Cancer du sein Dr Laurence GLADIEFF Institut Claudius Regaud TOULOUSE

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1 Cancer du sein Dr Laurence GLADIEFF Institut Claudius Regaud TOULOUSE
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010

2 Données épidémiologiques
1 Données InCA

3 Données épidémiologiques
2 Répartition selon l’âge Age médian : 58 ans 7% 22.4%

4 Diagnostic 1 Le diagnostic précoce du cancer du sein réalisé grâce au dépistage mammographique semble avoir modifié le « profil » des CSI en France entre et Les lésions infracliniques sont passées de 8.6% à 24.4% Ce taux est de 46% parmi les femmes entre 50 et 70 ans Les tumeurs pT1a –T1b (≤1 cm) sont passées de 18.9% à 27.3% et le taux global d’envahissement ganglionnaire a chuté de 44% à 32% (patientes opérées d’emblée)

5 Diagnostic Clinique Radiologique (de plus en plus souvent) :
2 Clinique Radiologique (de plus en plus souvent) : * mammographie +/- échographie * la place de l’IRM mammaire +++ 5% des carcinomes mammaires sont d’emblée M+ Diagnostic histologique (+++) Indispensable avant la chirurgie (dans quasi 100% des cas) Indispensable pour orienter le choix des traitements médicaux

6 La classification de l’ANAES - ACR
Diagnostic 3 La classification de l’ANAES - ACR ACR 1: examen négatif soit normal ACR 2: anomalie bénigne. Pas d’investigation supplémentaire (macrocalcifications, gg intra-mammaire, opacité ronde, cicatrices connues etc…) ACR 3: une anomalie placée dans cette catégorie doit avoir une forte présomption de bénignité (VPP<5%). Une surveillance à 4 ou 6 mois s’impose. (microcal dispersées foyer unique ou multiples)

7 La classification de l’ANAES - ACR
Diagnostic 43 La classification de l’ANAES - ACR ACR 4 : anomalies qui n’ont pas les caractères morphologiques d’un cancer du sein mais une VPP comprise entre 10 et 70 %, c’est à dire une probabilité importante d’être maligne. Ex: opacités rondes ou ovales non liquidiennes à contours microlobulés ou masqués, distorsions architecturales, microcalcifications poussiéreuses ou amorphes Une vérification histologique s’impose.

8 La classification de l’ANAES - ACR
Diagnostic 5 La classification de l’ANAES - ACR ACR 5: il s’agit de lésions à forte probabilité de malignité avec une VPP > 70 %. Ex: opacités à contours flous ou mal limités, opacités à contours spiculés, microcalcifications granulaire ou polymorphes Un diagnostic préopératoire par une technique d’imagerie interventionnelle s’impose

9 Données anatomopathologiques
1 Carcinome in situ 20% Intra-canalaire (lobulaire in situ / LIN) Carcinome infiltrant 80% Canalaire 70-75% métaplasique Lobulaire % riche en glycogène Tubuleux 5% micropapillaire Mixte riche en lipides Mucineux 1% oxyphile Médullaire < 5% Papillaire Adénoïde kystique Sécrétoire

10 Données anatomopathologiques
2

11 1 Données anatomopathologiques
3 Récepteurs hormonaux (70 %) Her 2 (10-15 %) ( IHC et/ou FISH ou CISH) Ki67 :  la protéine est exprimée dans le noyau au cours des différentes phases du cycle cellulaire (G1, S, G2 et M). Il permet de repérer les cellules non quiescentes inscrites dans le cycle de prolifération, mais non les mitoses stricto sensu.  On compte les noyaux exprimant l'antigène ; le résultat est exprimé en pourcentage et le seuil habituellement retenu est de 20%

12 Données anatomopathologiques
4 Luminal A (n=26) Her2 (n=15) Basal (n=16) p Grade SBR 1 15% 6% 0,002 Grade SBR 2 58% 33% Grade SBR 3 27% 67% 88% RE + 100% 7% <0,001 RP + 96% Her2 + 4% p53 + 47% 75% Sorlie T et al, PNAS 2001

13 Facteurs pronostiques / prédictifs
1 Facteurs pronostiques : facteurs ayant un impact sur le risque de rechute, et donc influençant le choix des traitements. Facteurs prédictifs : facteurs permettant de délivrer le(s) traitement(s) le(s) plus efficace(s)

