Vaccins : Historique, Classification, Perspectives

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1 Vaccins : Historique, Classification, Perspectives
Vaccins : Historique, Classification, Perspectives. Calendrier vaccinal interactif 2012. Dr. KHAZAAL Daniel EPU Vitry-le-François 11 septembre 2012

2 Bibliographie 1)° BEH : 10 Avril 2012 / N° 14-15
2)° Pr Odile Launay : ( Centre d'Investigation Clinique de Vaccinologie Cochin-Pasteur) : Vaccination, Succès, Limites et Perspectives- 2012 3)° Pr Daniel Floret : (Président du Comité technique des Vaccinations, Haut Conseil de la Santé Publique) Calendrier vaccinal interactif – 2012 4)° Pr Daniel Floret : Varicelle – Cas clinique 2012 5)° Pr O.Launay – Pr Th.May : Calendrier vaccinal 2012 Semaine Européenne de la vaccination. 6)° Guide des vaccinations 2012 Dr. Khazaal Daniel 2012

3 Plan Généralités – Définitions Historique Classification des vaccins
Perspectives Calendrier vaccinal interactif Dr. Khazaal Daniel 2012

4 Définition du vaccin Un vaccin est une préparation antigénique qui a pour but d'induire chez la personne ou l'animal qu'on vaccine, une réponse immunitaire spécifique d'un agent pathogène capable de le protéger contre l'infection naturelle ou d'en atténuer les conséquences. Dr. Khazaal Daniel 2012

5 Histoire naturelle des maladies infectieuses
= Chaîne épidémiologique (épidémiologie descriptive) de l'agent pathogène au sujet réceptif. Transmission directe ou indirecte Prophylaxie : => lutte contre le réservoir => lutte contre la transmission => protection du sujet réceptif Dr. Khazaal Daniel 2012

6 Protection du sujet réceptif
1) – Vaccins = antigènes => Réponse immunitaire spécifique : Immunisation active, différée et durable 2) – Immunoglobulines = anticorps => Immunisation passive, immédiate et transitoire Dr. Khazaal Daniel 2012

7 La vaccination : un des moyens les plus efficaces pour la prévention des maladies infectieuses :
=> protection de l'individu vacciné d'une maladie potentiellement sévère : bénéfice individuel => protection de l'entourage (vaccination 'altruiste') en diminuant la circulation de l'agent pathogène : bénéfice collectif. Dr. Khazaal Daniel 2012

8 Vaccins - Historique 1789 : découverte du vaccin contre la variole
Edward JENNER : - observa que les paysans qui avaient contracté la vaccine (variole bovine) n'étaient ensuite jamais atteints de la variole humaine. - injection à un enfant de pus de vache malade, puis six semaines tard du pus varioleux ==> L'enfant résista à la variole. Dr. Khazaal Daniel 2012

9 Fin du XIXe siècle Louis PASTEUR :
- établit scientifiquement le principe général de la vaccination : => Une 1ère dose de culture vieillie de P.multocida ne tue pas les poules. => Une dose ultérieure de culture fraîche, mortelle chez des poules témoins, ne tue pas les poules ayant reçu une dose préalable. Dr. Khazaal Daniel 2012

10 Louis Pasteur : Application de ce principe à la rage :
=> 1ère vaccination anti-rabique humaine administrée avec succès à l'enfant Joseph MEISTER le 6 juillet 1885 et le sauve de la mort. Dr. Khazaal Daniel 2012

11 Gaston RAMON : biologiste et vétérinaire français
Mise au point des anatoxines par transformation des toxines sous l'effet du formol et de la chaleur : - diphtériques (1923) - tétaniques (1926) (travaux développés en G.B simultanément par GLENNY et HOPKINS). Dr. Khazaal Daniel 2012

12 Atténuation par culture en série
Calmette et Guérin : le BCG (1921) Theiler : la souche 17D du virus de la fièvre jaune par passages sur cerveau de souriceau puis sur œuf embryonné (1936) Dr. Khazaal Daniel 2012

13 Atténuation par passage sur cultures cellulaires
En 1948 : maîtrise des cultures cellulaires in vitro Possibilité de cultiver les virus en dehors d'un hôte vivant : => technique mise à profit pour la première fois par J.SALK pour préparer le vaccin trivalent contre la poliomyélite : 1954. => De nombreux autres vaccins seront ensuite préparés : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle. Dr. Khazaal Daniel 2012

14 Vaccins polyosidiques
1970 : E.C Gotschlich Capsule des bactéries constituées de sucres (polyosides) : Meningo A et C – Pneumo – S.typhi H. influenzae b. => Immunogènes à partir de 15 mois (Ac protecteurs), pas de mémoire immunitaire. 1980 : R. Schneerson et J. Robins Conjugaison des polyosides à une protéine «porteuse » : => immunogènes dès les 1ères semaines de vie, effets rappel. Dr. Khazaal Daniel 2012

15 Vaccinologie Charles MERIEUX Jonas SALK
=> « Vaccinology » : première apparition du mot dans Science 1977 n°195 Dr. Khazaal Daniel 2012

16 Vaccinologie Objectifs :
=> Améliorer les vaccins disponibles et optimiser leur utilisation => Développer de nouveaux vaccins => Mettre au point des stratégies vaccinales adaptées à l'épidémiologie des maladies et leur impact sur la santé et l'économie => Prendre en charge les problèmes logistiques et les conditions locales de la mise en œuvre des vaccinations. Dr. Khazaal Daniel 2012

17 Vaccination : les acquis
En France, l'INSERM estime que les vaccinations ont, depuis 1950, contribué à diviser par 30 ou plus, la mortalité due à certaines maladies infectieuses : Mortalité par million de personnes : (Source : INSERM) Diphtérie  Tétanos Poliomyélite Tuberculose Coqueluche En 1950 : 5 - 10 Après 1990 : 0,25 – 0,5 13 0 - 1 Dr. Khazaal Daniel 2012

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22 Maladies infectieuses ne disposant pas de vaccins en 2012
Chlamydiae VIH CMV Malaria Charbon Méningocoque B Dengue Shigella EBV SRAS Helicobacter pylori VRS Hépatite C West Nile Virus Herpès Tuberculose Dr. Khazaal Daniel 2012

