Cohorte AHAI / syndromes d’Evans / PTI chroniques Actualités

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1 Cohorte AHAI / syndromes d’Evans / PTI chroniques Actualités
Centre de référence national des cytopénies auto-immunes de l’enfant Société d’Hématologie et d’Immunologie Pédiatrique (SHIP) 7ème réunion CEREVANCE, 11 Mars 2011, CNIT la Défense, Paris

2 Cohorte CEREVANCE 2003 – 2010 701 patients signalés au 7 Mars 2011
AHAI isolées n = 268 Syndrome d’Evans n = 119 PTI chroniques n = 314 205 patients inclus du 1er Juin 2008 au 7 Mars 2011 Total AHAI isolées Sd d’Evans PTI chronique Rétrospectifs 129 23 24 82 Prospectifs 76 42 12 22 205 65 36 104

3 Inclusions PHRC 2005 jusqu’en Juin 2011, et après ? …
PATIENTS INCLUS Bordeaux 27 Lyon 26 Paris-Trousseau Marseille 21 Nancy 21 Nantes 21 Toulouse 14 Besançon 8 Reims 7 Rennes 5 Montpellier 5 Lille 4 Nice 3 Tours 3 Amiens 2 Brest 2 Caen 2 Limoges 2 Paris-Kremlin Bicêtre 2 Paris – Necker 2 Clermont-Ferrand 1 Dijon 1 Grenoble 1 Poitiers 1 Quimper 1 Cohorte CEREVANCE Patients signalés et inclus au 7 Mars 2011 Inclusions PHRC 2005 jusqu’en Juin 2011, et après ? …

4 Cohorte prospective de suivi des cytopénies auto-immunes Patients signalés au 07/03/2011 N = 701
3 4 5 3 1 3 8 5 2 11 AHAI isolée n = 268 Syndrome d’Evans n = 119 PTI chronique (> 12 m) n = 314 4 2 1 1 1 3 2 2 3 12 2 Poursuivre le suivi au minimum annuel chez les correspondants adultes en cas de formes chroniques +++ (Apparition secondaire éventuelle de lupus, DICV…) Prévalence (/ )

5 Cohorte CEREVANCE 2003 - 2011 Mortalité AHAI / Evans 3%
G, 20 mois DCD 2006 hémorragie cérébro-méningée (réa) Evans simultané à 18 mois, PTI constant au premier plan Ttt : IgIV, CT, Velbé < plaquettes constant G, 12 ans DCD 2010 hémorragie digestive (centre rééducation) Tétraplégie syndromique, RGO PTI à 2 ans, Evans à 4 ans, PTI constant au premier plan Ttt : IgIV, CT, Imurel, Ciclosporine, MMF < plaquettes intermittent

6 Cohorte CEREVANCE 2003 - 2011 Etat aux dernières nouvelles
Délai médian entre les 2 cytopénies 2.4 ans (0.1 à 11.3) RCD = guéri ? Hb > 11 g/l ET réticulocytes < , sans poussée ni traitement spécifique depuis plus de 1 an

7 2 études épidémiologiques

8 AHAI de l’enfant Childhood autoimmune hemolytic anemia: first epidemiological data Cyrielle Beaubois, Julie Larre-Brusset, Holder Fernandes, Gaelle Coureau, Marthe-Aline Jutand, Véronique Gilleron, Aude Kostrzewa, Pierre Lauroua, Michel Jeanne, Anne Notz, Nathalie Aladjidi, Geneviève Chêne, Yves Perel Soumission Paediatrics Exploitation de 3 sources de données 5 départements Incidence moyenne sur 8 ans : 0.78 cas / habitants < 18 ans

9 PTI de l’enfant : étude cas-témoin, PGRX Société LA-SER – Pr L
PTI de l’enfant : étude cas-témoin, PGRX Société LA-SER – Pr L. ABENHAIM, Cochin Date de la première inclusion Nombre total de cas inclus Nombre total de cas entièrement documentés Nombre de cas mineurs inclus Nombre de cas mineurs entièrement documentés Démyélinisation centrale 08/11/2007 510 469 25 24 Lupus 10/04/2008 96 88 5 Arthrites inflammatoires 02/04/2008 148 136 22 Connectivites indifférenciées et suspicion de sclérodermie 22/04/2008 42 35 4 3 Myosites/ Dermatomyosites 57 48 Syndrome de Guillain-Barré 11/02/2008 232 199 16 14 Diabète de type 1 08/04/2008 243 210 113 99 Thyroïdites auto-immune 98 92 Maladie de Basedow 146 134 10 Purpura thrombopénique idiopathique 01/04/2008 352 323 123 111 Total 1924 1734 330 294 114 par des centres de pédiatrie : Angers, Bordeaux, Evry, Grenoble, Lyon, Nantes, Rennes, St Etienne, Toulouse, Trousseau, Vandoeuvre-les-Nancy 9 par des centres d’adultes : Bordeaux, Brest, Créteil, Paris, Toulouse 9