14 Facteurs pronostiques / prédictifs
2 Facteurs pronostiques du risque de récidive loco-régionale après traitement conservateur Facteurs cliniques : jeune âge, taille tumorale Facteurs histologiques : grade, embols vasculaires, CCIS, marges envahies, traitement inadapté Facteurs pronostiques du risque d’évolution métastatique Facteurs cliniques : jeune âge, âge > 70 ans, taille tumorale, atteinte ganglionnaire axillaire Facteurs histologiques et biologiques : nombre de ganglions envahis, taille tumorale, grade élevé, marges envahies,RH -

15 Facteurs pronostiques / prédictifs
3 Taux de mortalité à 5 ans (%) Nombre de ganglions envahis % envahissement ganglionnaire 1-3 > 3 < 0,5 0,5-0,9 1-1,9 2-2,9 3-3,9 4-4,9 > 5 0,8 1,7 4,2 7,7 13,8 15,4 17,8 4,7 6 13,4 16,6 21 30,2 27 41 45,8 32,8 36,6 43,1 47,4 54,5 20,6 33,2 45 60 70 Taille (cm) Adapté de Carter, Cancer 1989

16 Facteurs pronostiques / prédictifs
4 Nb ptes Nb gg + Taux de récidive 5 ans (%) SG 5 ans (%) 12299 19 72 2012 1 33 63 1338 2 40 62 842 3 43 59 615 4 44 52 478 5 54 47 1261 6-10 41 562 11-15 29 Série de l’ American College of Surgeons

17 Facteurs pronostiques / prédictifs
5 Facteur Survie Rechute Survie Rechute Univariée Multivariée nb N+ HER2 Log(RP) Taille tumorale Log(RE) 0,0002 <0,0001 0,05 0,06 0,10 0,0003 0,02 N/A 0,03 0,001 0,0001 0,0011 0,15 n = 86 patients N+/Southern blot assay/suivi médian 46 mois RE = récepteur œstrogènes RP = récepteur progestérone Slamon DJ. et al. Science 1987; 235:

18 Facteurs pronostiques / prédictifs
6 RECONNUS +++ Statut ganglionnaire Taille tumorale Grade SBR Type histologique Statut des RH Statut HER2 Index mitotique Emboles vasculaires +/- RECONNUS KI67 UPA-PAI1 Signatures molécul. - mammaprint - OncotypeDX - grade moléculaire p53 Topoisomérase 2 a Cel. Tum. Circulantes MicroM médullaire EXPLORATION VEGF Cycline E c-myc Mutation PTEN Mutation PI3K/AKT Tau protéine Bcl2 Etc……………

19 Facteurs pronostiques / prédictifs
7 La signature d’Amsterdam - 70 gènes corrélés à l’évolution clinique Signature pronostic validée dans une population indépendante

20 Principes thérapeutiques
1 Carcinome canalaire in situ MB T. épithélial T. conjonctif Une biopsie préopératoire à visée diagnostique est recommandée. Chirurgie * Mastectomie si T> 30 mm, ou multicentricité, ou marges non saines après traitement conservateur. Associée à une expertise ganglionnaire (ganglion sentinelle). Reconstruction immédiate possible. * Exérèse conservatrice, sans expertise ganglionnaire axillaire, et obligatoirement suivie d’une radiothérapie .

21 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 2 La chirurgie 1 L’obtention d’un diagnostic anatomopathologique pré opératoire par micro biopsie est souhaitable. Chirurgie du sein : Mastectomie radicale modifiée : T > 30 mm (rapport taille tumorale/taille sein), multifocalité, topographie tumorale (centrale), souhait de la patiente. Chirurgie conservatrice : la résection tumorale doit être large et complète.

22 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 3 La chirurgie 2 Chirurgie du creux axillaire Curage axillaire Ganglion sentinelle (GS) Institut Curie Si T < 2 cm et N0 Si le GS est envahi, un curage doit être réalisé

23 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 4 Le post opératoire Douleurs : antalgiques de palier I, II si nécessaire Hématome Lymphocéle : ponctions évacuatrices Infection : la prescription d’antibiotiques ne doit pas être systématique.