23 Les challenges en vaccinologie pour le 21ème siècle sont:
1) - Scientifiques: - développement de nouveaux vaccins (VIH, TBC, paludisme, dengue, ...) - amélioration de la tolérance - maintien de la réponse immunitaire - vaccination des N-nés et des sujets âgés 2) - Economiques et logistiques: - coût - approvisionnement. Dr. Khazaal Daniel 2012

24 Difficultés du développement des nouveaux vaccins
- De très nombreux vaccins sont appelés à voir le jour dans les cinq à dix ans. D'autres, plus difficiles (VIH), nécessiteront sans doute plus de temps. - Mais la mise au point de nouveaux vaccins est aujourd'hui une entreprise longue, difficile et coûteuse: Recherche du « risque zéro » et principe de précaution ==> Réglementations contraignantes Ni le vaccin rage (Pasteur), ni le BCG (Calmette et Guérin), ni le vaccin polio oral (Sabin) n'existeraient s'ils avaient dû satisfaire aux exigences des réglementations aujourd'hui en vigueur. Dr. Khazaal Daniel 2012

25 * > 25.000 femmes pour les vaccins HPV
Autres difficultés: - Difficultés de définir les corrélats immunitaires de la protection (paludisme, HIV, HCV) - Imperfection des modèles animaux (Ex. du modèle SHIV pour le SIDA; ex des modèles murins: «  les souris mentent »...) - Lourdeur et complexité des études cliniques * enfants pour les études de Phase III des vaccins rotavirus; * > femmes pour les vaccins HPV Dr. Khazaal Daniel 2012

26 Classification des Vaccins
1) – Vaccins vivants : agents vivants atténués Infection asymptomatique ou à peine apparente : - protection proche de celle qui succède à une infection naturelle; - rapidement obtenue (<14 jours après vaccination) et prolongée (dose unique souvent suffisante). MAIS responsables dans certains cas de maladie infectieuse vaccinale (réversion du virus vaccinal polio oral, BCGite, vaccine généralisée) notamment sur des terrains à risque (immunodépression, grossesse, … ). Dr. Khazaal Daniel 2012

27 2) – Vaccins inertes : Dépourvus de tout pouvoir infectieux, nécessitent souvent un adjuvant de l'immunité: => Vaccins inactivés complets ou entiers : (bactéries ou virus inactivés). Immunogènes mais effets indésirables fréquents : coqueluche à germe entier.  => Vaccins constitués de fractions antigéniques ou de sous unités : - toxines détoxifiées (anatoxines) antigènes capsulaires (polysaccharides), ou membranaires (protéines) Les sous-unités (stimulation ciblée et mieux tolérées). MAIS immunogénicité souvent moindre que les VVA et de plus courte durée nécessitant une primo-vaccination et des rappels réguliers. Dr. Khazaal Daniel 2012

28 Qu'est ce qu'un adjuvant ? Le mot vient du latin « Adjuvare » = aider, assister. - Un adjuvant est défini comme toute substance capable d'accélérer, d'améliorer ou de prolonger la réponse immune dirigée contre un antigène administré simultanément, - En immunologie, selon le centre international du cancer un adjuvant est un agent capable de stimuler le système immunitaire et d'augmenter la réponse d'un vaccin, sans avoir aucun effet spécifique en soi. - Nouveaux adjuvants (intérêt en vaccinologie): * augmenter l'immunogénicité du vaccin * élargir la réponse immunitaire : induction d'une immunité croisée (ex: vaccin grippe) Dr. Khazaal Daniel 2012

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30 Vaccins antiviraux disponibles en France en 2012
Vaccins viraux inactivés Grippes injectables Polio injectable Hépatites A et B Encéphalite japonaise Encéphalite à tiques Rage HPV Vaccins viraux vivants (contre-indiqués en cas d'immunodépression) Rougeole Oreillons Rubéole Rotavirus Varicelle Fièvre Jaune Zona, grippe nasale Dr. Khazaal Daniel 2012

31 Vaccins antibactériens disponibles en 2012
Vaccins bactériens inertes : - Vaccins complets : Coqueluche, Leptospirose, Choléra. - Vaccins fractionnés : 1)°- Anatoxines ==> Tétanos, Diphtérie. 2)°- Vaccins polyosidiques ==> Pneumo 23, Thyph, Méningo A – C, Méningo A-C-Y-W 135. 3)°- Vaccins polyosidiques conjugués : ==> Prevenar, H.influenzae b, Méningo C conjugué, Méningo A-C-Y- W 135 conjugué. 4)°- Vaccin protéique ==> Coqueluche acellulaire. Vaccin bactérien vivant : BCG Dr. Khazaal Daniel 2012

32 Approches vaccinales : perspectives
Nouvelles technologies vaccinales Nouvelles voies d'administration : - intranasale (grippe), aérosol (rougeole, rubéole) - transcutanée - orale; rectale (IST) Adjuvants de l'immunité => (ex : adjuvant huile dans l'eau). Nouvelles applications des vaccins : ( Vaccins ADN) - maladies chroniques persistantes: VIH, hépatites B et C - MAI (LED, SEP), diabète, allergie, HTA (anti-angiotensine II) - Alzheimer (destruction des plaques de peptide β-amyloïdes) - Cancers +++ Dr. Khazaal Daniel 2012

33 Nouvelles technologies vaccinales:
- Vaccins vivants atténués par réassortiment ou réarrangement génétique (virus à ARN: rotavirus, grippe) - Vaccin vivant atténué par délétion génique (HSV-1, Shigella flexneri, vibrio cholera, S.typhi) - Vaccins viraux vivants atténués thermosensibles: Ex: vaccin contre la grippe par voie nasale, VRS. - Autres vaccins récents: Vaccins «VLP » (virus-like particules) sont des particules virales sans génome (pseudo-virions), (Ex: vaccins hépatite B,vaccins HPV, vaccin hépatite E en phase III) Vaccins sous-unités polyosidiques conjugués; Vaccins peptidiques: ( lipopeptides du VIH) Vaccins ADN ou vaccins géniques Dr. Khazaal Daniel 2012

34 Méthodes d'immunisation transcutanée :
Micro-aiguilles pour injection intradermique Patchs d'antigènes avec adjuvants ou stimulation électrique. Immunisation transdermique par poudre. Dr. Khazaal Daniel 2012

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37 Rationnel de l'administration ID
L'utilisation de la voie ID: - Active le cellules dendritiques engagées dans la présentation de d'Ag, - Augmentation de l'immunogénicité démontrée pour les vaccins grippe, rage, hépatite B (Gelink LB, Vaccine, 2009; Nicolas JF, Expert Rev Vaccines, ; Beran J, BMC Med , 2009) * Chez le sujet âgé ou immunodéprimé: meilleure immunogénicité * Chez les adultes jeunes: permet de réduire la dose d'antigène Dr. Khazaal Daniel 2012

