Les essais thérapeutiques: les principes Dr Bernard UZZAN, Pharmacologue Pr Philippe CASASSUS, Hématologue - professeur de Thérapeutique.

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1 Les essais thérapeutiques: les principes Dr Bernard UZZAN, Pharmacologue Pr Philippe CASASSUS, Hématologue - professeur de Thérapeutique

2 Lecture critique d’articles Méthodologie des essais thérapeutiques Plan du cours Introduction (Ph Casassus) Introduction (Ph Casassus) Les divers types d’essais (PhC) Les divers types d’essais (PhC) Essais d’efficacité, de tolérance Essais d’efficacité, de tolérance Essais pragmatiques Essais pragmatiques Essais d’équivalence Essais d’équivalence Les phases I, II, III, IV Les phases I, II, III, IV Qu’est-ce qu’un essai contrôlé ? Pourquoi un essai contrôlé ? (B. Uzzan) Exemple (BU) Qu’est-ce qu’un essai contrôlé ? Pourquoi un essai contrôlé ? (B. Uzzan) Exemple (BU) Essais contrôlés et comparaisons historiques (BU) Essais contrôlés et comparaisons historiques (BU) Exemple (PhC) Randomisation (BU) Randomisation (BU) o Pourquoi ? o Comment ? Comparabilité des groupes (BU) Comparabilité des groupes (BU) L’effet « placebo » L’effet « placebo » o Facteurs influençant l’effet placebo o Les types de placebo o L’effet nocebo L’aveugle (simple ? Double ?) (BU) L’aveugle (simple ? Double ?) (BU) Les cross over (BU) Les cross over (BU)

3 Critères d’inclusion (BU) Critères d’inclusion (BU) Critères d’exclusion (BU) Critères d’exclusion (BU) Les stratifications (BU) Les stratifications (BU) Critères de jugement (PhC) Critères de jugement (PhC) Le nombre de malades à inclure (PhC) Le nombre de malades à inclure (PhC) Perdus de vue, observance, analyse en intention de traiter (BU ) Perdus de vue, observance, analyse en intention de traiter (BU ) Les statistiques : le « p » (PhC) Les statistiques : le « p » (PhC) Les analyses intermédiaires (PhC ) Les analyses intermédiaires (PhC ) Analyses des résultats : valeur statistique ? Pertinence clinique ? (PhC ) Analyses des résultats : valeur statistique ? Pertinence clinique ? (PhC ) Commission de surveillance (PhC) Commission de surveillance (PhC) Comité de protection des personnes ; AFSSAPS (PhC); Comité de protection des personnes ; AFSSAPS (PhC); Consentement du malade (PhC) Lecture critique d’articles Méthodologie des essais thérapeutiques Plan du cours (Suite)

4 Comment naît-on « médicament »? Chaque année, environ 2 000 à 4 000 molécules sont créées ou analysées: le but du laboratoire pharmaceutique est d’obtenir « l’autorisation de mise sur le marché » (AMM).

5 Comment naît-on « médicament »? On n’est plus à l’époque de Gui PATIN ( Doyen de la faculté de Médecine de Paris au XVIIe ) Qui était contre les « circulateurs » « Si le sang circulait, nos saignées ne serviraient à rien… et seraient même nuisibles! Or la saignée est le meilleur traitement du monde: donc le sang ne circule pas! » …

6 Comment naît-on « médicament »? Pour cela, il faut prouver!!! C’est l’ère de la « médecine reposant sur la preuve » (EBM)

7 Comment naît-on « médicament »? Il faut d’abord une étape dite « préclinique » 1.Analyses pharmacologiques sur des cellules ou des tissus en laboratoire 2.Analyses de toxicologie, de mutagénèse, de pharmacodynamie (comment la molécule est- elle absorbée par l’intestin? Comment est-elle éliminée?) : cela se fait chez les animaux

8 Comment naît-on « médicament »? A la fin de l’étape « préclinique » 1.On a une idée du rapport « bénéfice/risque » 2.On a notamment une idée des toxicités à craindre… chez les animaux (foie, rein, sang, cœur, peau, tube digestif, nerfs etc…) 3.On a une idée de l’efficacité thérapeutique que l’on peut espérer 4.On a une idée des doses utilisables 5.… il ne reste plus qu’environ 10 à 20 molécules (8 à 10 ans après le début)

