groupée pour l’ensemble des patients toxicités sévères les plus fréquentes neutropénie : 15 % – rash : 12 % diarrhée : 9 % – asthénie : 4 % Pas de toxicité inattendue, feu vert du comité indépendant pour la poursuite de l’essai ASCO GI D’après M. Peeters et al., abstract 335 actualisé 65

51 PACCE : résultats intermédiaires (1) Phase III, traitement de 1re ligne métastatique Objectif principal : SSP Panitumumab 6 mg/kg/2 sem. Oxaliplatine Bevacizumab R A N D O M I S A T I O N Bevacizumab + CT avec oxaliplatine (n = 823) S C R E N I G 1:1 Oxaliplatine Bevacizumab Panitumumab 6 mg/kg/2 sem. Irinotecan Bevacizumab Bevacizumab + CT avec irinotecan (n = 230) 1:1 Irinotecan-CT Bevacizumab ASCO GI D’après J.R. Hecht et al., abstracts 273 et 279 actualisés 66

52 PACCE : résultats intermédiaires (2) Bras irinotecan BEV/IRI/Pmab BEV/IRI (n = 115) Toxicité grade 3-4 (%) 79 58 Toxicité grade 5 (%) 5 1 Événements indésirables graves 54 33 Arrêt du traitement pour une raison autre que la progression (%) 59 71 R0 (%) 43 39 - R0 si K-Ras non muté (%) 47 - R0 si K-Ras muté (%) 30 38 PFS (mois) 10,1 11,7 SG (mois) 20,7 20,5 Il s’agit d’une analyse intermédiaire, uniquement descriptive, sans comparaison statistique. On constate une augmentation de la toxicité sans bénéfice évident en termes d’efficacité (moins bonne PFS) dans le bras avec panitumumab. ASCO GI D’après J.R. Hecht et al., abstract 279 actualisé 67

53 PACCE : résultats intermédiaires (3) Bras oxaliplatine BEV/OXA/Pmab BEV/OXA (n = 413) (n = 410) Toxicité grade 3-4 (%) 80 72 Toxicité grade 5 (%) 6 3 Événements indésirables graves 60 38 Arrêt du traitement pour une raison autre que la progression (%) 65 71 R0 (%) 46 PFS (mois) 9,6 11,1 SG (mois) 19,4 non atteinte Ces résultats montrent une augmentation de la toxicité, pas d’augmentation de l’efficacité antitumorale et une moins bonne survie dans le bras avec panitumumab. ASCO GI D’après J.R. Hecht et al., abstract 273 actualisé 68

54 Cetuximab + FOLFIRI ou FOLFOX-6 en 1re ligne Essai randomisé européen 151 patients, ECOG 0-1 Cetuximab + FOLFOX-6 FOLFOX-6 + cetuximab FOLFIRI + cetuximab Réponse (%) 43 45 Contrôle tumoral (%) 83 77 SSP (mois) 8,5 8,3 Toxicité cutanée sévère (%) 14 8 Cetuximab + FOLFIRI 100 75 50 Survie sans progression (%) 25 Cette étude montre la bonne tolérance de l’association du cetuximab au FOLFOX-6 ou au FOLFIRI, avec une efficacité comparable des deux types de traitement. On remarquera l’absence de surtoxicité avec ces associations, en dehors des effets indésirables cutanés et des réactions «infusionnelles» attendues du cetuximab. On peut néanmoins noter que les survies sans progression observées dans cette étude sont relativement courtes. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Pas d’autre surtoxicité Mois Nombre de patients à risque Cetuximab + FOLFOX-6 Cetuximab + FOLFIRI 77 74 71 67 67 59 64 51 57 48 54 47 45 43 38 39 35 34 28 21 20 18 17 11 10 ASCO GI D’après T. Ciuleanu et al., abstract 339 actualisé 69 69

