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Des essais thérapeutiques Pr C Jorgensen, Université Montpellier 1 Unité Clinique Thérapeutique ImmunoRhumatologie.

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1 Des essais thérapeutiques Pr C Jorgensen, Université Montpellier 1 Unité Clinique Thérapeutique ImmunoRhumatologie

2 Pourquoi des essais? Évaluer une stratégie de traitement Comparer 2 traitements: études déquivalence Valider une nouvelle molécule: étude controllée contre placebo Médecine plus rationelle, fondée sur des preuves scientifiques (evidence based medecine)

3 Pourquoi des essais? Recherche clinique académique: Indépendante de lindustrie But: Améliorer qualité des soins Optimiser les traitements Choisir les meilleurs molécules Publications et communications scientifiques ! Transparence

4 Pourquoi des essais? Recherche sponsorisée par lindustrie: But: developpé de nouvelles molécules Réticence a comparer aux traitement concurent Absence de publication des études négatives Biais dans le design des études Choix marketing? Lecture critique!

5 Essais Cliniques Développement dun nouveau médicament/dune stratégie thérapeutique Étude du devenir de la substance et de ses effets chez lhomme Différentes étapes chronologiques mais toujours: Pour le volontaire sain ou le patient qui se prête à la recherche Conception Réalisation Analyse des résultats et publication Conception Réalisation Analyse des résultats et publication Pour le volontaire sain ou le patient qui se prête à la recherche Pour le volontaire sain ou le patient qui se prête à la recherche Qualité Sécurité

6 Development dun médicament

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8 pré-clinique: Sécurité et toxicité Toxicité aigüe DMT, 2 espèces, 2 voies, 1 administration Toxicité sub-aigüe 3 doses, 2 espèces, jusqu à 6 mois Toxicité chronique 1-2 ans (si utilisation chronique) Reproduction du comportement à la progeniure Carcinogénicité 2 ans, 2 espèces (histo, hémato, autopsie) Mutagénicité test ames, ¢ mammifère Toxicologie approfondie mécanismes et méthodes

9 Limites du pré-clinique Etudes coûteuse et longues (> 10 6 / 2-5 ans) Expérimentation animale Extrapolation non totalement fiable (!) Effets indésirables graves indétectables (taille échantillon)

10 Essais thérapeutiques Phase 1 Objectif: tolérance Phase 2 Objectif: définir la dose thérapeutique Phase 3 Objectif: démontrer lefficacité Phase 4 Objectif: tolérance long terme

11 Essais thérapeutiques Phase 1 Objectif: tolérance Dose unique, dose max Progression par palier Pharmacologie sujets sains Phase 2 Objectif: définir la dose thérapeutique n faible Durée limitée Plusieurs doses / étude contrôlée

12 Définition et Objectifs PHASE 1 Définition phase 1 : Essais cliniques de première administration à lhomme, en dose unique dun médicament expérimental (sauf vaccins, produits dérivés du sang, thérapie cellulaire et génique). Objectif : Procéder à une évaluation à court terme de sa sécurité demploi en fonction de la dose et détablir un premier profil pharmacocinétique/pharmacodynamique

13 Les essais de phase I Première administration à lhomme sain. le plus souvent réalisées dans des unités de pharmacologie clinique (CIC) font suite aux études in vitro et chez lanimal particularité en hémato-oncologie : chez le sujet (très) malade But – pharmacocinétique – relation dose-toxicité, DMT

14 Choix de la première dose Définir une relation exposition / effet pour lespèce la plus pertinente dose / AUC plasmatique / effets observés - si toxicité directe du produit : choix de la dose max sans effet secondaire NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) - si intolérance liée à leffet pharmacodynamique : choix de la dose max sans effet pharmacologique NOEL (No Observed Effect Level)

15 Phase 1 Préciser dans le protocole: le nombre de volontaire recevant en même temps la substance lintervalle entre un volontaire et le suivant les critères dadministration ou de non administration au suivant le délai entre une dose et la dose suivante (second bloc) modalités de décision (qualification, personnes responsables..)

16 PHASE 2: Définition et Objectifs - Essais cliniques dadministration à lhomme sain ou malade, une ou plusieurs doses, en administration unique ou répétée, dun médicament expérimental. - Objectif : Procéder à une évaluation à court terme de la pharmacocinétique / pharmacodynamie permettant le choix de(s) la dose(s) optimale(s).

17 PHASE 2 - Lieu : structure de recherche habilitée (service clinique, CIC, CR privé) -le CPP demande lautorisation de lieu selon la structure de recherche délivrée par la DRAS (compétence territoriale) - Population : petits effectifs (de 6 à 30 sujets / groupes) : calcul du nombre de sujet - volontaires patients (pathologie cible) à faible risque - population homogène ( variabilité inter-sujet, état stable, paucimédicamentés)

18 PHASE 2 Phase 2 double aveugle étude contrôlée : contre placebo 1 ou plusieurs doses par sujet randomisation

19 Essais thérapeutiques Phase 3 Objectif: démontrer lefficacité Contrôlée : comparative Randomisée: tirage au sort Durée 6 mois ou plus Double aveugle +++ Phase 4 Objectif: tolérance long terme Non contrôlée, effectif important post AMM Marketing?