9 Comment naît-on « médicament »? On arrive alors aux phases cliniques 1.L’animal ne suffit pas 2.Avant de commercialiser le médicament, il faut encore faire des essais chez l’homme…

10 Comment naît-on « médicament »? Les 4 phases d’essais cliniques 1.Les essais de phase I, pour vérifier les toxicités 2.Les essais de phase II, pour vérifier l’efficacité et établir les doses à conseiller 3.Les essais de phase III, pour situer la place du médicament par rapport aux autres traitements 4.Les essais de phase IV, pour vérifier la bonne tolérance à long terme (la « pharmacovigilance »)

11 Comment naît-on « médicament »? Les conditions pour mettre en route un essai clinique 1.Déposer une demande auprès de l’AFSSAPS 2.Déposer une demande auprès d’un CPP (comité de protection des personnes) (comité de protection des personnes) qui doivent tous les deux donner leur accord. qui doivent tous les deux donner leur accord.

12 Comment naît-on « médicament »? Le rôle de l’AFSSAPS 1.Vérifier que les conditions de fabrication, de stérilité, de préparation de la galénique, de stockage, de présentation, d’emballage sont correctes et conformes à la législation 2.Vérifier que la recherche préclinique (sur les animaux a été correcte et que le rapport bénéfice/risque escompté est bon).

13 Comment naît-on « médicament »? Le rôle des CPP Leur composition 1.14 membres (et 14 suppléants) 2.Bénévoles et nommés pour 3 ans (renouvelables une fois) 3.7 « scientifiques » (médecins, pharmaciens, cadre infirmier, 1 spécialiste de méthodologie des essais thérapeutiques) 4.7 « non scientifiques » (psychologue, éthicien, représentants des associations de malades, 2 juristes)

14 Comment naît-on « médicament »? Le rôle des CPP Leur rôle 1.Vérifier que l’essai est éthique 1.L’essai est-il justifié? La molécule étudiée a t-elle une chance d’apporter un « plus » pour des malades 2.Les risques sont-ils raisonnables? Le rapport bénéfice/risque est-il bon? 2.Vérifier que la méthodologie est correcte 1.Une mauvaise méthodologie = essai discutable = essai non scientifique = essai non éthique! = essai non scientifique = essai non éthique! 3.Vérifier que l’information des sujets participant à l’essai est correcte

15 Comment naît-on « médicament »? Les essais de phase I 1.On vérifie les toxicités observées chez l’animal 2.Elles se font chez des sujets volontaires sains (en général) Sauf pour les chimiothérapies (malades cancéreux)Sauf pour les chimiothérapies (malades cancéreux) 3.En ciblant particulièrement les organes où l’étude animale a montré des effets toxiques 4.Mais en recueillant tous les effets « indésirables » possibles 5.En général peu de sujets sont nécessaires (10 à 30)

16 Comment naît-on « médicament »? Conséquences de la phase I 1.Parfois, on se rend compte que la toxicité est plus importante qu’on ne le croyait d’après l’animal, que la « fenêtre d’efficacité » va être trop limitée: la molécule est abandonnée… 2.Ailleurs, on aura pu établir une dose limite à ne pas dépasser: les études suivantes vont concerner des doses 2 à 100 fois plus faibles (selon les cas) La phase I permet donc de choisir la fourchette de doses utilisables. Mais il faut encore vérifier que le produit reste bien efficace…

17 Comment naît-on « médicament »? Les essais de phase II 1.On part des doses établies après la phase I 2.Elles se font chez des sujets volontaires malades 3.En sélectionnant des patients qui n’ont pas d’autre maladie (ce qui pourrait gêner l’interprétation des résultats) ni d’autre médicament 4.Il faut alors un nombre de malades plus important (quelques dizaines à 200 ou 300) Le but: vérifier que le médicament a une efficacité dans la pathologie où on le destine.