55 Facteurs prédictifs de réponse aux anti-EGFR Impact des mutations K-Ras sur l’efficacité du panitumumab (1) Étude de phase III : panitumumab versus soins palliatifs Cancer colorectal métastatique (n = 463), 3e ou 4e ligne Analyse des mutations K-Ras chez 427 patients (kit DxS) Objectif principal : comparer la SSP chez les patients K-Ras «sauvages» versus les patients K-Ras «mutés» Quelques mois après la publication des premières études montrant l’efficacité des anti-EGFR dans le cancer colorectal métastatique, on apprenait que l’absence d’expression de la cible thérapeutique de ces médicaments (EGFR) à la surface des cellules tumorales n’empêchait en rien la réponse à ces traitements. La découverte de marqueurs prédictifs permettant d’administrer ces traitements coûteux aux seuls patients qui en bénéficient vraiment est alors devenu un défi important. Plusieurs études rétrospectives ont suggéré le rôle de K-Ras, BRAF, PTEN, de l’épiréguline, de l’amphiréguline, de l’amplification génique d’EGFR ou du polymorphisme des récepteurs Fc-gamma dans la prédiction de la réponse thérapeutique. R. Amado et al. ont présenté des données prospectives de l’analyse des mutations K-Ras chez les patients inclus dans l’étude d’enregistrement du panitumumab, déjà présentées à l’ECCO Sur les 463 patients de l’étude, réfractaires à la chimiothérapie et traités par le panitumumab en monothérapie, les mutations K-Ras ont pu être analysées sur échantillon tumoral chez 427 patients grâce au kit DxS. ASCO GI D’après R. Amado et al., abstract 278 actualisé 70

56 Facteurs prédictifs de réponse aux anti-EGFR Impact des mutations K-Ras sur l’efficacité du panitumumab (2) SSP : K-Ras muté SSP : K-Ras sauvage 1,0 Événements (%) Médiane semaines Événements (%) Médiane semaines 0,8 Panitumumab 115/124 (93) 12,3 Panitumumab 76/84 (90) 7,4 Soins de support seuls Soins de support seuls 114/119 (96) 7,3 Survie sans progression (%) 0,6 95/100 (95) 7,3 HR = 0,45 (IC95 : 0,34-0,59) HR = 0,99 (IC95 : 0,73-1,36) 0,4 Comparaison des SSP selon statut K-Ras : p < 0,0001 0,2 Ce travail montre que le statut tumoral K-Ras muté est un facteur de résistance au panitumumab. La survie sans progression médiane avec le panitumumab était de 7,3 semaines chez les patients «mutés» contre 12,3 semaines chez les patients «sauvages». Elle était de 7,3 semaines quel que soit le statut K-Ras chez les patients non traités. L’analyse de la survie globale n’est pas pertinente dans cette étude où un crossover était possible. En revanche, l’amélioration de la qualité de vie obtenue avec le panitumumab était elle aussi dépendante du statut K-Ras. 0,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semaines Semaines Pas d’efficacité du panitumumab (SSP et qualité de vie) en cas de mutations K-Ras Crossover autorisé dans l’étude empêchant la même analyse pour la survie globale ASCO GI D’après R. Amado et al., abstract 278 actualisé 71

57 Facteurs prédictifs de réponse aux anti-EGFR Impact des mutations K-Ras sur l’efficacité du panitumumab (3) Étude de phase II CCR métastatique (n = 203) Analyse K-Ras (n = 171) 3e ou 4e ligne ECOG : 0-2 Panitumumab monothérapie EGFR (IHC) bas ou indétectable Objectif principal : efficacité et tolérance du panitumumab K-Ras muté K-Ras sauvage SSP (semaines) 7,1 15,0 SG (semaines) 29,1 54,0 R0 (%) 12 Un second travail prospectif a montré l’importance du statut K-Ras dans la réponse au panitumumab. Cette étude de phase II a évalué le panitumumab en monothérapie après échec de deux ou trois lignes de chimiothérapie conventionnelle chez 203 patients (171 analysés pour le statut mutationnel tumoral K-Ras) dont les tumeurs n’exprimaient que peu ou pas l’EGFR. La survie sans progression médiane était de 7,1 semaines chez les patients «mutés» contre 15 semaines chez les patients «sauvages». De même, la survie globale médiane était de 29 semaines chez les patients «mutés» contre 54 semaines chez les patients «sauvages». ASCO GI D’après J.R. Hecht et al., abstract 343 actualisé 72

