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DIU-FIEC Lessai contrôlé Pr. Laurent Monassier Pharmacologie - Strasbourg.

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1 DIU-FIEC Lessai contrôlé Pr. Laurent Monassier Pharmacologie - Strasbourg

2 La recherche biomédicale: de Claude Bernard à l « evidence-based medicine » Une conception rationnelle de lactivité médicale.

3 « La médecine expérimentale est … la médecine arrivée à son développement entier … cest à dire à létat dune science dans lequel la pratique repose sur des théories expérimentales précises. » Claude Bernard Fondamental car renvoie aux fondements de la pratique médicale en faisant la différence entre lempirisme et le rationalisme. Dialogue entre un médecin et son malade: Malade« Pourquoi devrais-je vous croire? » Médecin« Voilà ce que jai fait et ce que jai observé. Vous pouvez faire la même chose, et vous arriverez aux mêmes conclusions » À partir de Ghiglione et Richard, 1992

4 Empirisme: exclusion de tout raisonnement de lobservation et de lexpérience Rationalisme: correspond à la mise en place dune expérience destinée à répondre à une question Mise en place des fondements dune approche scientifique pour la médecine. Les étapes dune démarche biomédicale. OBSERVATIONOBSERVATION EXPERIMENTATIONEXPERIMENTATION Empirique (fruit du hasard) Scientifique (on va à la recherche consciente de lobservation) Empirique (sans idée préconçue) Scientifique (vérification dune hypothèse) Description dun cas Cohorte rétrospective Cohorte prospective Essai clinique contrôlé Essai thérapeutique

5 Lessai clinique en quelques mots clés Essai prospectif: lessai part à la recherche et va donc générer des données dune étude rétrospective qui reprend des données déjà obtenues. Avantage du prospectif: contrôler les conditions expérimentales. Essai randomisé: random (tirage au sort) Contrôlé: par rapport à un traitement de référence (placebo ou référentiel connu) Insu: « aveugle » (blind); simple ou double insu

6 Echantillon: extrait ± représentatif de la population dintérêt Puissance: capacité dune étude à démontrer lhypothèse Perdus de vue: sorties de létude Observance: respect du schéma thérapeutique (>85% dans les essais). Mise en place de moyens de mesure. PHASES des essais Phase 1: sécurité demploi Phase 2: dose/réponse (efficacité), sécurité Phase 3: efficacité, sécurité (conditions de lAMM) Phase 4: terrain, maniement en conditions réelles

7 Niveau de preuve des études cliniques Niveau 1Essais comparatifs randomisés de forte puissance Méta-analyses dessais comparatifs randomisés Analyse de décision basée sur des études bien menées A Preuve scientifique établie Niveau 2Essais comparatifs randomisés de faible puissance Etudes comparatives non randomisées bien menées Etudes de cohorte B Présomption scientifique Niveau 3 Niveau 4 Etudes cas/témoin Etudes comparatives biaisées Etudes rétrospectives Séries de cas Etude épidémiologiques descriptives C Faible niveau de preuve scientifique Types détudesForce des recommandations * Agence Nationale dAccréditation et dEvaluation en Santé

8 Deux types dessais cliniques ExplicatifPragmatique Objectifsavoirpratique Risquesα et βγ Optimumbiologiquepratique Critèreobjectifsubjectif Nbr critères1plusieurs Nbr mesures1plusieurs Abandons de ttbiaisrécupérables

9 La démarche expérimentale scientifique ObservationObservation HypothèseHypothèse Confirmation/I nfirmation

10 Encore faut-il que la réponse à la question posée soit objectivable ! La réalité observée doit donc être: Organisée (répondre à des règles biologiques) Observable (existe en dehors de la perception consciente) Mesurable (pour être quantifiée) Explicable (répondre à une logique précise)

11 Lessai contrôlé est donc … Une EXPERIMENTATION SCIENTIFIQUE

12 Schéma expérimental dun essai contrôlé Groupe A Groupe B Etat initial + Evolution spontanée + EFFET de A + Erreurs de mesure, dappréciation, biais … Etat nouveau Etat initial + Evolution spontanée + EFFET de B + Erreurs de mesure, dappréciation, biais … Etat nouveau Tirage au sort (randomisation) (randomisation) SuiviSuivi Différence? Quelle différence? Différence?

13 Que faut-il faire pour concevoir un essai contrôlé ? 1. Formuler une hypothèse 2. Identifier la population de lessai 3. Déterminer un objectif clinique (un critère de jugement) 4. Identifier et standardiser la méthode de mesure 6. Mettre en place les conditions de la comparabilité En amont: avoir bien observé = connaître la maladie à laquelle on sintéresse 5. Concevoir un essai puissant (capable de mettre une différence en évidence) 5. Concevoir un essai puissant (capable de mettre une différence en évidence) PhysiologiePhysiologie PhysiopathologiePhysiopathologie ThérapeutiqueThérapeutique