18 Comment naît-on « médicament »? Les essais de phase III 1.La phase II a donc confirmé une efficacité du produit et on a affiné la dose utilisable et la surveillance à assurer pour dépister les « effets secondaires » 2.Il faut maintenant trouver la place du médicament dans la stratégie thérapeutique: 1.Par rapport aux autres médicaments? 2.Par rapport aux autres types de traitement? 3.Ils se font chez des sujets volontaires malades 4.Ce doit toujours être des essais comparatifs (= contrôlés) 5.Ils exigent un grand nombre de malades: souvent plus de 100 malades, parfois plusieurs milliers (essais multicentriques internationaux)

19 Comment naît-on « médicament »? Les essais de phase III 1.C’est la seule façon: a)de prouver qu’un nouveau médicament est efficace, donc utile, donc …commercialisable en pharmacie (commission d’AMM) b)de pouvoir situer l’intérêt d’un médicament par rapport au reste de la thérapeutique c)… et donc d’apprécier « l’amélioration du service médical rendu » (commission de transparence) (pour l’établissement du prix et du taux de remboursement) 2.C’est la (possible) chance de bénéficier plus tôt d’un nouveau médicament efficace 3.C’est aussi la certitude d’être (particulièrement) bien pris en charge…

20 Comment naît-on « médicament »? Les essais de phase IV 1.Concernent les médicaments déjà commercialisés 2.Consistent en une surveillance au long cours de leur usage dans des conditions « normales » 3.Permet parfois de découvrir des « effets indésirables » (complications dites « iatrogènes ») tardives ou très rares (et impossibles à découvrir lors des essais thérapeutiques) ….> cela peut aboutir au retrait du produit ultérieurement (exemple le Viox®)

21 Deux types de promotions Promotion industrielle:Promotion industrielle: –Le but est de commercialiser une molécule (ou un appareillage) Promotion institutionnelle:Promotion institutionnelle: –Le but est d’améliorer la connaissance scientifique –et de mieux préciser les stratégies thérapeutiques

22 Comment naît-on « médicament »? Les essais de phase III Pourquoi un essai comparatif?

23 FACTEURS EXTRA-PHARMACOLOGIQUES INTERVENANT DANS L’EFFET THÉRAPEUTIQUE D’UN MÉDICAMENT ETAT INITIAL DE LA MALADIE ETAT FINAL DE LA MALADIE ÉVOLUTION SPONTANÉE DE LA MALADIE EFFET THÉRAPEUTIQUE ERREURS DE MESURE (Ex : PA) Régression  Moy. Effet Pharmacologique Effet Placebo (observé avec un médicament pharmacologiquement inerte : mie de pain, lactose). Aspect du traitement (couleur – forme galénique). Personnalité du malade (Acceptation ou refus). Information du malade sur le placebo. Médecin (Chaleureux, communicatif, optimiste). Conditions extérieures (Malades ambulatoires ou hospitalisés, isolés ou entourés)

24 FACTEURS DE VARIABILITÉ D’UN EFFET THÉRAPEUTIQUE 1.CARACTÉRISTIQUES DE L’ÉTAT PATHOLOGIQUE TRAITÉ Cadre nosologique (définition précise) Forme clinique (symptomatique – évolutive - étiologique) Traitements antérieurs et résultats 2.PATHOLOGIE(S) ASSOCIÉE(S) ET TRAITEMENTS CORRESPONDANTS 3.CARACTÉRISTIQUES DÉMOGRAPHIQUES ET PHYSIOLOGIQUES Age – sexe – poids – race – niveau intellectuel Profil psychologique – position sociale Régime – activité physique - … 4.FACTEURS EXTÉRIEURS Personnel soignant – climat – saison Malade hospitalisé ou ambulatoire Activité professionnelle 5.TRAITEMENT ÉTUDIÉ Posologie – voie d’administration Forme galénique – biodisponibilité Horaires des prises Réalité des prises

25 Conséquence de cette variabilité La nécessité de raisonner sur des groupes de malades par un raisonnement statistique tenant compte des erreurs possibles et de leur probabilité. On compare les différences entre groupes aux variations des sujets à l’intérieur des groupes.

26 Qu’appelle t’on un essai « contrôlé »?

27 ESSAI THERAPEUTIQUE « CONTRÔLÉ »? Ce n’est pas un essai … contrôlé par un « inspecteur »Ce n’est pas un essai … contrôlé par un « inspecteur »

28 ESSAI THERAPEUTIQUE « CONTRÔLÉ » Comparaison SIMULTANÉE (et non HISTORIQUE) à un groupe ou un traitement TÉMOIN (groupe « Control » (en anglais) – Traitement de référence ou placebo)Comparaison SIMULTANÉE (et non HISTORIQUE) à un groupe ou un traitement TÉMOIN (groupe « Control » (en anglais) – Traitement de référence ou placebo) Raisonnement statistique sur des groupes de maladesRaisonnement statistique sur des groupes de malades Information sur le niveau d’incertitude avec lequel est portée la conclusionInformation sur le niveau d’incertitude avec lequel est portée la conclusion Élimination ou contrôle des sources d’erreur  rigueur méthodologiqueÉlimination ou contrôle des sources d’erreur  rigueur méthodologique

29 Comment naît-on « médicament »? Pourquoi un essai comparatif? Un essai non « comparatif en parallèle » risque d’être à l’origine d’interprétations erronées à cause de nombreux biais possibles!... Les comparaisons « historiques » ne sont pas admissibles dans l’analyse d’un essai thérapeutique.