58 Facteurs prédictifs de réponse aux anti-EGFR Impact des mutations K-Ras sur l’efficacité du cetuximab Étude de phase I : tolérance, PK, PD cetuximab bimensuel vs hebdomadaire CCR métastatique EGFR +, ECOG 0-2, 1re ligne (n = 52 ; analyse K-Ras : 48) Cetuximab seul 6 semaines puis FOLFIRI Cetuximab seul Global K-Ras Sauvage Muté Patients (%) 29 (60) 19 (40) R0 (%) (IC95%) 8 (27,6) (12,7-47,2) 0 (0) (0-17,7) 16 (55,2) (35,7-73,6) 6 (31,6) (12,6-56,6) p = 0,015 p = 0,144 SSP (mois) - 9,4 (7,0-11,3) 5,6 (3,3-12,2) HR : 0,47, p = 0,0475 Premières données d’impact du statut K-Ras en 1re ligne pour cetuximab ASCO GI D’après J. Tabernero et al., abstract 435 actualisé 73

Cancer colorectal métastatique : bevacizumab
6 Cancer colorectal métastatique : bevacizumab 74

59 Ascites malignes : bevacizumab intrapéritonéal (IP) VEGF : rôle-clé dans l’ascitogenèse Ascite maligne (CCR, autres) réfractaire (CT systémique, diurétiques) [n = 9] Étude pilote américaine : bevacizumab IP 5 mg/kg/4 sem. (x 1 à 3) Résultats (suivi médian : 3 mois) prolongation de l’intervalle entre les ponctions chez 8/9 patients RP (RECIST) : 2 – PD : 2 Tolérance bonne (essentiellement effets indésirables grade 1/2) Bevacizumab IP : efficace et bien toléré en traitement palliatif des ascites malignes réfractaires Nouvelle approche intéressante, à confirmer par de plus larges études ASCO GI D’après K. El-Shami et al., abstract 434 non actualisé

60 AVIRI : bevacizumab + FOLFIRI en 1re ligne Phase IV, 31 centres, 209 patients (suivi médian : 21,7 mois) durée médiane de traitement : bevacizumab : 9 mois – FOLFIRI : 6,4 mois R0 : 53,1 % - Taux de contrôle tumoral : 85,6 % SSP médiane (ITT) : 11,1 mois (lC95 : 10,3-12,1) SG médiane (ITT) : 22,2 mois (lC95 : 20,5-25,9) 1 1 0,75 0,75 SSP 0,5 SG 0,5 0,25 0,25 11,1 22,2 4 8 12 16 20 24 28 Mois 4 8 12 16 20 24 28 Mois EI grade 3/5 : hémorragies : 4 % - HTA : 5 % - thromboembolies : 4 % FOLFIRI-bevacizumab : efficacité et tolérance (au moins) identiques à IFL-bevacizumab (étude pivot) ASCO GI D’après S.P. Ackland et al., abstract 463 actualisé

61 Cohorte BRITE : bevacizumab et sujet âgé (1) CT + bevacizumab en 1re ligne (n = 1 953, suivi médian : 20,5 mois) 70 60 50 FOLFOX 40 FOLFIRI IFL / Saltz 30 5-FU/LV bolus 20 XELOX 10 5-FU bolus Trois posters concernant des analyses de l’étude BRITE, étude observationnelle prospective incluant des patients avec un cancer colorectal métastatique traités en 1re ligne par une association bevacizumab-chimiothérapie, ont été présentés à l’ASCO GI : efficacité et tolérance chez les patients âgés (M. Kozloff et al., abstract 454), incidence des hémorragies (P.J. Flynn et al., abstract 346) et retards de cicatrisation après chirurgie (M.M. Sugrue et al., abstract 450) . Depuis 2004, patients avec un suivi médian de 20,5 mois ont été inclus dans cette étude observationnelle. L’âge médian des patients à l’inclusion était de 63,6 ans. Plus de la moitié d’entre eux étaient âgés de moins de 65 ans à l’inclusion, 27,3 % étaient âgés de 65 ans à 74 ans et 18,6 % étaient âgés de 75 ans ou plus. En termes de traitement, l’association FOLFOX-bevacizumab a été la plus fréquente (56 %) au sein de la population globale mais aussi dans toutes les tranches d’âge (61,3 % chez les patients âgés de moins de 65 ans, 54,2 % entre 65 ans et 74 ans, 43 % à partir de 75 ans et 37,9 % à partir de 80 ans). Après progression, le bevacizumab a été poursuivi chez environ la moitié des patients (48,1 %), en association à une nouvelle chimiothérapie. Autres Tous < 65 ans 65-74 ans  75 ans  80 ans FOLFOX : chimiothérapie la plus utilisée dans toutes les classes d’âges ASCO GI D’après M. Kozloff et al., abstract 454 actualisé