14 Identification de la population de lessai Critères dinclusion (réalistes !) Critères dexclusion Biologiques (médicaux) Caractéristiques de la population: âge, sexe, grossesse (?), critères de définition dune maladie, gravité, période de stabilisation, compréhension/observance, traitements associés et/ou antérieurs, pathologies associées Population à laquelle on pourra extrapoler les résultats Degré dhomogénéité de la population? Groupes comparables Administratifs Information donnée Consentement signé Tuteur légal Assurance maladie Biologiques (médicaux) Patients à risque Pathologie(s) associée(s) Pas dindication pour le produit de lessai Intolérance à un composant Contre-indication(s) à une exploration prévue dans lessai ou à un des traitements de létude Administratifs Non respect dun ou plusieurs éléments prévus dans les critères dinclusion

15 Lancet (2010) 376:

16 Déterminer un objectif clinique de lhypothèse de lhypothèse Exemple Hypothèse: le traitement B est supérieur au traitement A Objectif: sur quel critère doit porter la différence ? Exemple Hypothèse: le traitement B est supérieur au traitement A Objectif: sur quel critère doit porter la différence ? UN SEUL OBJECTIF PAR ESSAI (cest sur lui que se base le calcul de leffectif et la puissance de lessai) UN SEUL OBJECTIF PAR ESSAI (cest sur lui que se base le calcul de leffectif et la puissance de lessai)

17 Identifier et standardiser la méthode de mesure Une bonne méthode de mesure du critère principal de jugement doit être: 1.Adaptée au critère principal de jugement 2.Facile à faire 3.Reproductible (par un même opérateur ou un même centre; variabilité « intra-individuelle ») 4.Disponible dans tous les centres de recherche 5.Standard (méthode, formation des personnels; variabilité « inter-individuelle ») 6.Centralisable si nécessaire (réalisation et/ou lecture) 7.Permettre un traitement statistique

18 Concevoir un essai puissant La puissance dun essai Différents niveaux 1.Méthodologique: schéma de lessai. 2.Pharmacologique: critères dinclusion et dexclusion, choix de la dose, observance. 3.Statistique

19 Groupes parallèles Pré-inclusion Tirage au sort (randomisation) Groupe 1: placebo Groupe 2: traitement testé Groupe 3: comparateur Analyses intermédiaires Analyse finale

20 Groupes parallèles Intérêts: idéal pour comparer, le plus « facile » à construire Plusieurs groupes possibles Pas de restriction en cas de pathologie évolutive Limites: nécessité davoir des groupes très comparables au départ. Rapport au « monde réel » ? Effectif important avec risque majeur des sorties dessai (perte de puissance)

21 Essai croisé (« cross over » ou « chassé croisé ») Période de pré-inclusion Période 1Période 2 Sevrage Randomisation: sujets et ordre des traitements Evaluation 1 Evaluation 2

22 Essai croisé Intérêts: Comparaison intra-individuelle Ordre randomisé (puissance forte) Réduction de leffectif Limites: Patient égal à lui-même pendant tout lessai (pathologie stable) Risque de conditionnement des sujets par les tests (perturbation de lévaluation) Analyse simultanée de « leffet temps » et de « leffet traitement » Bien pour: études de cinétique, études dinteractions médicamenteuses, essais brefs.

23 Essai séquentiel Principe: on entre dans lessai des couples de sujets équivalents avec des traitements randomisés. On stoppe le protocole quand la démonstration est faite. Tt B Tt A B=A A>B B>A

24 Essai séquentiel Intérêts: Pouvoir démarrer une étude quand on na aucune idée de la différence observable Ne pas se tromper en calculant leffectif Limites: Évaluation permanente de leffet (respect de linsu?)

25 La puissance pharmacologique Traitement à lessai Puissance pharmacodynamique, choix de la dose, relation effet/dose, schéma dadministration, voie dadministration, seul ou associé, observance, tolérance, durée de létude Traitement à lessai Puissance pharmacodynamique, choix de la dose, relation effet/dose, schéma dadministration, voie dadministration, seul ou associé, observance, tolérance, durée de létude Traitement comparateur Puissance pharmacodynamique, placebo, pertinence pratique, choix de la dose, relation effet/dose, schéma dadministration, voie dadministration, seul ou associé, observance, tolérance, durée de létude Traitement comparateur Puissance pharmacodynamique, placebo, pertinence pratique, choix de la dose, relation effet/dose, schéma dadministration, voie dadministration, seul ou associé, observance, tolérance, durée de létude

26 Puissance statistique Risque Risque et donc de la puissance de lessai ( ) Perte de puissance si: Nombre de comparaisons (nombre de groupes, nombre danalyses intermédiaires, test bilatéral) Groupes deffectifs inégaux (sorties dessai, perdus de vue traités selon lhypothèse du biais maximal ou analyse en intention de traiter) : différence attendue Perte de puissance si: faible Dispersion des critères de jugement lors de linclusion Variabilité du critère de jugement: les facteurs confondants (facteur placebo, évolution spontanée, rythme nycthéméral, notion de régression à la moyenne)

27 Un moyen de réduire la dispersion du critère de jugement Régression à la moyenne. Justification des périodes de pré-inclusion Temps Variabilité du caractère étudié Répétition des mesures La valeur retenue est probablement la bonne. Pré-inclusion