30 BIAIS DES COMPARAISONS HISTORIQUES Recrutement modifiéRecrutement modifié Critères diagnostiques modifiésCritères diagnostiques modifiés Augmentation de l’expérience de l’équipe soignante (pour diagnostic, thérapeutique, ou évaluation du Pronostic)Augmentation de l’expérience de l’équipe soignante (pour diagnostic, thérapeutique, ou évaluation du Pronostic) Evolution des co-prescriptionsEvolution des co-prescriptions Evolution du pronostic de la maladie (amélioration de la prise en charge)Evolution du pronostic de la maladie (amélioration de la prise en charge) Ex : mortalité hospitalière dans l’infarctus du myocarde : 25- 30 % avant thrombolyse, 15 % actuellement.

31 FACTEURS EXTRA-PHARMACOLOGIQUES INTERVENANT DANS L’EFFET THÉRAPEUTIQUE D’UN MÉDICAMENT (2) Traitement du myélome multiple – Mayo Clinic – congrès de Turin 1987 Traitement du myélome multiple – Mayo Clinic – congrès de Turin 1987 TT actuelTT antérieur VBMCP+ IFNVBMCP MP ____________________________________________________________________________ Nombre 54214217 Rép objective 80%72%51% (>50% de réduction tumorale) Rep Complète 26% 0 0 Répondeurs stables à 1 an 72%*50%*35% à 2 ans 60%*38%*24%

32 Pourquoi la randomisation?

33 BUT DE LA RANDOMISATION DES GROUPES Répartir de la façon la plus équitable tous les facteurs de variabilité entre les deux groupes traités +++ De sorte que la différence observée entre les deux groupes traités soit attribuable à la seule différence d’effet pharmacologique. Tirage au sort (TAS) : seule méthode pour assurer une répartition équitable des malades dans les deux groupes traités et pour limiter le risque de BIAIS de comparaison.Tirage au sort (TAS) : seule méthode pour assurer une répartition équitable des malades dans les deux groupes traités et pour limiter le risque de BIAIS de comparaison. Méthodes incorrectes d’attribution des traitementsMéthodes incorrectes d’attribution des traitements –Selon la 1ère lettre du nom (pas d’aveugle, risque de biais [histoire belge : les flamands]) –Selon la date de naissance –Selon le jour de l’étude (pair ou impair) Pas d’aveugle

34 La randomisation: …et si les groupes n’étaient pas comparables (par hasard)?

35 Vérifier la comparabilité des groupes avant le début de l’étude +++

36 Tableau 2 : Caractéristiques biologiques de 118 patientes avec une pyélonéphrite lors de l’inclusion, traitées par de la ciprofloxacine et de la tobramycine (CIP + T) ou de la ciprofloxacine et un placebo (CIP + P). CaractéristiquesCIP + TCIP + Pp n6058 Bandelette urinaire : blood (%) 44 (73)40 (69) 0,70 Nitrites (%) 40 (67)43 (74) 0,45 Leucocytes (%) 60 (100)55 (95) 0,07 Culture urinaire stérile 4 (7)5 (8,5) Hémoculture positive 16 (27) 8 (14) 0,15 Créatinine sérique (μmol/ l) 90,4 ± 43,2 84,1 ± 15,40,29 Leucocytes sanguins (/ mm3)13380 ± 3701 12931 ± 3774 0,51 Pyélonéphrite aiguë: Etude randomisée en double insu comparant la ciprofloxacine à l’association ciprofloxacine et tobramycine

37 Etudes comparatives « randomisées » Elles sont de deux types: 1.Comparaison de la nouvelle molécule et d’un médicament de « référence » quand il existe 2.Comparaison de la nouvelle molécule et d’un placebo: 1.Quand il n’existe pas de traitement efficace connu 2.Quand la pathologie n’est pas « grave » et qu’il existe un effet placebo important (symptômes subjectifs, douleurs peu intenses).