62 Cohorte BRITE : bevacizumab et sujet âgé (2) Efficacité Total (n = 1 953) < 65 ans (n = 1 057) 65 ans - 74 ans (n = 533) ≥ 75 ans (n = 363) ≥ 80 ans (n = 161) SSP (mois) (IC95) 9,9 (9,5-10,3) 10,2 (9,5-10,7) 9,7 (9,0-10,3) 9,8 (8,5-10,8) 9,2 (8-11) SG (mois) 23,5 (22,2-25,1) 27,3 (25,1-29,4) 21,3 (18,6-24,7) 19,5 (16,2-21,8) 16,2 (13,4-20,4) SG à 1 an (%) 74,4 (72,5-76,4) 77,1 (74,5-79,7) 72,5 (68,7-76,4) 69,4 (64,6-74,3) 65,8 (58,3-73,4) Résultats de l’étude BRITE : efficacité du bevacizumab Ces données montrent que la survie sans progression est comparable dans tous les groupes d’âge, témoignant de l’efficacité de cette association quel que soit l’âge des patients traités. La survie globale chez les patients plus âgés est moins longue que celle des patients de moins de 65 ans et une analyse multivariée indique comme facteurs pronostiques, l’indice fonctionnel ECOG, le type de chimiothérapie donnée en 1re ligne et la durée du traitement par bevacizumab donné au-delà de la progression. SSP comparable dans toutes les tranches d’âge, y compris après 75 ans ASCO GI D’après M. Kozloff et al., abstract 454 actualisé

63 Cohorte BRITE : bevacizumab et sujet âgé (3) Tolérance Total (n = 1 953) < 65 ans (n = 1 057) 65 ans - 74 ans (n = 533) ≥ 75 ans (n = 363) ≥ 80 ans (n = 161) Perforations digestives (%) 2 2,6 1,5 1,1 0,6 Hémorragies ou retards de cicatrisation postopératoires (%) 5,1 5,5 4,5 3,8 Hémorragies grade 3- 4 (%) 2,2 3,4 2,5 1,2 Événements thromboemboliques artériels (%) 1,9 1,6 1,3 3,9 3,7 Apparition / aggravation HTA (%) 20,7 20,5 20,6 21,2 21,1 Mortalité à 60 jours (%) 2,1 1,4 3,1 La toxicité du traitement par chimiothérapie-bevacizumab observée chez les patients plus âgés (65 ans -74 ans et ≥ 75 ans) est comparable à celle observée chez les patients plus jeunes (< 65 ans) sauf en ce qui concerne les événements thromboemboliques artériels plus fréquents chez les patients plus âgés en particulier chez ceux ayant des antécédents thrombo-emboliques. L’ensemble de ces résultats confirment la faisabilité de l’association chimiothérapie-bevacizumab chez les patients âgés. Faisabilité de l’association chimiothérapie-bevacizumab confirmée quel que soit l’âge ASCO GI D’après M. Kozloff et al., abstract 454 actualisé