10 4 études cliniques Les données de cette cohorte sont à votre disposition pour toute étude dont vous auriez l’idée

11 CEREVANCE : 4 études cliniques en cours
PTI et syndrome de Kabuki : 2 observations, séquençage du gène MLL2 Helder Fernandes (Bordeaux), David Geneviève (Montpellier), soumission Mars 2011 Syndrome d’Evans de l’enfant : 91 observations de la cohorte, Amélie Vareliette (Bordeaux), Capucine Picard (Necker), mémoire DIU HP 2011, manuscrit en cours AHAI de l’enfant de moins de 1 an : 52 observations de la cohorte Audrey Derouet (Bordeaux), mémoire de DES pédiatrie 2011, manuscrit en cours AHAI post infectieuses : 62 observations (18 EBV, 14 mycoplasmes, 10 CMV, 4 varicelle, 15 parvovirus, 1 tuberculose) Maher Eldoukoussy (Lyon), mémoire de DIU HP 2011, manuscrit en cours

12 3 études biologiques Pour tous renseignements, merci de contacter le CEREVANCE

13 GENEVANS : prédisposition génétique AHAI / SE / PTI F. Rieux-Laucat, B
GENEVANS : prédisposition génétique AHAI / SE / PTI F. Rieux-Laucat, B. Neven, A. Fischer, U 768, Necker AHAI 6 SE 1 AHAI 1 SE 3 AHAI 3 PTI 1 SE 3 AHAI 1 PTI 3 SE 5 Lille / Lyon / Nancy Necker / Strasbourg R.Debré / Marseille Trousseau Angers / Lyon Nancy Bicêtre / Bordeaux / Lyon Marseille / Reims / Trousseau Etude en cours depuis Septembre 2008 Si parents consanguins, ou cas multiplex de maladies autoimmunes Prélever l’enfant et ses parents, consentement génétique Necker

14 CEREDOR : mécanismes de destruction des GR dg d’AHAI France NOIZAT Pirenne, Philippe CHADEBECH, EFS Henri Mondor 2 tubes EDTA (4 mL) 1 tube hépariné (5 mL) EFS hôpital préleveur (Ile de France, Lyon): RAI TDA IgG, IgA, IgM, C3 +/- IgG1, IgG3 Elution EFS Henri Mondor: Spécificité Ac, optimum thermique Etude CD47, CD55, CD59, CD71, CD36, PS Trogocytose Etude des polymorphismes FcR Si myélogramme : adresser lames + cellules Congélation PBMC, ADN, ARN, plasma, éluat Dg d’AHAI, âge < 18 ans Ile de France, Lyon Inclusion CEREVANCE Au diagnostic avant transfusion ou le plus tôt possible Consentement spécifique, OK CPP Mondor Fiche renseignements cliniques Adresser le prélèvement à l’EFS du site, qui transmet à l’EFS Mondor Dg AHAI: Hb<11, TDA+, 1 des 3: retic >120, ou augmentation bili, ou baisse haptoglobine Début de l’étude Avril 2011

15 CEREDOR : effecteurs du système immunitaire Frédéric BALEYDIER, Christophe MALCUS, Lyon
Niveau d’IL10 corrélé à une gravité moindre de l’anémie 17 prélèvements de 5 patients L’absence d’IFNg prévient la survenue d’AIHA chez la souris Les lymphocytes T régulateurs sécréteurs d’IL10 des patients AIHA ont un phénotype particulier : CD4+CD25lowFOXP3+ avec expression constitutive de LAG-3 et T-bet Laboratoire d’Immunologie, IHOP Lyon: 2 tubes EDTA (1 à congeler) Dosage d’IFNg et d’IL10, au diagnostic (avant corticothérapie) puis à J8 et à J30 Phénotypage lymphocytaire complet au diagnostic incluant les Treg Début de l’étude Avril 2011