24 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 5 La chirurgie de reconstruction Reconstruction par tissu autologue Lambeau musculo-cutané de grand droit de l’abdomen Lambeau musculo-cutané de grand dorsal Reconstruction par prothèse Temporaire avec expandeur ou définitive, sérum physiologique ou gel de silicone Reconstruction aréole et mammelon

25 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 6 La radiothérapie 1 Toute chirurgie conservatrice doit être suivie d’une irradiation du sein Après mastectomie, les indications d’irradiation de la paroi dépendent des caractéristiques tumorales et ganglionnaires Les chaînes mammaire interne, sus et sous claviculaires sont irradiées lorsque : la tumeur est interne ou centrale le curage axillaire est positif

26 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 7 La radiothérapie 2

27 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 8 Le post - radiothérapie Erythème cutané, à partir de la 3éme semaine : application de corps gras (huile d’amande douce), MAIS JAMAIS AVANT LA SEANCE Dysphagie, 4éme semaine, si irradiation de la chaine mammaire interne : corticoïdes Oédeme post-irradiation : auto-massage Réaction érythémateuse différée

28 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 9 La chimiothérapie adjuvante Systématique jusqu’à 65 ans en cas d’atteinte ganglionnaire axillaire (N+) ; discussion au cas par cas après 65 ans Protocole actuellement utilisé : 3 FEC 100* - 3 Taxotére En l’absence d’atteinte ganglionnaire (N-), sont pris en compte : l’âge, la taille tumorale, le grade, l’hormonosensibilité Protocole actuellement utilisé : 6 FEC 100* * FEC 100 : 5 Fluorouracile, Epirubicine (100 mg/m2), Cyclophosphamide

29 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 10 La chimiothérapie néo-adjuvante Tumeur dont le volume ne permet pas la conservation mammaire et/ou à croissance rapide Cancer du sein inflammatoire Tumeur loco-régionalement évoluée

30 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 11 L’ intercycle Nausées-vomissements : immédiats : sétrons, aprépitant ; différés : anti-émétiques « classiques » Stomatite : bains de bouche (potion de saint Louis*) ; à discuter selon le contexte : Zovirax, Triflucan « Courbatures » liées au docétaxel : antalgiques palier 1 * Potion de saint Louis : bicarbonate de sodium 14 ‰ + 1 flacon de Fungizone + Eludril . Conservation 48h00 au réfrigérateur.

31 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 12 L’ intercycle par Patient 6FEC100 3FEC100-3D Nausée-vomissement gr3-4 Cycle 1 à 3, % 13,2 10,1 Cycle 4 à 6, % 11,0 1,6 Stomatite gr3-4 % 4,0 5,9 Oedéme mod-sev % (cy 4-6) 0,3 4,8 Onycholyse mod-sev % (cy 4-6) 1,0 10,3 Aménorrhée, % 72,4 68,4 Données PACS 01

32 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 13 L’ intercycle Hyperthermie : FNS indispensable, surtout autour du nadir : PNN < 500 = aplasie fébrile = hospitalisation. Prescription de facteurs de croissance : prophylaxie primaire si contexte particulier ; sinon, prophylaxie secondaire. Signes hémorragiques cutanéo-muqueux : FNS Anémie

33 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 14 L’ intercycle par Patient 6FEC100 3FEC100-3D Neutropénie gr3-4 (j21) Cycle 1 à 3, % 21,0 21,5 Cycle 4 à 6, % 20,2 10,9 Neutropénie fébrile,cy.4-6 % 3,7 7,4 Infection gr 3-4 % 1,6 Anémie gr 3-4 % 1,4 0,7 Thrombocytopénie gr3-4 % 0,3 0,4 Données PACS 01

34 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 15 Meta-analyse de l’EBCTCG : bénéfice de la chimiothérapie Diminution relative du risque de Rechute (%) Décès spécifique (%) Décès (%) Global 23 ± 2 17 ± 2 15 ± 2 < 40 ans 40-49 ans 50-59 ans 60-69 ans > 70 ans 40 ± 6 36 ± 4 23 ± 3 13 ± 3 12 ± 11 27 ± 7 30 ± 5 15 ± 4 9 ± 4 13 ± 12 29 ± 7 27 ± 5 15 ± 3 7 ± 3 Namer, St Paul de Vence 2005

35 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 16 Les thérapies ciblées Site de fixation Activité tyrosine kinase Signal de transmission au noyau Activation du gêne Division cellulaire Facteur de croissance Récepteur Her-2 ou C-erbB2 Trastuzumab : Herceptin  Surexpression de Her-2 (3+ en IHC ou 2+ IHC et FISH+) Toute tumeur N+ ou N- de plus de 6 mm et au moins un facteur pronostic défavorable Une perfusion toutes les 3 semaines pendant 52 semaines Surveillance cardiaque tous les 3 mois