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40 Vaccins thérapeutiques et Cancers
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41 Vaccins thérapeutiques et Cancers
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43 Calendrier vaccinal interactif 2012
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44 Hépatite B : (Recommandations françaises)
La vaccination contre l'hépatite B est recommandée pour tous les nourrissons dès l'âge de 2 mois. Le vaccin hexavalent peut être utilisé dès l'âge de 2 mois. Schéma vaccinal à 3 doses:( M0 - M1- M6). Chez le N-né de mère Ag HBs + la vaccination est débutée à la naissance associée à des Ig spécifiques anti HBs +++. Si PN < à 2 kg ou terme < à 32 semaines (4 doses). Rattrapage des enfants et des ados non vaccinés antérieurement jusqu'à 15 ans. (Ados de 11 à 15 ans) =>2 doses Engérix B20 ou Genhevac B à 6 mois d'intervalle. Les ATCD de SEP ne sont pas une contre-indication. Dr. Khazaal Daniel 2012

45 Hépatite B Une femme de 36 ans est découverte porteuse de l'Ag HBs au cours de sa 3° grossesse. Sa sœur a une SEP. Son père est porteur chronique de l'Ag HBs. La fratrie comporte une sœur de 4 ans et un adolescent de 13 ans. Les deux sont non porteurs de l'Ag HBs, et non vaccinés contre l'hépatite B. L'enfant naît à 34 SA. Avec un PN de 1900 g. Il ne présente pas d'autre problème que celui de sa prématurité. QUE FAITES VOUS ? Dr. Khazaal Daniel 2012

46 Pour le nouveau-né A)° : vous administrez des Ig spécifiques, les ATCD de SEP étant une contre-indication à la vaccination. B)° : vous vaccinez dès la naissance avec un schéma classique 0 – 1 – 6 mois. C)° : vous vaccinez dès la naissance avec un schéma à 4 doses et vous administrez des Ig anti-HBs. D)° : vous estimez qu'aucune surveillance spécifique n'est nécessaire pour ce nourrisson. Dr. Khazaal Daniel 2012

47 Pour la fratrie (4 ans et 13 ans)
A)° : vous estimez que les ATCD familiaux de SEP sont une contre-indication à la vaccination. B)° : vous estimez que la vaccination contre l'hépatite B n'est pas nécessaire. C)° : vous proposez un schéma classique : 0 – 1 – 6 mois D)° : vous proposez un schéma à 2 doses de vaccin Engérix B 20 µg ou Genhevac B à 6 mois d'intervalle. Dr. Khazaal Daniel 2012

48 Réponses 1) – Pour le N-né : schéma 4 doses (0 – 1 – 2 – 6M) Avec Ig spécifiques à la naissance Recherche d' Ag HBs et Ac anti-HBs 1 à 4 mois après la dernière dose vaccinale.( HBvax pro non recommandé). ==> Avoir un porteur chronique dans l'entourage est un FDR majeur : 2) – pour la sœur de 4 ans: schéma habituel à 3 doses: (M0 – M1 – M6): Engerix B10, Genhevac B, HBvax 5 3) – Pour le frère de 13 ans : schéma 2 doses (Engérix B20 ou Genhevac B), à 6 mois d'intervalle. Dr. Khazaal Daniel 2012

49 La politique vaccinale contre l'hépatite B en France repose sur deux stratégies :
- La vaccination des nourrissons et le rattrapage des enfants et adolescents jusqu'à l'âge de 15 ans révolus; - L'identification et la vaccination des personnes à risque élevé d'exposition. Dr. Khazaal Daniel 2012

50 - N-nés de mère porteuse de l'Ag HBs
Catégories à risque : - N-nés de mère porteuse de l'Ag HBs - Enfants et adolescents accueillis dans les institutions pour l'enfance et la jeunesse handicapées  - Enfants d'âge préscolaire accueillis en collectivité  - Enfants et adultes dans les institutions psychiatriques  - Personnes ayant des relations sexuelles avec des partenaires multiples  - Toxicomanes utilisant des drogues parentérales  - Voyageurs dans les pays de moyenne ou de forte endémie  - Personnes amenées à résider en zones de moyenne ou de forte endémie  Dr. Khazaal Daniel 2012

51 Catégories à risque (suite) :
- Professionnels ou bénévoles susceptibles d'être en contact direct avec des patients et/ou d'être exposés au sang et d'autres produits biologiques, soit directement , soit indirectement (Professionnels de santé, secouristes, gardiens de prison, éboueurs, égoutiers, policiers, tatoueurs,…) - Personnes susceptibles de recevoir des transfusions massives et/ou itératives ou des dérivés du sang (hémophiles, dialysés, insuffisants rénaux,...) - Personnes dans l'entourage d'un malade ou porteur chronique de l'AgHBs (vivant sous le même toit) - Partenaires sexuels d'un malade ou porteur chronique - Personnes détenues. Dr. Khazaal Daniel 2012

52 Régions d'endémie de l'hépatite B
De basse endémie : (tous marqueurs <10%, AgHBs<2%)  - Amérique du nord, Europe de l'ouest, Australie (l'infection survient chez les ado. et les adultes jeunes) De moyenne endémie : (t.m.10 à 60%; AgHBs 2-7%): - Europe de l'Est, Russie, bassin méditerrannéen, Moyen -Orient, zone Caraïbe, Amérique du Sud (l'infection survient chez les adultes jeunes, les adolescents et les enfants). De haute endémie: (t.m .>60%, AgHBs 8 à 15%): Afrique tropicale, Asie du Sud-Est, Chine (l'infection survient chez les N-nés et les enfants) Dr. Khazaal Daniel 2012

53 - des professions médicales et pharmaceutiques :
La vaccination contre l'hépatite B est obligatoire (en France) pour les étudiants : - des professions médicales et pharmaceutiques : (médecin; pharmacien; chirurgien-dentiste; sage-femme) - autres professions de santé : (infirmier, masseur kinésithérapeute, pédicure-podologue, manipulateur d'électroradiologie médicale, aide- soignant, ambulancier, auxiliaire de puériculture, technicien en analyses biomédicales) Dr. Khazaal Daniel 2012