16 IMMUNOTI Patrick Blanco, Paquita Nurden, Jean François Viallard, Nathalie Aladjidi AOI CHU Bordeaux
Objectif  Déterminer les paramètres hémato-immunologiques prédictifs de l’évolution d’un PTI vers la chronicité et identifier des différences entre l’enfant et l’adulte. Critères d’inclusion  Patient âgé de 2 à 18 ans PTI aigu au diagnostic initial AVANT TRAITEMENT PAR IG OU CORTICOIDES Méthode  Au diagnostic initial de PTI : dosages cytokines, sous populations lymphocytaires, CD40 ligand soluble, AC anti plaquettes, TPO Corrélation de ces paramètres avec le statut à 1 an : PTI-A/PTI-P versus PTI-C Comparaison enfants (20) / adultes (20) Début de l’étude Mars 2011

17 2 projets pour le traitement des AHAI de l’enfant

18 Recommandations de traitement de 1ère et 2ème ligne Corinne PONDARRE, Guy LEVERGER, Nathalie ALADJIDI Modalités des transfusions Corticothérapie de première ligne 2 mg/kg/j Modalités de décroissance selon le type de Coombs Indications du traitement de seconde ligne = rituximab Réponse initiale insuffisante à la corticothérapie Persistance de besoins transfusionnels au-delà de J14 de CT à 2 mg/kg/j Hb < 10g, quels que soient les réticulocytes, à J30-J45 de CT à 2 mg/kg/j Echec de décroissance de la corticothérapie Au delà de 3 Mois de corticothérapie ≥ 1 mg/kg/j ou 30 mg chez les grands enfants Rechute ou 2ème poussée (réapparition de critères d’AHAI sous CT) Rituximab systématique d’emblée, avec reprise de CT à 2 mg/kg/j ? Fiche à valider et diffuser en Mars

19 AHAI isolée : traitements de 2ème ligne (n=56)
Rituximab prescrit depuis 1999, de plus en plus précocément Substitution en Ig : 80% Complications : 3 neutropénies profondes, 1 décès Données rétrospectives en cours d’analyse

20 AHAI isolée : traitements de 2ème ligne (n=56)
Nombre de patients Données rétrospectives en cours d’analyse

21 Eléments de discussion

22 Autoévaluation à 3 ans rendue le 15 Décembre 2010 ?
Perspectives AFSE ? Relai de financement en Juin 2011 pour poursuivre la cohorte ? Autoévaluation à 3 ans rendue le 15 Décembre 2010 ? Cohorte RADICO (S. Amsellem) ? Nouveau Plan Maladies Rares ?

23 Biothèque Réflexion sur les projets pour cette biothèque à concrétiser au 1er semestre 2011

24 Actualités de la biothèque INTS : Mai 2004 – Mars 2011 N = 152 patients AHAI / Evans
Enfant inclus dans la cohorte = consentement + anonymisation + fiche N=91 enfants inclus anonymisés ( 96 prélèvements) Nombre de prélèvements par enfant : 1 (n=87), 2 (n=3) ou 3 (n=1) Echecs techniques : 12 / 96 (hémolyse, prélèvement insuffisant) Etat des lieux des congélateurs, Décembre 2010 : sont congelés pour chaque patient (n=159) Sang total : 2 x 350ml Volume de plasma restant après le MAIPA indirect Culot globulaire en PBS Penser aux consentements +++

25 MAIPA direct et indirect Juin 2008 – Mars 2011 C. Kaplan, INTS
AHAI isolées : un MAIPA + est-il prédictif de la survenue d’un Evans ? PTI isolés : un test de Coombs + est-il prédictif de la survenue d’un Evans ? MAIPA direct + MAIPA sérique + AHAI isolées (n=44) MAIPA réalisé à l’INTS 18/52 (34%) Pas d’Evans, suivi médian 1 a ( ) 4/52 Coombs direct + PTI chroniques isolés ou associés à une neutropénie (n=114) Information « test de Coombs » disponible (n=50) 26/50 (52%) Pas d’Evans, suivi médian 3.5 a ( ) PTI isolé ayant inauguré un syndrome d’Evans (n=28) Information « test de Coombs » disponible (n=13) 8/13 (61%) Apparition d’une AHAI = Evans pour les 8 Penser à chercher les autoanticorps devant une/des cytopénies chroniques, et poursuivre la surveillance