28 Mettre en place les conditions de la comparabilité Randomisation (tirage au sort) Absence dautosélection: Laisser les groupes tels que randomisés Garder les sorties détude dans lanalyse Analyser en « intention de traiter » Bilan des 1/3 facteurs (facteurs confondants: risques dinduire une variabilité de la réponse)

29 Après lessai: analyser les résultats et les confronter à lhypothèse. La pertinence clinique.

30 DifférenceDifférence Non significative (compatible avec les seules variations déchantillonnage) Significative (peu probable en raison des seules variations déchantillonnage) P> seuil fixé (0,05; 0,01 …) P< seuil fixé (0,05; 0,01 …) Traitements équivalents (à vérifier dans un essai déquivalence ou de non infériorité) Différence non mise en évidence Fluctuations déchantillonnage (essai pas assez puissant) Comparaison trop peu sensible Pas assez de sujets Critère de jugement variable Puissance pharmacologique faible Si p=0,05, dans 95% des cas cest VRAI: la différence est réelle Si p=0,05 dans 5% des cas cest FAUX: la différence nexiste pas Intéressant? Négligeable? Fluctuations déchantillonnage Biais

31 Biais généraux Biais de sélection: mauvais respect des critères dinclusion, groupes non comparables au départ. Contrôle: randomisation Biais de sélection différentiel: recrutement non significatif dun centre particulier (« effet centre »). Contrôle: choix des investigateurs Biais de notoriété: un investigateur ne déclare que des malades particuliers. Contrôle: audit des cahier dobservation Biais dinformation: communication des patients entre eux. Contrôle: insu Biais de confusion: établissement dune fausse relation entre le traitement et un effet observé. Contrôle: groupe contrôle de référence Biais de causalité inversée (= biais protopathique): ex: le symptôme décrit était présent avant le début de lessai. Contrôle: critères dinclusion Biais danalyse: mesure du critère de jugement non réalisée de manière homogène. Contrôle: double insu Biais de publication: cas des méta-analyse où seuls les résultats positifs sont publiés. Biais dattrition: patients randomisés écartés de lanalyse …

32 Pour éviter un biais dattrition Gestion des déviants dun essai: lanalyse en « intention de traiter ». Que faire dans un essai si: Arrêt prématuré du traitement (manque defficacité, trop deffets indésirables, guérison, mauvaise acceptation du traitement, évolution de la maladie) Absence de prise du traitement Mauvaise prise Prise dun traitement interdit Mauvaise inclusion Non présentation aux visites de suivi Sortie dessai (décès, déménagement sans laisser dadresse …) Données manquantes (dossier non complet ou mal rempli)

33 Les « sortir » de lanalyse ? Faire une analyse en intention de traiter ? 1.Destruction de la comparabilité initiale des groupes. 2.Et si le retrait du protocole était lié au traitement ? Larrêt du traitement nest donc pas indépendant de leffet du traitement. Considérer tous les déviants comme un échec du traitement.

34 Analyse en intention de traiter: Inconvénient Perte de puissance statistique. Il faut donc faire « la chasse » aux écarts de protocole. Avantages Limitation des biais Représentation de la situation réelle (lien entre lobservance et les effets secondaires)

35 Méthodologie de lessai de Phase III PRINCIPES Nécessité dune comparaison Echantillons comparables Population définie Maintenir cette comparabilité pendant tout lessai POINTS ESSENTIELS Quelle est la question posée? Quel(s) est/sont le(s) critère(s) de jugement? Quel type de population inclure? Quels traitements doit-on comparer? Quel est le schéma expérimental le mieux adapté? Combien de patients faut-il inclure? Quelles sont les procédures statistiques à mettre en œuvre?

36 Les dix commandements de lessai thérapeutique (grille danalyse dun essai clinique) 1.Essai contrôlé? Par quoi? 2.Etude randomisée? 3.Essai en insu (aveugle)? Simple? Double? 4.Calcul du nombre de sujets nécessaires? Sur quelles bases? 5.Définition claire de la population? 6.Un critère principal de jugement unique, clinique et pertinent? 7.Analyse en intention de traiter? 8.Analyse en fin détude sur la totalité des patients inclus? 9.Différence statistiquement significative? 10.Différence cliniquement significative (pertinente)?

37 FIN

38 Quelques notions de statistique : 1.Le risque relatif (RR): ratio entre le taux d évènements du groupe traité par rapport au groupe témoin (TETraité/TETémoin). Ex: TE=Nbr évènements/Nbr total de malades 2.L intervalle de confiance (IC): place les bornes (M±2SD) entre lesquelles on a n% de chances qu une autre série comparable de malades se trouve. 3.Le nombre de sujets à traiter pour prévenir 1 événement: NST=1/(TETémoin-TETraité) 4.L Odd (cote): nombre de malades qui présentent l événement/nombre de malades qui ne le présentent pas. Proportion de malades par rapport aux sains (il y a n fois plus de malades que de sains dans ce groupe). Odd-ratio: rapport des 2 Odds dans les 2 groupes. OR= Odd expérimental/Odd témoin Si >1: traitement néfaste; si <1: traitement bénéfique.


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