54 Vaccins contre l'hépatite B:
- Engerix B10 µg (0,5 ml) et B 20 μg (1 ml) d'AgHBs - Genhevac B 20μg d'AgHBs (0,5 ml) - HBVax Pro: * 5 μg d'AgHBs (0,5 ml) jusqu'à 15 ans * 10μg (1 ml) à partir de 16 ans et chez l'adulte * 40 μg (1 ml) pour les dialysés ou en attente de dialyse - Fendrix 20 μg pour les insuffisants rénaux (non commercialisé en France) Vaccins combinés: (hépatites A et B) Twinrix 360 (10 μg= 0,5 ml) et Twinrix 720 (20 μg= 1 ml)) Les vaccins sont tous adsorbés sur hydroxyde d'aluminium. Dr. Khazaal Daniel 2012

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56 Le BCG Vaccin intradermique : seule forme disponible
Injection dans la région deltoïdienne Pas d'IDR préalable avant l'âge de 3 mois Recommandé en cas de FDR élevé de TBC : - Personnes nées dans un pays d'endémie - Au moins 1 des parents originaire de ces pays - Séjour > 1 mois dans ces pays - ATCD familiaux de TBC - Nés ou vivant île de France, en Guyane, et Mayotte - Toute situation considérée à risque (habitat précaire, milieu socio-économique défavorable,...) Dr. Khazaal Daniel 2012

57 Régions à risque de TBC (OMS)
Le continent africain dans son ensemble, Le continent asiatique dans son ensemble, y compris les pays du Proche et Moyen-Orient, Les pays d'Amérique Centrale et du Sud, Les pays d'Europe Centrale et de l'Est y compris les pays de l'ex-URSS, Dans l'Union Européenne : Bulgarie, Estonie, Hongrie, Lettonie, Lituanie, Pologne, Portugal, Roumanie. (chez les enfants à risque non vaccinés, la vaccination peut être réalisée jusqu'à l'âge de 15 ans). Dr. Khazaal Daniel 2012

58 BCG Vous recevez en CS un N-on de 2 mois. C'est un 1er enfant des parents jeunes, d'origine algérienne mais nés en France. Ils se rendent annuellement en Algérie. L'enfant est né à terme au poids de 3,5 Kg. Il est nourri au sein. Examen normal en dehors d'un érythème fessier. La mère vous informe que l'enfant ira en crèche dans un mois. Dr. Khazaal Daniel 2012

59 Vis-à-vis du BCG : (Q 1) A)° : vous estimez que l'enfant n'est pas à risque de TBC et ne relève pas de la vaccination. B)° : vous expliquez à la mère que le BCG sera exigé pour l'entrée à la crèche. C)° : vous pratiquez un Tubertest avec un RDV pour la lecture du test et une éventuelle vaccination. D)° : vous le vaccinez d'emblée. E)° : vous estimez que l'érythème fessier est une CI. Dr. Khazaal Daniel 2012

60 Réponses (1) L'enfant est à risque: la vaccination est recommandée
La crèche ne peut pas l'imposer. Le BCG n'est plus exigé à l'entrée en collectivité (depuis août 2007), L'enfant peut être vacciné d'emblée, sans IDR préalable (< 3 mois), L'érythème fessier n'est pas une contre-indication. Dr. Khazaal Daniel 2012

61 BCG (suite) L'enfant a été vacciné par voie ID dans la cuisse droite. Deux mois plus tard, l'enfant présente une suppuration au point d'injection. L'examen révèle une ADP douloureuse inguinale droite. Vous prescrivez de simples soins locaux Deux mois plus tard, l'escarre au point d'injection s'est cicatrisée mais l'ADP est devenue volumineuse (3 cm), fluctuante et la peau en regard est rouge. Dr. Khazaal Daniel 2012

62 Vis-à-vis du BCG: (Q 2) A)° : vous pensez avoir eu tort de pratiquer l'injection au niveau de la cuisse. B)° : vous pensez que vous auriez dû prescrire un TT anti TBC. C)° : vous pensez que cette ADP va guérir seule. D)° : vous faites une déclaration de pharmacovigilance. Dr. Khazaal Daniel 2012

63 Réponses (2) L'injection dans des sites non recommandés favorise la survenue des complications locales. Les abcès au point d'injection relèvent exceptionnellement d'un TT chirurgical et jamais d'un TT antibacillaire. Les ADP volumineuses se fistulisent et relèvent d'un TT chirurgical. Une déclaration de pharmacovigilance doit être faite. Dr. Khazaal Daniel 2012

64 - pour vérifier l'absence de TBC avant vaccination (>3 mois)
Rappel: ==> La revaccination par le BCG, en population générale et chez les professionnels exposés, n'est plus indiquée depuis En conséquence, l'IDR n'a pas lieu d'être pratiquée à titre systématique, notamment après la vaccination par le BCG. Elle doit être pratiquée: - pour vérifier l'absence de TBC avant vaccination (>3 mois) - au cours des enquêtes autour d'un cas de TBC - comme aide au diagnostic de la TBC - comme test de référence dans le cadre de la surveillance des professions énumérées aux articles R et R du CSP. Dr. Khazaal Daniel 2012

65 Article R-3112-1- ( vaccination obligatoire par le BCG):
- Pour les étudiants dans la filière médicale - le personnel des professions de caractère sanitaire - le personnel des professions de caractère social Article R (vaccination obligatoire par le BCG) - les assistantes maternelles - le personnel des laboratoires d'analyses médicales - le personnel des établissements pénitentiaires - le personnel des hôpitaux des armées, le personnel des services d'hospitalisation à domicile; centres de PMI; centres pour personnes âgées, centres de réinsertion sociale,... - sapeurs-pompiers Dr. Khazaal Daniel 2012

66 Complications de la vaccination
Locales : - abcès SC, escarre ++ - ADP satellite, fistule - Ostéite BCGite généralisée : gravissime chez l'immunodéprimé : (VIH, DI). Dr. Khazaal Daniel 2012

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68 Contre-indications du BCG
Temporaires : - maladies aiguës en évolution; - dermatoses infectieuses étendues. Définitives : - DIC ou acquis touchant l'immunité cellulaire(VIH); - Le n-né de mère VIH + peut être vacciné s'il n'est pas infecté. Dr. Khazaal Daniel 2012