26 Quels projets pour cette biothèque AHAI / Evans de l’enfant ?
Marqueurs membranaires des globules rouges Génotypage des groupes sanguins érythocytaires Megacaryocytopoièse Y. COLIN, Inserm U665, INTS, Paris BM PHAM, INTS/CNRGS, Paris C. JAMES, CRPP/INSERM, Bordeaux Immunologie fonctionnelle et génétique F. RIEUX, C. PICARD, A. Fischer, laboratoire CEDI, Inserm U429, Necker, Paris Génétique du DICV E. OKSENHENDLER, C. FIESCHI, Saint Louis, Paris Voies physiologiques et régulatrices du complément V. FREMEAUX-BACCHI, MA DRAGON-DUREY, HEGP, Paris Prédisposition HLA M. FORT, EFS Toulouse Anticorps anti plaquettes MAIPA C. KAPLAN, INTS, Paris Test de Coombs et mécanismmes d’hémolyse P. LAUROUA, M. JEANNE, EFS Aquitaine Limousin, Bordeaux F. NOIZAT-PIRENNE, Philippe CHADEBECH, EFS H. Mondor

27 Quels projets pour cette biothèque AHAI / Evans de l’enfant ?
Poser des questions génétiques avec les outils actuellement disponibles ? Etudes de liaison familiales GWAS Gènes candidats Pharmaco génomique

28 PTI chronique Intérêt d’un registre national

29 PTI de l’enfant D PTI de l’adulte
Thrombopénie périphérique < Exclusion causes secondaires : médicaments, VIH/HP, Lupus Evolution : PTIA moins de 3 mois – PTIP 3 à 12 mois – PTIC plus de 12 mois Sévérité : « clinically relevant bleeding » Age adulte : 14 ? 15 ? 17 ? 18 ? Enfant Incidence PTI aigu 1.9 à 6.4 / 105 / an Contexte 80% d’allure post infectieuse 90% sd hémorragique et < pq Evolution 20% chroniques > 6 mois Indications thérapeutiques Sd hémorragique, attentisme Adulte / 105 / an Internistes, hématologues, urgentistes SLP, myélodysplasies, lupus, DICV 80% chroniques > 6 mois < plaquettes, splénectomie Rodeghiero et al, IWG, Blood 2008

30 PTI de l’enfant Maladie fréquente ou maladie rare ?
PTI aigu PTI chronique Pays Norvège Scandinavie Angleterre Allemagne UK Méthodologie Registre prospectif de population 25 centres Registre prospectif de population 5 pays, 98 centres Surveillance active nationale Registre prospectif Région Nord Période 1996 – 1997 1984 – 1994 Inclusion Hospitalisations PTI Questionnaire suivi < (90%PTI) PTI Questionnaire/3m < sd hémorr Questionnaire/m < > 6m Age 0 – 14a 0 – 15a 4s – 16a Nb total 92 508 427 323 26 Incidence / 105/an 5.3 4.8 3 2.2 0.46 Auteur Zeller 2000 Zeller 2005 Bolton-Maggs 1997 Sutor 2001 Reid 1995 Extrapolation en France pour les < 18 ans : 330 à 795 PTIA et 66 à 159 PTIC par an ? Fogarty et al, Current Opinion in Hematology, 2007, Terell et al, Am J Hematol, 2010

31 Registre ou Cohorte Recueil continu exhaustif Recueil non exhaustif
CNR, InVS, INSERM, CNIL Santé publique et recherche Nominatif Recueil non exhaustif CNIL Suivi prospectif évolutif Anonyme PTI de l’enfant Rare, diagnostic d’élimination, hétérogène, suivi prospectif longue durée, études génétiques Mortalité < 0.5 %, morbidité importante : études thérapeutiques

32 Registres nationaux de PTI de l’enfant
Bergmann et al, Ann Hematol 2010

33 Intercontinental Cooperative ITP study group (ICIS)
Registre I 1997 – 2002 5 publications Registre des splénectomies Depuis 1998 En cours Registre II Suivi patients 2 ans 1 publication hémorragies PARC-ITP Depuis 2004 Génétique (2005) Qualité de vie / hémorragies PTI réfractaires / secondaires Chairperson Paul Imbach Thomas Kühne Scientist     Johannes Rischewski Back Office Monika Imbach Data Manager Caroline Martin Asal Coordinator Verena Stah 41 pays dont 17 en Europe, 208 centres 1997 – 2007 : 2000 à 3000 PTIA 6 publications pédiatriques