38 Pourquoi un placebo ? Est-ce éthique?

39 Le placebo C’est un « traitement »C’est un « traitement » …mais pharmacologiquement inefficace…mais pharmacologiquement inefficace Indispensable quand la pathologie (le symptôme) peut être influencée par le psychismeIndispensable quand la pathologie (le symptôme) peut être influencée par le psychisme Savoir que 50% des céphalées sont calmées par un placebo…Savoir que 50% des céphalées sont calmées par un placebo… Non éthique s’il y a un traitement de référence et danger ou risque de morbidité à ne pas l’utiliserNon éthique s’il y a un traitement de référence et danger ou risque de morbidité à ne pas l’utiliser Savoir qu’un placebo est responsable « d’effets secondaires » dans les essais!Savoir qu’un placebo est responsable « d’effets secondaires » dans les essais! Difficultés: galénique; double placebo; effets attendus avec le médicament verum…Difficultés: galénique; double placebo; effets attendus avec le médicament verum…

40 Simple aveugle ? Double aveugle?

41 Les essais en « aveugle » Indispensable pour éviter les biais d’analyse du critère de jugementIndispensable pour éviter les biais d’analyse du critère de jugement Indispensable particulièrement quand:Indispensable particulièrement quand: oSymptômes très subjectifs oCritère d’évaluation pas très sensible oExpérience antérieure du malade pour ce type de traitement Critère de jugement soumis à une interprétation « subjective » du médecin ( palpation, PA, lecture de radiographie, force musculaire…)Critère de jugement soumis à une interprétation « subjective » du médecin ( palpation, PA, lecture de radiographie, force musculaire…) …ou traitement novateur et « attrayant » pour le médecin…ou traitement novateur et « attrayant » pour le médecin Difficultés: chirurgie, radiothérapie…Difficultés: chirurgie, radiothérapie…

42 Que veut dire p < 0.05 ?

43 Dans un essai thérapeutique, l’erreur alpha est de conclure à l’efficacité d’un traitement qui, en fait, est inefficace. Si p < 0,05, on a moins de 5 chances sur 100 de se tromper en affirmant qu’il y a une « différence » entre les groupes P < 0,00001 ne veut pas dire que la différence est beaucoup plus grande que si p <0,05, mais qu’on a beaucoup moins de risque de se tromper en l’affirmant

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45 le p n’est pas le p est la probabilité de l’hypothèse nulle la probabilité d’obtenir le résultat observé si l’hypothèse nulle est vraie la probabilité d’absence de différence la probabilité d’observer une différence au moins aussi importante si en réalité il n’y a pas de différence la probabilité que le traitement n’ait pas d’effet la probabilité d’obtenir le résultat qui a été observé si le traitement est en réalité inefficace p<0.05% ne signifie pas qu’il y a moins de 5% de chance que le traitement soit sans effet il y a moins de 5% d’observer le résultat obtenu si le traitement est sans effet

46 Dans un essai thérapeutique, l’erreur statistique bêta fait courir le risque de ne pas mettre en évidence l’efficacité d’un traitement. La puissance est: 1 –  On admet, en général, des  de 0,10, voire 0,20 (au maximum)

47 LE RAISONNEMENT STATISTIQUE Intérêt Clinique de la différence ? « Absence of evidence  Evidence of absence » Hypothèse nulle Rejet de l’hypothèse alternative Si N suffisant pour satisfaire les exigences de  et  on peut conclure à l’équivalence à  près si pas de différence significative D’après Spriet et Simon

48 INTERPRÉTATION D’UNE DIFFÉRENCE ENTRE TRAITEMENTS TEST STATISTIQUE (à  près) Posologie insuffisante d’un traitement - Posologie insuffisante d’un traitement - critère d’évaluation inadéquat ou peu sensible On fixe à priori , ,  - On déduit N (nb de sujets) Erreur de 1ère espèce : faux  : risque  Erreur de 2ème espèce : faux - : risque  cliniquement D’après Spriet et Simon

49 Le calcul du nombre de sujets Doit être impérativement effectué avant de débuter l’essai. Il dépend de: La différence que l’on espère trouverLa différence que l’on espère trouver Le risque (beta) (et  ) que l’on accepte de se donnerLe risque (beta) (et  ) que l’on accepte de se donner … la variance de la variable dans la population donnée… la variance de la variable dans la population donnée En s’aidant d’une table de nombre En s’aidant d’une table de nombre