69 ROUGEOLE Dr. Khazaal Daniel 2012

70 Rougeole : Léo, 27 mois, est amené chez vous pour fièvre et éruption évoquant une rougeole depuis 3 jours. C'est un 2ème enfant d'un couple bien portant. Sœur âgée de 4 ans, en bonne santé. La mère vous dit que le camarade de classe de l'enfant a présenté il y a une dizaine de jours une histoire semblable attribuée à une allergie aux ATB. Le carnet de santé : l'enfant a reçu un vaccin pentavalent à 3,4,5 mois et un rappel à 18 mois. La sœur a reçu une seule dose de Priorix, qui a été suivie d'une forte réaction fébrile avec convulsions. De ce fait, la fille n'a pas reçu la 2ème dose. La sœur a passé seule les 3 derniers jours chez les grands-parents et n'est revenue que ce matin. Dr.Khazaal 2012

71 Le père affirme avoir eu la rougeole dans l'enfance.
La mère de 27 ans est enceinte. Elle pense ne pas avoir eu la rougeole, et ne sait pas si elle a été vaccinée. Elle n'a pas son carnet de santé. Par ailleurs, vous avez un IMG en stage âgé de 23 ans. Il dit ne pas être vacciné et n'avoir pas eu la rougeole. Dr. Khazaal Daniel 2012

72 QUE FAITES VOUS ? 1) – Pour l'enfant suspect de rougeole :
A)° : je me contente d'un diagnostic clinique B)° : je demande une biologie en urgence (IgM) 2) – Pour la sœur de 4 ans : A)° : Rien B)° : je demande une sérologie C)° : j'attends la confirmation du diagnostic du frère D)° : je la vaccine par Priorix, ou MMR vax Dr. Khazaal Daniel 2012

73 A)° : je demande à voir son carnet de santé
3) – Pour le père : A)° : je demande à voir son carnet de santé B)° : je demande une sérologie C)° : je le vaccine d'emblée 4) – Pour la mère : A)° : je demande une sérologie en urgence B)° : je la vaccine d'emblée 5) – Pour l'interne : A)° : je demande une sérologie B)° : je lui demande de se faire vacciner en urgence Dr. Khazaal Daniel 2012

74 B)° : je la vaccine immédiatement
6) – Le diagnostic de rougeole est confirmé chez l'enfant et la mère est bien réceptive : A)° : je ne fais rien B)° : je la vaccine immédiatement C)° : je l'adresse à l'hôpital pour une perfusion d'Ig D)° : je démarre une antibiothérapie en urgence Dr. Khazaal Daniel 2012

75 Réponses La confirmation sérologique, chez Léo, est indispensable dans ce contexte. La sœur n'a reçu qu'une dose. Elle doit recevoir la seconde sans sérologie (les ATCD de convulsions après la 1ère dose ne sont pas une CI). La mère doit avoir une sérologie en urgence, étant séronégative, elle doit recevoir des Ig dans les 7 jours. On ne fait rien pour le père. Voir carnet de santé ! L'interne doit recevoir 2 vaccins trivalents, le 1er en urgence dans les 72h post exposition. Dr. Khazaal Daniel 2012

76 Rougeole : Stratégie Vaccinale
Pour empêcher la circulation du virus, une couverture vaccinale > 95% est nécessaire. La vaccination comporte 5 à 10% d'échecs,une seconde dose (de rattrapage) est nécessaire pour satisfaire l'objectif de l' OMS: élimination en 2010  (15000 cas de rougeole en France en 2011). Plan national d'élimination de la rougeole et de la rubéole congénitale. Dr. Khazaal Daniel 2012

77 Recommandations vaccinales
1ère dose Priorix ou MMRvax à 12 mois. 2ème dose au cours de la 2ème année. Intervalle d'au moins 1 mois entre les 2 doses. Les nourrissons en collectivité doivent être vaccinés dès l'âge de 9 mois . Ils recevront une 2ème dose entre 12 et 15 mois qui suffit. Dr. Khazaal Daniel 2012

78 Nouvelles recommandations (rougeole)
Les personnes nées depuis 1980 devraient avoir reçu au total 2 doses de vaccin trivalent, quelque soit les ATCD vis-à-vis des trois maladies. Les personnels de santé nés avant 1980, non vaccinés et sans ATCD de R. ou de R. doivent recevoir une dose de vaccin trivalent. Les professionnels en charge de la petite enfance devraient aussi recevoir 1 dose de vaccin trivalent. Pour l'ensemble de ces personnels, au statut incertain, le vaccin peut être administré sans sérologie préalable. Dr. Khazaal Daniel 2012

79 Caractéristiques du vaccin (Rougeole)
Vaccin monovalent : Rouvax ( souche Schwarz), Vaccins trivalents : - MMR Vax Pro ( souche Edmonston Enders) - Priorix (souche Schwarz), Vaccins tétravalents : (RROV) - Proquad - Priorix Tetra, (ces vaccins possèdent une AMM européenne mais ne sont pas commercialisés pour l'instant). Dr. Khazaal Daniel 2012

80 Effets indésirables, contre-indications
Vaccin vivant atténué. Dans l'ensemble bien supporté : fièvre (convulsions), éruptions fugaces, PTI, thrombopénie (rare), anergie tbc transitoire, parotidite, réactions allergiques. Contre-indications : immunodépression grave (VIH si < 200 CD4), allergie à la néomycine. Allergie à l’œuf : précaution d'emploi. Grossesse : vaccin non recommandé. Dr. Khazaal Daniel 2012

81 Recommandations autour d'un cas de Rougeole
Enfants de 6 à 8 mois : vaccin monovalent dans les 72 H suivant le contage présumé. Par la suite il recevra deux doses du vaccin trivalent selon le calendrier. Enfants de 9 à 11 mois : Vaccin trivalent dans les 72 H, la seconde dose entre 12 et 15 mois. Personnes âgées de plus de 1 an et nées avant 1980 : Atteindre deux doses de vaccins trivalent Professionnels de santé et ou de la petite enfance, sans ATCD de rougeole ou n'ayant pas reçu 2 doses de vaccin trivalent,quelque soit leur âge : 1 dose de vaccin trivalent. Dr. Khazaal Daniel 2012

82 Méningocoque C Un enfant de 3 ans est hospitalisé en urgence pour un état fébrile avec taches purpuriques d'extension rapide et de signes de choc. Il fréquente une école maternelle. Sa famille comporte un frère de 6 ans, une sœur de 7 mois, une mère de 32 ans, et un père de 35 ans. Tous en bonne santé. Aucun n'a reçu le vaccin contre le méningocoque. Vous êtes médecin hospitalier. Dr. Khazaal Daniel 2012