34 Kühne et al, Lancet 2001 Kühne et al, J Pediatr 2003 Imbach et al, Pediatric Blood Cancer 2006 Tamminga et al, BJH, 2009 Buchanan et al, ASH San Diego 2003, Neunert et al, Blood 2008 Kühne et al, ASH San Diego Kühne et al, Pediatr Blood Cancer 2007

35 5 pays Nordiques, 25 M hab, 98 centres 7 publications pédiatriques
NOPHO ITP Study Group 0.32 M hab 9.1 M hab 5.2 M hab LAM / LAL 1984 PTI Norvège 1997 – 1998 PTI 5 pays 4.6 M hab 5 pays Nordiques, 25 M hab, 98 centres 1998 – 2000 : 506 PTIA 7 publications pédiatriques 5.5 M hab

36 Rosthoj et al, J Ped, 2003 Rosthoj et al, BJH 2005 Treutiger et al, Acta Paed 2006 Edslev et al, BJH 2007 Treutiger et al, Arch Dis Childhood 2007

37 4 publications pédiatriques
AIEOP ITP Study Group 1 pays, 60 M hab, 16 centres 1999 – 2002 : 609 PTIA 4 publications pédiatriques De Mattia et al, Haematologica 2000, Del Vecchio et al, Acta Haematol 2008, De Mattia et al, Acta Haematol 2010 Russo et al, Ped Blood Cancer 2011

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39 Intérêts et limites des registres précédents
Absence d’exhaustivité, hétérogénéité de l’enregistrement des patients selon les centres Absence de définitions / recommandations unicistes Hétérogénéité histoire naturelle des PTI-A inclus (post infectieux, dg différentiels) Non réellement prospectif : 20-30% perdus de vue ou données manquantes dès 6 mois Absence de vérification des sources, contrôle qualité Aucune donnée d’efficacité des traitements de seconde ligne Descriptions princeps cliniques (âges, hémorragies) biologiques (taux de plaquettes) évolutives (% formes chroniques, mortalité) Taille potentielle des bases de données générées Dynamisme des travaux collaboratifs

40 PTI chronique La cohorte française

41 Cohorte CEREVANCE 2003 - 2010 Etat des lieux au 7 Mars 2011
314 PTIC = 45% Inclusion des PTIC depuis Janvier 2008 Données non encore exhaustives, au fur et à mesure des études thérapeutiques

42 CEREVANCE Demandes d’avis 2008 - 2010
Environ 20 – 40 demandes d’avis par an à Bordeaux (téléphone, mail) Dans 30 à 50% des cas : quelle seconde ligne de traitement pour un PTI chronique ? Idem autres centres ? A quantifier +++ Estimations épidémiologiques en France 330 à 795 PTIA et 66 à 159 PTIC par an 10% des PTI chroniques relèveraient d’un traitement pour des critères de sévérité

43 Sévérité d’un PTIC : taux de plaquettes ?
PTIA Critères de Rodeghiero, 2008 Indications de traitement < pq chez l’adulte Sd hémorragique chez l’enfant « Clinically relevant bleeding » Définition des critères de réponse aux traitements PTIC Environ 10% des PTIC ont un taux de plaquettes <

44 Sévérité d’un PTIC : syndrome hémorragique +++ Score de Buchanan
< 10% des PTIC ont un syndrome hémorragique sévère El Alfy et al, Ped Blood Cancer 2010

45 Sévérité d’un PTIC : qualité de vie +++
Questionnaire en anglais, 26 items pour enfants et parents 7 centres canadiens anglais, 1 centre canadien français, 2 centres USA 88 enfants PTIA/PTIC âgés de plus de 7 ans, 90 parents 30 min pour l’enfant, minutes pour les parents Barnard et al, J Ped Hematol Oncol 2003 Adaptation du questionnaire des hémophiles, pour enfants et parents En italien, allemand, suédois 9+17 enfants de 3 tranches d’âge : 4-7, 8-12, 13-16, et 14 parents 22 minutes Von Mckensen et al, Ped Blood Cancer 2006 Questionnaire conçu par l’ITP Support Association, 43 questions Envoi par mail aux 1767 membres, 44% réponses 94 enfants et 700 adultes Sarpatwari et al, BJH 2010

