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Définitions et Caractéristiques des différents Type dEtudes P Maison Pharmacologie Clinique Unité de Recherche Clinique.

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1 Définitions et Caractéristiques des différents Type dEtudes P Maison Pharmacologie Clinique Unité de Recherche Clinique

2 Objectif dune étude Soit Observer et Décrire : –un état de santé, lutilisation dun traitement, présence dun facteur de risque,… Soit Tester et Valider : –un traitement, un examen de dépistage, …

3 Etudes ObservationnellesEtudes Expérimentales Intervention Comparaison avec et sans intervention Affirmer la causalité Pas Intervention Description Observation dune association Discuter la causalité

4 Etudes observationnelles Études les plus fréquentes en Epidémiologie Plus proche de la réalité car pas dintervention Mais linterprétation et létablissement dun lien de causalité sont plus difficiles

5 Etudes ObservationnellesEtudes expérimentales Descriptives Etiologiques Cohorte Cas/témoins Autres Fréquences Répartition Variation

6 Enquêtes de fréquences et de répartition : –Ex : fréquence de lObésité en France –Ex : répartition des Maladies Cardiovasculaires selon lâge –Caractéristiques : Définition de lévènement mesuré Territoire sélectionné Exhaustivité du recueil Etudes Descriptives

7 Enquêtes descriptives Études de Variation : Géographique Temporelle Agrégats (clusters) => Émet des hypothèses

8 Exemple étude de variation Le french paradoxe –La fréquence de maladies cardiovasculaires (MCV) est plus importante au nord quau sud –toute chose égale par ailleurs »En tenant compte de lâge, du sexe, niveau socioculturel => Hypothèse : lalimentation peut expliquer cette différence (le vin)

9 Etudes ObservationnellesEtudes expérimentales Descriptives Etiologiques Cohorte Cas/témoins Autres Fréquences Répartition Variation

10 Enquêtes étiologiques Cohortes Cas / Témoins Transversales Cas/Témoins nichées dans une Cohorte

11 Selon le temps transversale prospective rétrospective temps t0t0

12 Étude Cas / Témoins Exposés / Non Exposés cas témoins interrogatoire Comparer la fréquence dexposition antérieure à un ou des facteurs de risque entre un groupe de malades (les cas) et un groupe de non malades (les témoins)

13 Exemple étude cas / témoins HTAP et anorexigène : 95 malades dans 35 centres 355 témoins en médecine de ville Utilisation danorexigène plus importante chez malades OR = 6.3 => Discussion de la causalité

14 Cas/témoins Besoin de définir la maladie Cas prévalent Recueil dinformation rétrospectif Basé sur la mémoire Absence de certaines informations Sélection des témoins Représentativité Biais de mémoire

15 Cohorte Définition : –Comparer la morbidité ou la mortalité entre des sujets initialement indemnes en fonction de lexposition observée à linclusion => Discussion de la causalité

16 Cohorte Population initiale Exposés Non exposés suivi Malades Non malades Malades Non malades Enquête longitudinale Enquête exposés/non exposés Cohorte professionnelle, registre de Patients

17 Exemple de cohorte Enquête Framingham : Toute la population dune ville Visites régulières Étude Prospective Parisienne : Ensemble des policiers parisiens (+5000) 2 visites à 1 an Suivi des décès pendant 25 ans

18 Cohorte Caractéristiques Permet une mesure plus précise de facteurs dexposition Besoin de définir la pathologie Besoin dun suivi lourd pour le recueil dinformation et pour limiter les perdus de vue (à différencier des décès) Nécessite un effectif très important pour des maladies rares Nécessite danalyser les facteurs de confusion

19 Autres Transversales –Exposition et maladie au temps de lenquête Cas/témoins dans une cohorte Population initiale Exposés/ Non exposés suivi Malades Non malades Exposés/ Non exposés

20 Etudes ObservationnellesEtudes expérimentales Comparaison avec et sans intervention Affirmer la causalité Maîtrise du contexte

21 Etudes ObservationnellesEtudes expérimentales Non Randomisée

22 Méthodes de comparaison sans randomisation Avant / Après –Ex : comparaison nouvelle technique endoscopique pour la cure des adénomes hypophysaires Ici / Ailleurs –Ex : idem

23 Méthodes de comparaison Avec Randomisation Maîtrise du contexte Affirmation de la causalité Essai Contrôlé Randomisé en double aveugle

24 Définition Un groupe de comparaison Intervention versus Placebo ou traitement de référence Le tirage au sort Permet de former des groupes comparables Laveugle Permet de maintenir la comparabilité des groupes Si seule lintervention différencie les groupes alors la différence est causée par lintervention