83 QUE FAITES VOUS DANS L'IMMEDIAT ? (en dehors de la PEC du malade)
A)° : j'attends les résultats des prélèvements. B)° : je prescris de la rifampicine à toute la famille. C)° : j'appelle l'école et demande à ce qu'on traite tous les autres enfants et le personnel à la rifampicine. D)° : je prescris pour tous les membres de la famille un vaccin anti-méningococcique. E)° : j'appelle l'ARS. Dr. Khazaal Daniel 2012

84 Réponses A : oui. ( moins d'une heure) B : oui. Rifampicine :
Adulte : 600 mg per os (2 fois / j , 2 jours). De 1 mois à 15 ans : (10 mg / kg, 2 fois / j, 2j.) Avant 1 mois : ( 5mg / kg, 2 fois / j, 2 jours.) Si CI : Rocéphine 250 ou 125 mg dose unique. Ciprofloxacine : 500 mg dose unique. C : oui. PEC dans les 10 j précédant le diagnostic. D : oui. Vaccin indiqué uniquement pour les sujets en contact fréquent (milieu familial). E : oui. Maladie à déclaration obligatoire. Dr. Khazaal Daniel 2012

85 Le diagnostic de méningococcémie est rapidement confirmé.
Il s'agit d'un méningocoque de sérogroupe C. Le père, cadre commercial vous apprend qu'il doit prochainement partir en voyage d'affaire au Mali. Dr. Khazaal Daniel 2012

86 Que proposez vous de plus ?
Pour le frère de 6 ans Pour la sœur de 7 mois Pour la mère Pour le père Dr. Khazaal Daniel 2012

87 Réponses L'enfant de 6 ans doit être vacciné avec une dose de vaccin méningococcique C conjugué. La sœur de 7 mois doit être vaccinée avec un vaccin méningococcique C conjugué : schéma à 3 doses. La mère doit être vaccinée avec une dose de vaccin méningococcique C conjugué. Le père (du fait de son voyage au Mali) doit recevoir une dose de vaccin tétravalent ACYW135, préférentiellement conjugué. Dr. Khazaal Daniel 2012

88 Vaccins antiméningocoques disponibles
1) – Vaccins polysaccharidiques (posent problème : induction d'une hypo-réactivité) A+C : à partir de 2 ans (à 6 mois pour le sérotype A), 1 dose : protection 3 ans. ACYW135 : Mencevax à partir de 24 mois, idem. 2) – Vaccins conjugués C : (Meningitec, Menjugate-kit, Neisvac) : Aprés 1 an : 1 seule dose A partir de 2 mois : 2 doses à au moins 2 mois d'intervalle avec un rappel dans la 2ème année. 3) – Vaccins conjugués ACYW135 : ( Menvéo, Menactra, Nimenrix): AMM à partir de11A : une seule dose. Durée de protection des vaccins conjugués n'est pas connue. Dr. Khazaal Daniel 2012

89 Recommandations méningocoque C
Vaccination systématique avec une seule dose chez tous les N-ons âgés de 12 à 24 mois. Durant la mise en place de cette stratégie, et en attendant la mise en place d'une immunité de groupe, l'extension de cette vaccination jusqu'à l'âge de 24 ans révolus avec le même schéma à une dose est aussi recommandée. Réévaluation au plus tard dans 5 ans de cette stratégie et notamment de la nécessité d'un éventuel rappel à l'adolescence. Dr. Khazaal Daniel 2012

90 Stratégie Vaccinale La stratégie vaccinale pour le Méningo C repose sur l'utilisation du vaccin monovalent. Raison : il n'existe pas à ce jour d'étude publiée démontrant l'équivalence en matière d'immunogénécité du vaccin mono et du quadrivalent sur la valence C. Utilisation préférentielle du vaccin tétravalent conjugué à partir de 11 ans : - Labos de recherche sur le méningocoque. - En post exposition aux méningo A, Y, W135 - Voyageurs : Afrique sub saharienne, La Mecque. Dr. Khazaal Daniel 2012

91 - déficit en fraction terminale du complément - déficit en properdine
Il existe un réel intérêt à utiliser le vaccin tétravalent conjugué chez les enfants de 2 à 11 ans porteurs de FDR : - déficit en fraction terminale du complément - déficit en properdine - asplénie, anatomique ou fonctionnelle Cette recommandation hors AMM a été acceptée par l'AFSSAPS et intégrée aux recommandations du HCSP (17 décembre 2010). Dr. Khazaal Daniel 2012

92 Valérie : 22 ans Elle vient vous consulter pour un renouvellement d'ordonnance (pilule). Vous revoyez son carnet de santé. QUESTION 1 : A quel âge doit-elle avoir eu son dernier rappel dTPolio ? A)° : 16 – 18 ans B)° : 11 – 13 ans C)° : à 20 ans Dr. Khazaal Daniel 2012

93 A cet âge c'est le DTCaPolio.
Réponse 1)°- à 16 – 18 ans : oui. Si la dernière vaccination coqueluche remonte à plus de 10 ans, un vaccin DTCaPolio peut être fait en rattrapage. 2)°- à 11 – 13 ans : non. A cet âge c'est le DTCaPolio. 3)°- à 20 ans : non. Cependant, chez un jeune qui n'a pas respecté les délais, un rattrapage peut être pratiqué à tout âge. Dr. Khazaal Daniel 2012

94 Cependant, une injection anticipée ne comporte guère d'inconvénients.
QUESTION 2 : Quel est l'intervalle recommandé pour les injections du vaccin dTPolio chez l'adulte ? A)° : Tous les 5 ans B)°: Tous les 8 ans C)° : Tous les 10 ans D)° : Tous les 20 ans ==> Réponse C Cependant, une injection anticipée ne comporte guère d'inconvénients. Si le délai est moins de 20 ans, une seule dose suffit pour être à jour. Au delà de 20 ans, une seconde dose à au moins 2 mois d'intervalle peut être proposée pour être à jour. Dr. Khazaal Daniel 2012

95 Dr. Khazaal Daniel 2012

96 A)° : Il faut qu'elle attende l'âge de 25 ans.
QUESTION 3 : Valérie vit en couple avec Pierre ( son unique partenaire depuis 1 an ) : Elle pose la question si elle peut se faire vacciner contre l'HPV et quand ? A)° : Il faut qu'elle attende l'âge de 25 ans. B)° : Il est trop tard : elle a certainement déjà été contaminée par HPV16 et 18. C)° : Elle peut se faire vacciner immédiatement. Dr. Khazaal Daniel 2012