46 Sévérité d’un PTIC : qualité de vie +++
Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) : questionnaire validé en anglais, publié en 2001 Questionnaire pour les enfants 2-4 ans, 5-7 ans, 8-12 ans, ans et leurs parents 23 items, 4 dimensions : physique, émotionnelle, sociale, scolaire « Core » central de pédiatrie générale, + modules pour arthrite, asthme, diabète, cancer, hémiplégie… Il n’est pas prévu de module pour les maladies hémorragiques. Version 4.0 des questionnaires et scoring en français disponible (2005) PedsQL 4.0: reliability and validity of the Pediatric Quality of Life Inventory version 4.0 generic core scales in healthy and patient populations. Varni et al, Med Care 2001 112 publications utilisant ces échelles depuis 1995

47 Sévérité d’un PTIC : qualité de vie +++
KIDS’ ITP TOOLS (KIT) : questionnaire validé en anglais, publié en 2007 Avis des parents sur la qualité de vie de leur enfant 26 items : temps scolaire / professionnel manqué, inquiétudes sur la maladie ou les effets des traitements Utilisé pour l’étude PTIT (Eltrombopag, GSK) en cours actuellement en France En cours de validation en français depuis 2009 (I. Pellier, V. Blanchette) Klaassen et al, J Ped 2007 O’Brien et al, Ped Blood Cancer 2007 Neunert et al, Ped Blood Cancer 2009

48 PTIP / PTIC de l’enfant Prise en charge symptomatique / qualité de vie
Information, lien avec le médecin traitant, PAI, document vie quotidienne Petits moyens Grands moyens : escalade thérapeutique Cf documents sur le site SHIP / SFP

49 Traitement des PTI persistants de l’enfant 3 – 12 mois d’évolution
Abstention Immunoglobulines ou Corticoïdes, à la demande ou programmés Recherche et traitement d’un Hélicobacter pylori ? Possibles : AntiD (si Rh+), Plaquenil (si FAN > 1/160), Velbé Et toujours : mesures symptomatiques / qualité de vie 10-20% des PTI persistantes à 6 mois, guérissent à 12 mois

50 Traitement des PTI chroniques de l’enfant > 12 mois d’évolution
Coût en euro pour 1 mois de traitement pour un adulte de 1 m2 73 Quelles études pédiatriques ?

51 Quelle stratégie en seconde ligne ?
Provan et al, Blood 2010 Recommendations for second-line treatment of ITP in children: Rituximab has been used successfully and may provide an alternative to splenectomy in some children (Grade B recommendation, Evidence level IIa and IIb). However, additional studies are required to evaluate the long-term safety of rituximab in children. TPO-receptor agonists require more studies in the pediatric population before they can be recommended for use (Grade C recommendation, Evidence Level IV) Therapy with pulsed high-dose steroids or regular IVIg/anti-D may control bleeding while awaiting spontaneous remission or while considering disease-altering treatment. Combination therapies (see adult section) may provide responses in some children with refractory ITP; however, the possibility of severe toxicity must be considered when administering multiple therapies (Grade C recommendation, Evidence Level IIb, III).

52 Quelle stratégie en seconde ligne ?
Neunert et al, Blood 2011 « The decision to treat relies largely on the frequency and severity of bleeding and the impact on quality of life » …

53 CEREVANCE Etat des lieux au 24 Mars 2011 Abstention / Ig / corticoïdes
Suivi médian 4.2 ans (1.5 – 18.5) PTI C N = 314 Abstention / Ig / corticoïdes N = 182 Deuxième ligne N = 132 Splénectomie N = 89 Rituximab N = 38 Immunosuppresseur -Imurel N=14 -Cellcept N=11 -Ciclosporine N=8 Chimiotherapies -Velbé N=19 -Vincristine N=8 -Endoxan N=2 Analogue de la TPO -Romiplsotim N=9 -Eltrombopag N=2 Autres -Plaquenil N=29 -Colchicine N=6 -Disulone N=6 -Purinethol N=1 Données rétrospectives non exhaustives +++ , en moyenne 13 (1-26) enfants / an ont besoin d’un ttt de 2ème ligne

54 2005 – 2008, 34 enfants sur 11 centres, PTI-C 17 m (6 – 120)
Rituximab X4 (n=24), X3 (n=1), X2 (n=7) IVIg prophylactiques (n=9) 5 RC, durée persistante 16 m (en cours), rechute à 14 m, 10 m , 8 m , 7 m, 1 RC 3 RP : 2 rechutes et 1 RC secondaire Bonne tolérance : 2 allergies, 1 neutropénie transitoire Aux dernières nouvelles : 3/34 réponse durable Ducassou et al, Ped Blood Cancer 2010