64 Bevacizumab après progression : phase III AIO Analyse intermédiaire de tolérance 1re ligne 2e ligne FUFOX / FOLFOX / CAPOX + Bevacizumab AIO-IRI / FOLFIRI / CAPIRI + Bevacizumab n = 116 / 572 Critères de jugement : principal : SSP secondaires : R0, SG, tolérance AIO-IRI / FOLFIRI / CAPIRI + Bevacizumab FUFOX / FOLFOX / CAPOX + Bevacizumab EI grade 3/4 en 2e ligne : 40 % (diarrhée : 14 %) bras bevacizumab / bras sans bevacizumab : 35 % / 45 % oxaliplatine / irinotecan = 42 % / 58 % EI graves : 6 patients bras bevacizumab / 8 patients bras sans bevacizumab Bonne tolérance du bevacizumab après progression (versus CT seule) ASCO GI D’après A. Arnold et al., abstract 469 actualisé

65 Bevacizumab en 2e ligne (1) BEVACOLOR : étude monocentrique, prospective, ouverte (n = 53) Bevacizumab : 2,5 mg/kg/sem. jusqu’à progression en association à la CT FOLFOX 53 % (n = 29) XELOX 20 % (n = 11) FOLFIRI 22 % (n = 12) Autres 5 % (n = 3*) Irinotecan 15 % (n = 8) XELIRI 2 % (n = 1) FOLFIRI 57 % (n = 30) FOLFOX 26 % (n = 14) a b a Chimiothérapie de 1re ligne b Chimiothérapie de 2e ligne EI spécifiques HTA grade 3 : n = 2 Thromboembolies grade 3/4 : n = 3 ASCO GI D’après H. Senellart et al., abstract 493 actualisé

66 Bevacizumab en 2e ligne (2) 10 20 30 40 50 60 SD (n = 29) PD (n = 5) NE (n = 2) Contrôle tumoral = 87 % RO = 32 % % RC (n = 1) RP (n = 16) SSP médiane (ITT) [n = 53] SG à 18 mois (ITT) [n = 53] 57,8 % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 12 13 14 15 16 17 18 6,5 Mois Survie (%) Bevacizumab : efficace et bien toléré en 2e ligne quelle que soit la CT associée ASCO GI D’après H. Senellart et al., abstract 493 actualisé

Cancer colorectal métastatique : quadrithérapies
7 Cancer colorectal métastatique : quadrithérapies 83

L’avenir est-il à la quadrithérapie ?
Cancer colorectal métastatique 67 L’avenir est-il à la quadrithérapie ? 3 études de phase II, 1re ligne, ECOG 0-1 Garufi et al. (n = 26) Masi et al. (n = 29) Samalin et al. (n = 14) Trithérapie Chronomodulée, à visée néo-adjuvante FOLFOXIRI FOLFIRINOX Biothérapie Cetuximab Bevacizumab R0 (%) 82,6 15 patients (68 %) : résection à visée curative 76 67 Contrôle tumoral (%) 91 100 92 Neutropénie grade 3/4 (%) - 21/13 36 Diarrhée grade 3/4 (%) Grade 3 : 73,3 % (12 % après réduction de dose) 8 50 Autre toxicité grade 3-4 (%) Nausées / vomissements (grade 3) : 35 Rash : 7,7 Asthénie : 28 La trithérapie a montré son intérêt dans la prise en charge des patients atteints de cancer colorectal métastatique et ce probablement encore plus en cas de recherche d’une résécabilité secondaire. L’adjonction de bevacizumab ou de cetuximab à ce traitement agressif est-elle réalisable et pour quelle efficacité ? Trois études de phase II menées sur un nombre limité de patients ont été présentées. La première étude s’adressait à des patients potentiellement résécables et donc en situation néo-adjuvante. Les résultats montrent des taux de réponse importants et des taux de contrôle tumoral impressionnants, supérieurs à ceux rapportés par Falcone et al. dans l’essai de phase III évaluant le FOLFOXIRI (J Clin Oncol 2007;25:1670). L’évaluation de ces traitements «maximaux» chez les patients opérables d’emblée ou qui pourraient le devenir doit maintenant se poursuivre dans le cadre d’études de phase III. Efficacité importante mais toxicité non négligeable ASCO GI D’après C. Garufi et al., abstract 367 ; G. Masi et al., abstract 363 ; E. Samalin et al., abstract 375 ; actualisés 84 84

Coordonnateur : David Malka (Institut Gustave-Roussy, Villejuif)

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