97 Réponse La vaccination HPV est recommandée pour toutes les jeunes filles âgées de 14 ans; Une mesure de rattrapage est prévue et le vaccin est proposé aux filles de 15 à 23 ans qui n'auraient pas eu de rapports sexuels ou, au plus tard, dans l'année suivant le début de leur vie sexuelle. Elle peut être vaccinée immédiatement (en rattrapage) ==> Réponse C.  Vaccins disponibles :(Non interchangeables) - Cervarix (bivalent): (3 injections : M0, M1 et M 6 ). - Gardasil (tétravalent): (3 injections : M0, M2 et M 6). Dr. Khazaal Daniel 2012

98 Valérie envisage d'avoir un enfant dans 1 ou 2 ans
Valérie envisage d'avoir un enfant dans 1 ou 2 ans. Dans une perspective de « cocooning », vous vérifiez ses vaccinations. QUESTION 4 : Quelle(s) vaccination(s) vous paraît-il important de pratiquer avant sa grossesse ? A)° : Vaccin dTcaP B)° : Priorix ou MMR vax C)° : Vaccin varicelle D)° : BCG E)° : Vaccin hépatite B Dr. Khazaal Daniel 2012

99 Réponse dTcaP : oui. Pour éviter une coqueluche en fin de grossesse transmissible au N-né. Vaccin RRO : oui. Assurer l'absence de rubéole ou de rougeole en cours de grossesse. Vaccin varicelle : oui. Si pas d'ATCD de varicelle connue. Après un contrôle sérologique. BCG : non. Hépatite B : oui, s'il existe une possibilité d'exposition. Dr. Khazaal Daniel 2012

100 Quelles vaccinations sont contre indiquées chez la femme enceinte ?
A)° : Varicelle B)° : dTPolio C)° : Priorix ou MMR vax D)° : Grippe E)° : Hépatite B ==> Réponses A et C. Ce sont des vaccins à virus vivants. Les autres vaccins peuvent être pratiqués sans inconvénients en cas de besoin. Dr. Khazaal Daniel 2012

101 Hépatite A : Jérôme, 17 ans, présente une hépatite A épidémique. Il vit dans sa famille : - sœur de 21 ans, mère de 45 ans, et GM (70 ans) - père de 48 ans (a longtemps séjourné en Afrique) QUE PROPOSEZ VOUS POUR L' ENTOURAGE ? A)° : Renforcer les mesures d'hygiène des mains B)° : Port d'un masque C)° : Injection d'Ig spécifiques D)° : Vaccination : pour qui ? et quand ? E)° : Injection d'Ig spécifiques + Vaccin Dr. Khazaal Daniel 2012

102 Réponses A : oui. Transmission féco-orale par les mains sales.
B : non. Le port de masque ne sert à rien. C : non. Les immunoglobulines ne sont plus utilisées. D : oui. La vaccination a montré son efficacité. E : non. (Idem que C). QUI ET QUAND ALLEZ VOUS VACCINER  ? La sœur et la mère seulement, dans les 14 jours +++ Le père a des bonnes chances d'avoir contracté l'hépatite A en Afrique. Et la grand-mère, née avant 1945 fait partie d'une génération qui a été largement contaminée. Dr. Khazaal Daniel 2012

103 Vaccination contre l'Hépatite A
Elle est recommandée : - aux jeunes accueillis dans les établissements et services pour l'enfance et la jeunesse handicapées ; aux patients atteints de MVC et /ou pathologie hépato-biliaire chronique ; aux enfants, à partir de 1 an, nés de familles  originaires d'un pays de haute endémicité ; aux homosexuels masculins ; à l'entourage familial d'un patient atteint d'hépatite A, dans un délai maximum de 14 jours ; - à des communautés de vie en situation précaire ; - aux personnels exposés professionnellement :(crèches, assistante maternelle, restauration collective, ...) Dr. Khazaal Daniel 2012

104 Schéma vaccinal : ( à partir de 1 an) - Une injection.
- Rappel : 6 à 12 mois plus tard. Cette seconde dose peut être administrée jusqu'à 36 mois ou 5 ans, selon la spécialité, après la première injection. Caractéristiques des vaccins : * Deux vaccins entiers inactivés sont disponibles en France : - Havrix 1440 et 720 (GSK) et Avaxim (Sanofi Pasteur) * Un vaccin combiné contre les hépatites A et B a été mis sur le marché en 1996 :Twinrix 720 et 360 (GSK) * De plus un vaccin associé(hépatite A et typhoïde),Tyavax, est disponible pour les + de 15 ans. Dr. Khazaal Daniel 2012

105 Dr. Khazaal Daniel 2012

106 Quelle(s) autre(s) infection(s) justifient la vaccination autour d'un cas ? et quand ?
A)° : Varicelle B)° : Rougeole C)° : Coqueluche D)° : Grippe E)° : Hépatite B Dr. Khazaal Daniel 2012

107 Réponses A : oui. Dans les 3 jours suivant le contact. B : oui. Idem.
C : oui. Si la dernière injection d'un vaccin coquelucheux date plus de10 ans. D : oui. Pour les personnes qui auraient dû être vaccinées. (+ ou – chimioprophylaxie). E : oui. Dans certaines conditions (ex : conjoint d'un professionnel de santé ou d'un hémodialysé). Si le patient est Ag HBs +, il n'y pas lieu à procéder à la vaccination Dr. Khazaal Daniel 2012

108 VARICELLE Dr. Khazaal Daniel 2012

109 Varicelle Enzo, 2 ans, gardé en crèche, vous consulte pour une varicelle apparue la veille. Il présente un excellent état général, 38°C. Sa mère âgée de 26 ans est enceinte de 15 sem. Son père, 28 ans, en bonne santé. Sa sœur, Audrey, 4 ans est soignée pour une LAL en rémission depuis 6 mois. Elle suit un TT d'entretien. Marc, frère âgé de 11 mois est également en crèche. Les deux parents n'ont aucun souvenir d'avoir eu la varicelle, pas plus qu'Audrey et Marc. Dr. Khazaal Daniel 2012