55 Suivi médian de 39 mois (1-109)
Splenectomy in childhood ITP: a French national retrospective study of 78 children R.Santiago, N.Aladjidi,1 G. Leverger, T. Leblanc,MQ Picat, G. Michel, Y. Bertrand,B. Bader-Meunier,A. Robert, B. Nelken, V. Gandemer,H. Savel,JL Stephan, F.Fouyssac, J. Jeanpetit, C. Thomas, P. Rohrlich, A. Baruchel, A. Fischer, G. Chêne, and Y. Perel A 1 mois de la SPX RC : 79 %, RP : 10,5 %, NR : 10,5 % Suivi médian de 39 mois (1-109) RC : 84 %, RP : 8 %, NR : 8 %, RCD : 72 % P=0.01 RCD 88% RCD 58% Manuscrit en cours de préparation

56 Les traitements disponibles pour l’enfant Revue de la littérature / Données de la cohorte / Recommandations Ig / corticoïdes Thierry Leblanc RD Anti-D Marie France Courcoux Trousseau Plaquenil Marie Desgrange, Isabelle Pellier Angers Velbé Brice Fresneau, Guy Leverger Trousseau Rituximab Stéphane Ducassou, Patrick Lutz Strasbourg Imurel / Cellcept Ariane Ribbens, Nathalie Aladjidi Dijon Splénectomie Raoul Santiago, Yves Pérel Bordeaux Analogues de la TPO Marlène Pasquet Toulouse Quelles indications et modalités pour chacun de ces traitements ? Quel algorithme de décision ? Rédaction en cours pour Avril 2011

57 Cytopénies auto-immunes de l’enfant Etudes pharmaco-génétiques, -cinétiques, -dynamiques
Cellcept Limoges OK Rituximab Tours OK Imurel Lille ? Plaquenil A définir Analogues de la TPO avec le CRPP ? Prescription laissée au choix du médecin référent Mais inclusion recommandée dans les études correspondantes Nous contacter avant début de traitement +++

58 Mycophénolate Mofetil
P. Marquet, Limoges, V. Guigonis, B. Bader-Meunier (Avril 2008) Etude soins courants syndrome néphrotique, lupus, cytopénies auto-immunes Posologie : 600 mg/m2 X2 : valide en contexte de prévention du rejet de greffe rénale. Estimation Bayesienne de l’AUC Protocole commun soins courants accepté par le CPP (V. Guigonis, Limoges, Juillet 2010) Procédure : Lettre d’information pour les familles et les médecins référents 9 prélèvements +++ dosages sur site ou envoi à Limoges, saisie informatique (site ABIS) Calcul d’AUC, et résultats rendus au clinicien en quelques jours, décisionnels ? Critères d’inclusion : choix du clinicien de débuter du MMF AHAI : Hb < 10 g à 4 – 6 semaines de CT 2 mg/kg/j, CR / CD / rechute PTI : Buchanan >=3, et qualité de vie perturbée, et plaquettes < Nombre annuel attendu : AHAI 5/an ? PTI XX / an ? Etat des lieux en Juillet 2010 : 334 syndromes néphrotiques, 552 lupus adultes, 28 lupus enfants, 4 hépatites, 4 cytopénies auto-immunes 1ère publication : 60 syndromes néphrotiques (F. Saint-Marcoux et al, Pharmacological Research 2011) Patients de la cohorte actuellement sous MMF : n = 21 Perspectives : Dès 20 patients : modélisation possible, détermination de pics et résiduels efficaces / toxiques

59 Rituximab H. Watier (Mars 2010), G. Paintaud, Tours, (Aout 2010)
Projet d’étude pilote soins courants, en cours d’écriture depuis Octobre 2010… Rationnel sur l’intérêt du génotypage FcgR et du monitoring PK chez l’enfant Activité innovante reconnues « hors nomenclature » BHN, référence M053 Procédure : Lettre spécifique d’information / consentement Rituximab 375 mg/m2 J1 – J15 Prélèvement pharmacogénétique à H0 Pharmacocinétique : H0 et 2h après la fin de la perfusion, S2, S3, S4, et M3, M6, M9, M12 Evaluation NFS rétic, hapto, bili, LDH, Coombs, CD19, IgGAM : S1, S2, S3, S4, M3, M6, M9, M12 Critères d’inclusion : choix du clinicien de débuter du rituximab AHAI : Hb < 10 g à 4 – 6 semaines de CT 2 mg/kg/j, CR / CD / rechute PTI : Buchanan >=3, et qualité de vie perturbée, et plaquettes < Nombre annuel attendu : AHAI 5/an ? PTI XX / an ? UMR 6239 U6239 Centre Pilote de suivi Biologique des Anticorps Thérapeutiques, CePiBac