36 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 17 - Risque de récidive 52% - Médiane de SSP - à 3 ans : 87% vs 75% - à 4 ans : 85% vs 67% soit gain absolu de 12 et 18 % - Un délai avant la 1° rechute M+ plus long : - à 3 ans : 90% vs 81% - à 4 ans : 90% vs 74%

37 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 18 L’hormonothérapie Pour toute tumeur hormonosensible, c’est à dire exprimant soit les récepteurs aux oestrogènes (RE+), soit les récepteurs à la progestérone (RP+), soit les 2. Patiente prémenopausée : tamoxiféne 20 mg/jr x 5ans Patiente ménopausée : le traitement doit comporter une anti-aromatase. Plusieurs schémas peuvent être proposé : anti-aromatase (AA) pendant 5 ans tamoxifène 2/3 ans suivi d’une AA pendant 2/3 ans AA après 5 ans de tamoxifène AA 2/3 ans suivi de tamoxifène pendant 2/3 ans

38 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 19 Tamoxifène : échographie pelvienne avant prescription, puis uniquement en cas de symptômes Métrorragies = échographie pelvienne + avis gynécologique pour hystéroscopie. Echographie doppler au moindre doute de TVP

39 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 20 Anti-aromatases : - bilan lipidique - ostéodensitométrie osseuse et marqueurs biologiques du remodelage osseux T score > -1 Absence d’antécédents de fracture pas d’hyper-remodelage osseux mesures hygiéno-diététiques calcium et vitamine D si déficit d’apport DMO à 2 ans Risque faible Risque élevé T score < - 2.5 ou T score entre –1 et -2, 5 : et facteurs de risque cliniques et/ou hyper-remodelage osseux Biphosphonates + 1g Calcium et 600 UI de vitamine D2 par jour DMO à 1 an (utile ?)

40 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 21 Anti-aromatases et douleurs osseuses Fréquence : Variable entre 18 et 36% selon les essais mais 80% dans les observatoires Décrites par les patientes de façon très imprécises Augmentation de douleurs pré-existantes ; Invalidantes dans plus de 50% des cas Apparaissent entre 6 mois et 2 ans et disparition ou atténuation en 6 à 18 mois pour 75% Mécanisme non connu à l’heure actuelle Par ordre de fréquence: mains genoux, hanches, rachis lombaire, épaules (raideur matinale) Répercussion sur l’observance Conduite à tenir Information à la mise en route du traitement Pas de bilan standardisé Eliminer les autres étiologies (avis rhumatologique) Réactives aux antalgiques simples de palier 1 (prise au coucher) Activité physique recommandée +++ Discuter le changement d’AA ou passage au Tamoxifène

41 Principes thérapeutiques
CSI Principes thérapeutiques 22 Meta-analyse de l’EBCTCG : bénéfice de l’hormonothérapie Diminution relative du risque de Rechute (%) Décès spécifique (%) Décès (%) Global 39 ± 2,8 32 ± 4 24 ± 3 < 40 ans 40-49 ans 50-59 ans 60-69 ans > 70 ans 44 ± 10 29 ± 7 34 ± 5 45 ± 5 51 ± 12 41 ± 12 24 ± 9 24 ± 7 35 ± 6 37 ± 15 37 ± 12 18 ± 9 16 ± 7 27 ± 5 35 ± 11 N - N + 39 ± 4 31 ± 5 20 ± 4 29 ± 5 Namer, St Paul de Vence 2005

42 Principes thérapeutiques Chronologie des traitements
CSI Principes thérapeutiques 23 Chronologie des traitements Chirurgie radioTh. hormonoTh. 3 à 6 sem. Chirurgie chimioTh. radioTh. J8 à J42 3 à 6 sem Herceptin ChimioTh. chirurgie 3 à 4 sem

43 Principes thérapeutiques Chronologie des traitements
CSI Principes thérapeutiques 24 Chronologie des traitements Reconstruction mammaire : 3 mois après chirurgie seule ; 3 à 6 mois après la fin de la chimiothérapie ; 6 à 12 mois après la fin de la radiothérapie Symétrisation : 3 à 6 mois après la reconstruction Reconstruction de la PAM en dernier