110 Questions : 1) – Compte tenu des recommandations actuelles, qu'aurait-on dû faire dans cette famille ? Qui aurait dû bénéficier d'examens préalables et lesquels ? 2) – Qui dans cette famille est à risque et de quoi ? 3) – Quels sont les moyens pour éviter que les sujets à risque ne contractent la varicelle ? De quels délais dispose-t-on ? Quelle est la priorité et comment la mettre en œuvre ? Dr. Khazaal Daniel 2012

111 Réponses : 1) - Qu'aurait-on dû faire?
Une enfant leucémique vit au foyer. => Tous les sujets réceptifs de la famille auraient dû être vaccinés : * mère (avant grossesse) : si sérologie négative * père : si sérologie négative * Enzo : dès l'âge de 1 an * Marc (11 mois) : est trop jeune => Examens préalables : sérologie varicelle (père et mère). Dr. Khazaal Daniel 2012

112 2) - Sujets à risque et de quoi?:
=> Audrey : leucémique - varicelle de l'immunodéprimé+++ => La mère : présumée réceptive, enceinte: * Risque personnel (pneumopathies); * Risque fœtal : fœtopathie varicelleuse (13 – 20 SA). => Le père : présumé réceptif, adulte (sujets > 15 ans représentent 26% des hospit. et gravité augmentée). => Marc : risque relatif (varicelle plus grave avant 1 an). Dr. Khazaal Daniel 2012

113 A) - Vaccination en post-exposition. Efficacité :
3) – Moyens de protection: (vaccin et Ig spécifiques) A) - Vaccination en post-exposition. Efficacité : - dans les 5 j suivant le contage : * 67% contre toute forme de varicelle * 100% contre les formes modérées à sévères - dans les 3 j suivant le contage : * 90 à 95% contre toute forme de varicelle * 100% contre les formes sévères Schéma vaccinal : 2 doses avec un intervalle d'au moins 1 mois. Vaccins disponibles : monovalents (Varilrix, Varivax) et tétravalents (Priorix Tetra et Proquad) Dr. Khazaal Daniel 2012

114 3) – Moyens de protection :
B) – Immunoglobulines spécifiques anti VZV : - Varitect : 5 à 25 UI/Kg en IV dans les 96 heures suivant le contage+++. - ATU nominative : (pharmacie centrale des hôpitaux) * Femmes enceintes * Enfants et adultes immunodéprimés * N-nés dont la mère a fait une varicelle : 5 j avant ou 2 j après l'accouchement * Prématurés qui doivent rester longtemps à l'hôpital (hors contage maternel). * Prématurés AG < 28 SA ou PN < 1000 g quelque soit le statut maternel. Dr. Khazaal Daniel 2012

115 Pneumocoque (Prevenar) :
Mme DUPONT vous demande de réaliser le protocole vaccinal pour ses enfants : - Théo, 2 mois, prématuré de 34 SA. - Alexandre, 20 mois - Fabien, 4 ans, drépanocytaire Dr. Khazaal Daniel 2012

116 Théo : Une dose de vaccin conjugué 13-valent à 2, 3 et 4 mois et un rappel entre 12 et 15 mois.( pour les prématurés) Alexandre : 2 doses de vaccin conjugué 13-valent, à au moins 2 mois d'intervalle. ( pour enfants âgés de 12 à 23 M) Fabien : 2 doses de vaccin pneumococcique conjugué 13-valent à 2 mois d'intervalle suivies d'une dose de vaccin polyosidique 23-valent au moins 2 mois après la 2° dose (risque élevé d'IIP enfants de 24 à 59 M) Dr. Khazaal Daniel 2012

117 Dr. Khazaal Daniel 2012

118 Coqueluche : Laura est enceinte de 8 mois, elle est déjà mère d'une fille de 12 ans. Elle a entendu de la possibilité de se faire vacciner pour prévenir le risque de transmission de la coqueluche à son futur enfant et vous demande votre avis. Q1 : « Je compte allaiter, vais-je pouvoir quand même faire le vaccin ? » Q2 : « Et mon mari, il a eu un rappel dTPolio il y a ans, doit-il aussi se faire vacciner ? » Q3 : « Mes parents doivent venir pour l'accouchement. Mais à la télé, ils ont dit que les grands-parents pouvaient transmettre la coqueluche, est-ce prudent qu'ils viennent ? » Dr. Khazaal Daniel 2012

119 Q1 : « Vaccin de la coqueluche et allaitement »
L'allaitement ne constitue pas une contre-indication à la vaccination. La vaccination contre la coqueluche est pratiquée avec le vaccin acellulaire combiné à d'autres valences (DTCaPolio). L'administration d'un vaccin tétra-valent n'est pas recommandée pendant la grossesse. Il est conseillé aux femmes enceintes non à jour de leur vaccination coqueluche de se faire vacciner le plus tôt possible après l'accouchement. Dr. Khazaal Daniel 2012

120 Réponses Q2 et Q3 : A l'occasion d'une grossesse et durant celle-ci, la mise à jour de la vaccination coqueluche est recommandée pour les membres de l'entourage (père, fratrie, adultes en charge de la garde du nourrisson pendant ses 6 premiers mois de vie). Dans ce cas, chez l'adulte, le délai minimal entre une vaccination dTPolio et l'administration d'un vaccin dTcaPolio peut être ramené à 2 ans. En cas de survenue de cas groupés en collectivité, ce délai peut être ramené à 1 mois. Lors d'un rappel décennal de 26 – 28 ans, en l'abscence de vaccination par la coqueluche depuis 10 ans, on utilise le dTcaPolio. Dr. Khazaal Daniel 2012

121 Schéma vaccinal, recommandations .
La primovaccination : - utilise des vaccins acellulaires combinés : (Infanrix Hexa, Infanrix Quinta, Pentavac). - l'intervalle d'un mois entre les 3 injections ne doit être raccourci pour aucun des vaccins. - en cas d'omission ou d'allongement de ces délais, la vaccination est valable et il ne faut pas donner d'injection supplémentaire. Le rappel à ans : - une dose avec un vaccin DTCaPolio Il n'y a pas lieu d'administrer plus d'une dose de vaccin tétra-valent dTcaPolio chez l'adulte. Dr. Khazaal Daniel 2012

122 MERCI DE VOTRE ATTENTION ET DE VOTRE PATIENCE.
Dr. KHAZAAL Daniel EPU Vitry-le-François Le 11/09/2012 Remerciements : à ma fille Sarah, qui m'a énormément aider pour la réalisation de ce travail.