50 Nombre de sujets, variance et détection d’une différence Zone de chevauchement L’augmentation du nombre de sujets diminue la variance et réduit la zone de chevauchement

51 Exemple de table utilisée pour le calcul du nombre de malades nécessaire pour un risque  à 5%) Exemple: Si le % p attendu dans le groupe témoin est de 15%, Si on espère obtenir 20% de plus (soit 35%) avec le nouveau TT, il faudra environ 117 sujets par groupe. si l’amélioration possible n’est que de 5%... …il faudra 1494 sujets par groupe!!

52 MODÈLE DE LA BALANCE Variabilité intragroupe Fluctuations d’échantillonnage Erreur de 1ère espèce Biais faussant la comparaison Erreur de 1ère espèce Mais on abaisse aussi la sensibilité aux différences entre les traitements On abaisse le seuil   on diminue la sensibilité aux artéfacts Les fluctuations d’échantillonnage masquent une différence d’efficacité Erreur de 2ème espèce D’après Spriet et Simon

53 ESSAI EN GROUPES PARALLÈLES Comparaison des effets thérapeutiques des traitements A et B A’ vs B’ TAS A B A’ B’ Durée fixée pour le traitement Avant traitementAprès traitement Vérification de la comparabilité des groupes avant traitement   On vérifie que A = B Puis que A’≠B’ ++++++ Ensuite, on voit si c’est dû à une modification significative entre A et A’ ou B et B’

54 ESSAI CROISÉ OU EN CROSS OVER On compare les périodes A aux périodes B (moyennes de comparaisons intra-individuelles)On compare les périodes A aux périodes B (moyennes de comparaisons intra-individuelles) On recherche :On recherche : –Un effet période (période 1 différente de période 2) –Une interaction période – traitement (par exemple : carry over) On teste la comparabilité initiale de A et BOn teste la comparabilité initiale de A et B On compare les effets finaux de A et B.On compare les effets finaux de A et B. BA Wash-out AB Période 1Période 2 TAS On randomise l’ordre d’attribution des traitements

55 Période de « run-in » Phase de pré-inclusion pendant laquelle on évalue la sévérité de la maladie (nombre de crises d’asthme ou de migraine, pendant un mois), sans traitement, sous placebo ou en autorisant un traitement symptomatique. Période de « wash out » Phase de sevrage des traitements de la maladie antérieurs à l’inclusion dans l’essai. Stratification sur un critère pronostique Si le critère est binaire (ex : H / F), on fait deux tirages au sort séparés (un pour les hommes, un pour les femmes). Plus généralement, on fait autant de TAS qu’on a défini de strates dans le critère pronostique. Permet de répartir équitablement ce critère pronostique dans les deux groupes. DÉFINITIONS

56 EXEMPLE D’ÉLABORATION DES CRITÈRES D’INCLUSION DANS UN ESSAI THÉRAPEUTIQUE LA MIGRAINE 1.Définition internationale (1962) « Affection familiale caractérisée par des accès répétitifs de céphalées très variables dans leur intensité, leur fréquence et leur durée. Ces accès sont habituellement unilatéraux et généralement associées à des nausées ou vomissements. Dans certains cas, ils succèdent ou s’associent à des perturbations neurologiques, ou à des troubles de l’humeur. Toutes les caractéristiques ne sont pas nécessairement présentes au cours de chaque accès et chez chaque malade ». 2.Définition opérationnelle –Un critère principal obligatoire Crises répétitives (durée quelques heures à quelques jours, 72 h) séparées de rémissions complètes –Deux critères facultatifs Nausées – vomissements Unilatéralité (Hémicranie) Pulsatilité de la douleur Caractère familial Phono (photo-) sensibilité

57 Le critère d’évaluation: étape essentielle

58 CRITÈRES D’ÉVALUATION (1) 1.Choisir les critères en fonction de l’objectif de l’essai thérapeutique  Efficacité +++ Traitements curatifs : durée d’évolution, taux de guérison, taux de complication (ATB) Traitements préventifs : fréquence de survenue (vaccins, récidive d’infarctus du myocarde). Prévention primaire ou secondaire Traitements symptomatiques : intensité du symptôme (migraine, douleur, anxiété) Traitements palliatifs : retarder le décès ou la complication inéluctables (taux de survie à 5 ans, médiane de survie)  Tolérance du traitement : fréquence des effets indésirables  Observance du traitement