44 Surveillance Détecter la rechute, locorégionale (+++) et à distance
1 Détecter la rechute, locorégionale (+++) et à distance Gérer : les complications tardives les conséquences gynécologiques les effets secondaires de l’hormonothérapie (AAs: os, chol) Réinsertion socio-professionnelle Règles hygiéno-diététiques : SPORT ! Beaucoup d’écoute…………. gynécologue médecin traitant oncologue Radio-sénologue

45 Risque de rechute : jusqu’à quand ? (1)
Surveillance 2 Risque de rechute : jusqu’à quand ? (1) Si tumeur RH + et Her2 nég, risque permanent, y compris au delà de 5 ans avec deux pics (2/3 ans et 8 ans) Taux de récidive annuel (%) 4 8 12 16 2 6 10 Années pN+ pN-

46 Risque de rechute : jusqu’à quand ? (2)
Surveillance 3 Risque de rechute : jusqu’à quand ? (2) Si tumeur triple nég ou HER2 +++, risque majeur à 2 ou 3 ans. Rechutes au delà de 5 ans exceptionnelles

47 L’imagerie mammaire : OUI !
Surveillance 4 L’imagerie mammaire : OUI ! - Incidence des seconds cancers du sein : 3 % à 5 ans, 8 % à 10 ans et 10% à 15 ans - Facteurs de risque : - âge jeune du 1° - antécédents familiaux et terrain génétique - histologie du 1° (lobulaire) Quels examens et rythme de réalisation ? - mammographie +/- échog annuelle(s) - ! IRM dans des circonstances particulières uniquement

48 Surveillance Diagnostic précoce : quel intérêt ?
5 Diagnostic précoce : quel intérêt ? GIVIO, 1994 Cancer du sein M0 N = 1320 Rx Thorax + Scinti Os + Biologie + Echo foie Ex Clinique + Mammo Pas de différence en survie globale à 71 mois : 20 vs 18 % Pas de différence QDV Rosselli, 1994 Cancer du sein M0 N = 1243 Rx Thorax + Scinti Os Ex Clinique + Mammo Pas de différence de mortalité à 5 ans : 18,6 vs 19,5% Surveillance : en l’absence de symptôme, pas d’imagerie en dehors de la mammographie annuelle

49 Surveillance Le Ca 15-3 : quel intérêt ? Spécificité : 90 %
6 Le Ca 15-3 : quel intérêt ? Spécificité : 90 % - Variations physiologiques : grossesse.  5 à 7% des individus sains - Variations liées à des pathologies non tumorales : infectieuses, maladies auto-immunes, cirrhoses etc … - Variations liées à des pathologies tumorales bénignes ou malignes mais non mammaires : cancer ovaire, pancréas etc… Sensibilité - 19 à 20% des patientes M+ ne surexpriment pas le CA 15-3

50 Séquelles fonctionnelles des traitements locaux
Surveillance 7 Séquelles fonctionnelles des traitements locaux Cicatrices douloureuses ; bride axillaire Lymphoédeme (1/3 ptes) ; complications infectieuses (érysipèle,cellulite, lymphangite)  Prévention : respect des consignes concernant l’utilisation du membre supérieur  Traitement : drainage lymphatique manuel, contention, veinotoniques Douleurs et limitation de la mobilité de l’articulation scapulo-humérale Fibrose, télangiectasies

51 Complications tardives de la chimiothérapie
Surveillance 8 Complications tardives de la chimiothérapie Toxicité cardiaque (< 2% d’IVG) (anthracyclines, Herceptin?) Leucémie aigue secondaire

52 Complications tardives de la chimiothérapie
Surveillance 9 Complications tardives de la chimiothérapie Après un suivi médian de 7 ans, le risque de développer une DVG symptomatique est de: 1.36% (IC95: ) si anthracyclines 0.20% (IC95: ) sinon L’apparition d’une DVG est principalement dans les 2 ans qui suivent le traitement. Aucun cas n’a été observé après la 9ème année. Un seul décès toxique a été enregistré (0.04%) Tox cardiaque tardive ; données base GFEA (3577 ptes)

53 Réinsertion et qualité de vie
Surveillance 10 Réinsertion et qualité de vie Asthénie Troubles neuro-cognitifs Prise de poids Troubles gynécologiques Troubles psychologiques Aménorrhée chimio-induite