25 Le plan expérimental Groupes parallèles Groupes croisés Plan factoriel

26 Groupes parallèles Groupe A Groupe B Randomisation traitement 2 inclusion traitement 1

27 Cross over Traitement 1 Traitement 2 groupe Bgroupe A groupe Bgroupe A randomisation Inclusion Wash out

28 Plan factoriel 2 x 2 A + B Traitement A Traitement B oui non oui non

29 Etudes ObservationnellesEtudes expérimentales Descriptives Etiologiques Non Randomisée Efficacité Non infériorité Equivalence Pragmatique

30 Essais dEfficacité Hypothèse nulle H 0 : 1 2 Hypothèse alternative H 1 : 1 = 2 Montrer une efficacité différente, en règle supérieure, définie à lavance Comparaison contre placebo Nouveau médicament = avancée thérapeutique

31 Exemple Essai Supériorité Essai 4S : 4444 patients avec ATCD dangor ou infarctus Randomisés Simvastatine ou Placebo En double aveugle Suivi à 5.5 ans » réduction du taux de LDL chol. »Réduction de 8% vs 12% de la fréquence des décès par maladie coronarienne La simvastatine permet de réduire le mortalité par maladie coronarienne chez les patients avec des ATCD coronariens

32 Limitations Conditions dun essai différentes de la vie réelle : Compliance des patients aux traitements Adhérence des médecins aux recommandations Impact sur létat de santé générale Représentativité des patients de lessai La population de malade peut différée

33 Essai de non infériorité Hypothèse nulle H 0 : Hypothèse alternative H 1 : < montrer une efficacité différente, en règle supérieure, définie à lavance

34 Essais déquivalence Hypothèse nulle H 0 : | | Hypothèse alternative H 1 : | | < montrer que 2 traitements ont une efficacit é é quivalente le nouveau traitement n est pas diff é rent de plus d une certaine diff é rence d é finie à l avance

35 Essai pragmatique Essai pragmatiqueEssai conventionnel Intérêt Efficacité Environnement Conditions réelles Toutes conditions égales R é partition Tirage au sort Contrôle Traitement habituel Placebo ou le traitement de référence Plan Sans aveugle Double aveugle Expérimental

36 Exemple Essai pragmatique Troponine at bedside : 1000 patients consultants aux urgences pour une suspicion dischémie myocardique Randomisation dosage aux urgences versus au laboratoire Pas daveugle, libre choix de refaire un dosage, pas de contrainte de traitement Devenir à 1 mois (DC, hospitalisation, complications)

37 Méta - Analyse Méthodologie de synthèse des résultats de différentes études : Protocolisée Reproductible Objective Quantification

38 Différents types Données résumées / Données individuelles Données publiées / Données exhaustives Rétrospective / Prospective

39 Intérêts Soit objectif est identique aux études : –Augmenter la puissance –Améliorer la précision –Lever le doute en cas de discordances –Améliorer la représentativité et la généralisation –Synthèse des connaissances Soit objectif est différent des études : –Analyses en sous-groupes –Génération dhypothèses

40 Principes I.Recherche exhaustive et sélection des études II.Extraction des données III.Quantification de leffet

41 Limites Existence des études Qualité des études Évènements rares Exhaustivité des études Disponibilité des données

42 Niveau de preuve scientifique Niveau 1: Niveau maximum Niveau 2 Niveau 3 Niveau 4 Niveau scientifique minimum (Niveau 5)

43 Etudes ObservationnellesEtudes expérimentales Descriptives Etiologiques Non Randomisée Cohorte Cas/témoins Niveau 4 Niveau 3 Niveau 2Niveau 1

44 Niveau 1 Méta-analyses dessais comparatifs randomisés Essais comparatifs randomisés : Puissance importante Sans défaut méthodologique

45 Niveau 2 Essais comparatifs randomisés peu puissant : Risque élevé (faible effectif) Peu nombreux (pas de méta-analyse)

46 Niveau 3 Essais comparatifs non randomisé Études observationnelles : –Études de cohorte –Études cas-témoins

47 Niveau 4 Comités dexperts Etudes rétrospectives Etude avec biais majeur

48 Niveau 5 Série de cas Expérience clinique

49 Phase I Première étude chez lHomme Volontaires sains Tolérance Pharmacocinétique Pharmacodynamie

50 Phase II Phase II a –Petit groupe de patients homogènes –Activité et tolérance Phase II b –Petit groupe de patients homogènes –Différentes doses –Relation effet / dose, cinétique,tolérance,galénique

51 Phase III Plus grand nombre de malades Essai contrôlé randomisé double insu Rapport Bénéfice / Risque

52 Phase IV Après commercialisation En population Essais Pharmaco-vigilance Pharmaco-épidémiologie Pharmaco-économie

53 Phase IV Pharmaco-Epidemiologie –études en population (cohorte, cas- témoins) –prescription (quantité et qualité), observance –effets indésirables ou secondaires –risque attribuable Pharmaco-Economie –quantité, coût, bénéfice (nb de vie, heure de travail,...)