59 CRITÈRES D’ÉVALUATION (2) 2.Notion de « mesure » Précision : limites d’incertitude Reproductibilité : mesurer une variable, c’est la comparer à une grandeur connue définie comme unité 3.Critères objectifs (PA, glycémie) ou subjectifs (douleur, anxiété) 4.Critères directs ou indirects Critères directs : accidents coronariens ou AVC, complications de l’HTA et de l’athérome… mortalité PA, cholestérolémie : bons critères indirects (critères intermédiaires valides) VS dans Polyarthrite Rhumatoïde (PR) : mauvais critère indirect (car faiblement liée à l’amélioration clinique) Critère sensible : détecte variations peu importantes spécifique : pas de faux (+) reproductible : répétition des mesures stable Mesure d’un paramètre physiologique - Echelles, score composite (PR) - Préférence (malade / médecin) - Autoévaluation (EVA)

60 CRITÈRES D’ÉVALUATION (3) 5.Notion de « validité » Problème des « scores » 6.Critère éthique 7.UN CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL ++++

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64 Ici: 19 tests !!! Avec une signification statistique dans 5 cas! Quel est le critère à retenir? …Pourquoi? Plus on multiplie les critères, plus on a de chance que le hasard en trouve un « significatif »… (NB: 0,05 = 1/20 ~ 1/19 Donc si on fait 19 tests, il est vraisemblable que l’on en trouvera au moins un « significatif ».)

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67 Essai « fondamental » (explicatif) Expression d’un marqueur de membrane Caryotype médullaire Blastose médullaire Taux de Rémission complète clinique Taux de « réponse hématologique » Durée de réponse (complète) Nombre de jours à l’hôpital Qualité de vie (QUALY) Durée de survie sans maladie (DFS,EFS) Essai « clinique » Survie globale Les critères de jugement dans l’essai clinique Exemple des leucémies Type d’essaiType de critère

68 Essai « biochimique » (explicatif) Taux de cholestérolémie Taux de LDL-cholestérol Taux de LDL-cholestérol Délai / durée d’obtention de la normalisation Délai / durée d’obtention de la normalisation de la cholestérolémie Taux d’évènements liés à l’athérosclérose Taux d’évènements liés à l’athérosclérose Effets secondaires Effets secondaires Nombre de jours à l’hôpital Nombre de jours à l’hôpital Qualité de vie (QUALY) Qualité de vie (QUALY) Mortalité liée à l’athérosclérose Mortalité liée à l’athérosclérose Essai « clinique » Survie globale Les critères de jugement dans l’essai clinique Exemple de l’hypercholestérolémie Type d’essai Type de critère

69 CRITÈRES D’ÉVALUATION Échelle Visuelle Analogique (EVA) (1) Je souffre atrocement Je n’ai pas mal du tout Échelle absolue 0 10 cm non gradués Mesure en mm

70 CRITÈRES D’ÉVALUATION Échelle Visuelle Analogique (EVA) (2) Je souffre beaucoup plus Par rapport à d’habitude avant le traitement, … Je souffre beaucoup moins Échelle relative Ma douleur est inchangée

71 ÉCHELLE VISUELLE ANALOGIQUE ABSOLUE ÉVALUANT LA DOULEUR Face patient Face de mesure

72 ÉCHELLE DE GRADATION DE LA DÉPRESSION SELON MONTGOMERY- ASBERG (MADRS) Pour chacun des items, il est demandé au patient de choisir entre quatre propositions prédéfinies, chacune d’elles portant une valeur en points. La somme des points obtenus aux 10 questions constitue le score global (MADRS). Score minimum : 0 Score maximum : 60 Plus le score est élevé, plus le degré de la dépression est élevé.