60 Azathioprine Cinétique de l’Imurel* dans les cytopénies auto-immunes de l’enfant Projet à écrire avec les résultats de l’étude rétrospective (A. Ribbens, Dijon) Génotypage TPMT avant début de traitement (sur site) A 4 semaines : activité TPMT, métabolite 6-TG et 6-MMP (centralisé) Laboratoires de référence TPMT, génotypage, activité, métabolites (6TG, MMP) Lille : D. Allorge : contactés fin 2010 : OK sur le principe. Lyon ? Grenoble ? Paris-HEGP ? Projet d’étude pilote à finir d’écrire Critères d’inclusion ? AHAI ? PTI ? Nombre de patients ?

61 Analogues de la thrombopoïétine
Absence d’AMM en pédiatrie : nous recommandons une discussion en RCP avec le CEREVANCE de toutes les prescriptions pour des enfants de moins de 18 ans, et une inclusion dans la cohorte afin d’enregistrer les données Etat des lieux des prescriptions en France (enquête Février 2010) 10 PTIC < 18 ans (9 Romiplostim, 2 Eltrombopag) 2 PTIC > 18 ans, traités en pédiatrie (2 Romiplostim) 3 WAS (Romisplostim) 2 aplasies médullaires (Romisplostim) 1 PTI post greffe (Romiplostim) 1 PTI + myélodysplasie (Romisplostim) Projet de collaboration avec l’INSERM U441 / CRPP CHU Bordeaux (Chloé James) Etude de la mégacaryocytopoïèse des enfants avec PTIA/P/C, au diagnostic, en évaluation annuelle, avant analogue de la TPO Si prélèvements / an : interne en DEA en Novembre 2011, et financement réactifs et logistique à trouver

62 La cohorte française des PTI de l’enfant Perspectives
Valider et diffuser des recommandations pour la prise en charge des PTIC de l’enfant Poursuivre et améliorer l’enregistrement prospectif des PTI-C +/- PTI-P Qualité de vie, facteurs pronostiques Relai adulte : évolution vers un lupus, un DICV, une autre MAI Financement ? Institutionnel (cohorte RADICO ? PNMR 2 ?) Industriel dans l’attente ? Poser des questions thérapeutiques et y répondre Exploiter les données rétrospectives Réaliser des études prospectives pharmacogénétiques/pharmacocinétiques / pharmacodynamiques pédiatriques rigoureuses Relai et soutien par la Société Française de Pharmacologie, et le groupe de suivi thérapeutique pharmacologique (F. Saint Marcoux) Mobilisation du réseau des CIC

63 Groupes PTI SHIP 2007… 2011…..Appel aux anciens et nouveaux volontaires pour participer activement !

64 Centre de référence des cytopénies auto-immunes
BORDEAUX Yves PEREL, Nathalie ALADJIDI, Helder FERNANDES, Florence VIARD, Alice MERCIER USMR Geneviève CHENE, Hélène SAVEL CEDRE-CIC Fabienne NACKA CONSEIL SCIENTIFIQUE Guy LEVERGER Thierry LEBLANC Alain FISCHER Pierre ROHRLICH Brigitte BADER-MEUNIER Frédéric BERNARD CENTRES REGIONAUX SHIP Jean DONADIEU BIOLOGIE Jean Philippe GIRARD (INSERM UMR5089,Toulouse) Yves COLIN (INSERM U76, INTS) Françoise LEDEIST, Capucine PICARD, Frédéric RIEUX-LAUCAT, Alain FISCHER (CEDI, INSERM U768, Necker) France NOIZAT-PIRENNE, Philippe CHADEBECH, (EFS Henri Mondor) SOUTIEN FINANCIER INSERM GIS - INSTITUT DES MALADIES RARES MINISTERE DE LA SANTE ET DES SOLIDARITES AFSE Cyril VAN DER VOORT Jean Philippe GIRARD Centre de référence des cytopénies auto-immunes CEREVANCE de l’enfant