54 autres type dessais essais déquivalence essais pragmatiques méta-analyse

55 Wash- Out période de sevrage, délimination avant randomisation ou entre 2 traitements dans le cross-over sans traitement ou sous placebo ou autre traitement

56 Lévaluation dune molécule Essais explicatifs Efficacité intrinsèque Essais pragmatiques Intérêt thérapeutique Démonstration dun rapport Bénéfice /risque satisfaisant Étude de phase I, II, III AMM Démonstration de lintérêt thérapeutique ou de stratégies thérapeutiques Étude de phase IV Évaluation du Service Médical Rendu

57 Lanalyse des résultats des essais pragmatiques (1) Le résultat principal On adopte la thérapeutique qui donne le meilleur résultat, sachant que lon a au plus chances quen réalité cette « meilleure » thérapeutique soit plus mauvaise de que lautre. On regarde en outre si : -le nombre de sujets inclus, -la variance du critère global dévaluation, sont conformes aux prévisions du protocole. Si ce nest pas le cas, on peut, suivant des hypothèses simples : -calculer léquivalent du degré de signification des essais habituels -de chiffrer la sécurité de la décision adoptée. Enfin rien nempêche de faire un test classique avec un « p ».

58 Lanalyse des résultats des essais pragmatiques (2) La prise en compte des autres données Délimitation et description de la population de malades et des traitements administrés : cest essentiel Examen de la comparabilité initiale des groupes de malades Prise en compte a posteriori des facteurs pronostiques Analyse par sous groupe…. Réserves car ici on décide Les manquants : il faut choisir une seule hypothèse pour le biais maximum, la plus plausible Les abandons : pas de problème, ils sont « absorbés » dans la définition des traitements.

59 Les essais pragmatiques : les idées fausses, les erreurs habituels Ne pas construire de protocole précis et complet Ne pas randomiser Prévoir un double aveugle Ne pas décrire très précisément les conditions matérielles et pratiques de lessai Imaginer quil faut un très grand nombre de sujets.

60 Les difficultés méthodologiques La référence aux essais « classiques » Le multicentrisme Le choix et la définition du critère de jugement : -il doit prendre en compte tout ce qui résulte de lutilisation des traitements comparés, il dépend donc de TOUT le contexte de la maladie y compris éventuellement économique -absence de données biométriques Labsence de double aveugle nécessite que : -la randomisation soit imprévisible et centralisée -le degré de connaissance des thérapeutiques comparées soit à peu près équivalent -la description des pratiques habituelles soit précise, bien faite et consensuelle Le choix et la définition de la (ou des) thérapeutique(s) témoins actuels La loi Huriet :le consentement la dispensation gratuite

61 Lanalyse des résultats des essais pragmatiques (2) Différence significative en faveur fluoxétine Effets indésirables Pourcentage de changement de traitement Doses recommandées Pas de différence significative Échelle de dépression (HDRS – HSCL) Qualité de vie Coûts traitement fluoxétine visite fluoxétine

62 Multicentrique plusieurs centres recruteurs recrutement plus rapide organisation plus difficile et plus coûteuse analyse en tenant compte de leffet centre médecins, patients, culture, environnement

63 Le référent toujours un groupe de comparaison traitement de référence ou placebo?

64 Placebo Substance pharmacologiquement inactive Effet placebo + placebo répondeurs - effets secondaires (nocebo) relation dose effet, dépendance,... Forme galénique du ou des placebos identique à celle du ou des traitements

65 Tirage au sort Affectation aléatoire des traitements ou randomisation –Comparabilité des groupes –Eviter biais de sélection méthodes de randomisation –centralisée, en bloc –affectation juste avant la prise

66 Laveugle ou insu simple ou double objectivité du suivi permet le maintien de la comparabilité levé après analyse et lecture des résultats

67 Plan expérimental en groupes parallèles en cross-over ou croisé

68 Etudes ObservationnellesEtudes expérimentales Descriptives Etiologiques Non Randomisée Cohorte Cas/témoins Fréquences Répartition Variation Supériorité Non infériorité Equivalence Pragmatique Avant/après Ici/ailleurs


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