73 Symptômes cardiovasculaires Tachycardie - Palpitations - Douleurs dans la poitrine - Battements des vaisseaux - Sensations syncopales - Extra- systoles. Symptômes respiratoires Poids sur la poitrine ou sensation de constriction - Sensations d'étouffement - Soupirs - Dyspnée. Symptômes gastro-intestinaux Difficultés pour avaler - Vents - Dyspepsie : douleurs avant ou après les repas, sensations de brûlure, ballonement, pyrosis, nausées, vomissements, creux à l'estomac, "Coliques" abdominales - Borborygmes - Diarrhée - Perte de poids - Constipation Symptômes génito-urinaires Aménorrhée - Ménorragies - Apparition d'une frigidité - Mictions fréquentes - Urgence de la miction - Ejaculation précoce - Absence d'érection - Impuissance Symptômes du système nerveux autonome Bouche sèche - Accès de rougeur - Pâleur - Tendance à la sudation - Vertiges - Céphalée de tension - Horripilation Comportement lors de l'entretien Général : Tendu, non à son aise - Agitation nerveuse des mains, tripote ses doigts, serre les poings, tics, serre son mouchoir Instabilité : va-et-vient - Tremblement des mains - Front plissé - Faciès tendu - Augmentation du tonus musculaire - Respiration haletante - Pâleur faciale. Physiologique : Avale sa salive - Eructations - Tachycardie au repos - Rythme respiratoire à plus de 20/mn - Réflexe tendineux vifs - Tremblements - Dilatation pupillaire - Exophtalmie - Sudation - Battements des paupières. Humeur anxieuse Inquiétude - Attente du pire Appréhension (anticipation avec peur) - Irritabilité Tension Sensations de tension - Fatigabilité - Impossibilité de se détendre - Réaction de sursaut - Pleurs faciles - Tremblements - Sensation d'être incapable de rester en place Peurs Du noir - Des gens qu'on ne connaît pas - D'être abandonné seul - Des gros animaux - De la circulation - De la foule Insomnie Difficultés d'endormissement - Sommeil interrompu - Sommeil non satisfaisant avec fatigue au réveil - Rêves pénibles - Cauchemars - Terreurs nocturnes Fonctions intellectuelles (cognitives) Difficultés de concentration - Mauvaise mémoire Humeur dépressive Perte des intérêts - Ne prend plus plaisir à ses passe-temps - Dépression - Insomnie du matin - Variations de l'humeur dans la journée. Symptômes somatiques généraux (musculaires) Douleurs et courbatures dans les muscles - Raideurs musculaires - Sursauts musculaires - Secousses cloniques - Grincements des dents - Voix mal assurée. Symptômes somatiques généraux (sensoriels) Tintement d'oreilles - Vision brouillée - Bouffées de chaleur ou de froid - Sensations de faiblesse - Sensations de picotements ÉCHELLE D’APPRÉCIATION DE L’ANXIÉTÉ DE MAX HAMILTON COTATION PAR LE MEDECIN 0 : absent ; 1 : léger ; 2 : moyen ; 3 : fort ; 4 : maximal (invalidant)

74 Qu’appelle-t’on « essai en intention de traiter »?

75 Les essais en « intention de traiter ». Les malades seront analysés (sur le critère d’évaluation prévu) dans leur groupe de randomisation :Les malades seront analysés (sur le critère d’évaluation prévu) dans leur groupe de randomisation : oMême si, finalement, ils n’ont pas eu le TT prévu (erreur, refus secondaire du patient, complication secondaire empêchant le TT, problème de logistique, malade perdu de vue, mauvaise observance…) o… au risque de désavantager le TT à l’étude

76 Les essais en « intention de traiter ». Pourquoi? Eviter le biais dus à:Eviter le biais dus à: oPerdus de vue oMauvaise observance oViolation de protocole … qui peuvent avoir des explications différentes selon les bras de protocole!

77 Faut-il multiplier les analyses intermédiaires?

78 NON!…

79 Les analyses intermédiaires? Chaque analyse augmente artificiellement la chance d’avoir une différence liée au hasard:Chaque analyse augmente artificiellement la chance d’avoir une différence liée au hasard: oIl faut donc être plus exigeant sur « p »

80 Les « dix commandements » Pr Philippe CASASSUS L’essai thérapeutique remplit-il les conditions suivantes ? Essai contrôléEssai contrôlé Essai randomiséEssai randomisé Étude en double aveugleÉtude en double aveugle Calcul du nombre de sujets nécessairesCalcul du nombre de sujets nécessaires Définition claire de la populationDéfinition claire de la population Critère principal d’évaluation unique et cliniquement pertinentCritère principal d’évaluation unique et cliniquement pertinent Analyse en intention de traiterAnalyse en intention de traiter Analyse finale sur la totalité des patientsAnalyse finale sur la totalité des patients Différence statistiquement significativeDifférence statistiquement significative Différence cliniquement signifianteDifférence cliniquement signifiante