20 PHASE 3 Essais cliniques démontrant la preuve de lintérêt dun médicament expérimental chez le malade -généralement critères intermédiaires -comparaison au placebo ou traitement de référence Objectifs : -Efficacité -Procéder à une évaluation à moyen terme de sa -pharmacodynamie en situation thérapeutique -ajustement des doses -confirmer sa sécurité demploi dans ces conditions expérimentales

21 PHASE 3 - Essais en milieu réel - Intérêt : malades à qui est réellement destiné le traitement Limites : - faible temps consacré à la recherche par le praticien -rigueur méthodologique difficile - Essais en milieu hospitalier - Sélection des patients - Biais en termes defficacité et de tolérance - Difficultés de recrutement des patients - Trop peu de Médecins intéressés / patients trop sélectionnés - Avantage des essais multicentriques

22 Schéma détude PHASE 3 double aveugle contrôlé : placebo ou traitement de référence allocation aléatoire des traitements : randomisé importance du calcul deffectif hypothèses de supériorité ou déquivalence Groupe A Groupe B randomise Molécule X placebo évaluation

23 Schéma détude PHASE 3 Étude cross-over : durée longue du traitement risque élevé de sortie dessai instabilité de la maladie entre périodes -effet traitement rémanent - généralement en groupes parallèles risque de manque de puissance Groupe A Groupe B randomise Molécule X placebo évaluation Groupe A Groupe B Molécule X placebo

24 Les traitements contrôles: placébo ou médicaments de référence - Avantages du placebo v.s produit actif : Moins de sujets Pas dambiguïté au moment de conclure - Inconvénients : difficultés éthiques ? - Placebo acceptable en terme de risque et absence de perte de chance - Si la question est réelle : absence de traitement de référence efficace - Évaluation de lobservance

25 Étude contrôlée contre placebo. Et léthique? Étude contre placeboproduit de référence Dgrandpetit Nfaibleimportant Test unilatéralbilatéral Éthique ?Oui Mieux vaut une étude bien faite contre placebo et démonstrative que 10 études non contributives contre produit de référence.

26 Éthique des essais thérapeutiques Pré requis: étude justifiée sur le plan scientifique Étude rigoureuse Consentement+++ Respect loi Huriet Avis comité éthique/ CPP Fichier nominatif: accord CNIL Recherche avec bénéfice individuel direct ou non

27 Puissance dun essai : Aptitude à mettre en évidence leffet recherché - Facteurs pharmacologiques (posologie trop faible ou trop élevée) - Facteurs statistiques : - Nombre de patients - Nombre dévènements (dans le groupe contrôle) - Précision de lévaluation du critère - Facteurs méthodologiques : - Plan dexpérimental : période dobservation (non observants, non répondeurs) - Organisation de lessai et perdus de vue

28 Effets indésirables - Situation en théorie idéale pour leur évaluation - Limitation pour les effets indésirables rares: Calculée en fonction de lobjectif efficacité Trop faible pour les effets indésirables rares - Intérêt des méta-analyses, de la surveillance post-AMM - Imputabilité parfois difficile

29 Validité des essais de phase 3 - Représentativité de létude par rapport à la population malade - type de patients sélectionnés - Environnement - Qualité des données, des procédures - Suivi de létude (perdus de vue, valeurs ou visites manquantes, erreurs de recueil …) - Audit

30 Définition phase 4 : Essais réalisés après la mise sur le marché du médicament: Objectifs : - Pharmacovigilance - Préciser le maniement du médicament Sur des terrains particuliers En association avec dautres médicaments - Comparer son activité à dautres médicaments dans la même indication - Affiner sa posologie - Mieux comprendre son mécanisme daction

31 Réglementation et essais thérapeutiques

32 la Loi Huriet du 20 décembre 1988 Défini et distingue recherche avec bénéfice individuel direct ou sans bénéfice (phase 1-2) Mise en place des CCPPRB Information et consentement obligatoires Fichier national des particpants volontaire sains Autorisation préalable des lieux de recherches

33 Dossier réglementaire de recherche clinique Il comprend : lavis du CCPPRB (Comité déthique) La demande du promoteur Une assurance obligatoire Laccord de lAFSSAPS sur la qualité du médicament, les normes de production GMP, la sécurité virale, le dossier de toxicité des données pré-cliniques, des données des phases I sur des volontaires sains, la pharmacologie de la molécule Lagrément du centre hospitalier (structure, sur-coûts, archivage, traçabilité). Organisation de la recherche par linvestigateur principal, les investigateurs associés et les assistants de recherche clinique.

34 Dossier médical dans lessais -Il assure le suivi de létude, la qualité de recueil des données. -Il peut être informatisé. -Il doit être archivé pendant 10 ans. -Les feuilles du dossier sont en double exemplaire. Une copie doit être toujours disponible dans le dossier patient. -Le patient a accès aux données. -Il assure le suivi de létude, la qualité de recueil des données. -Il peut être informatisé. -Il doit être archivé pendant 10 ans. -Les feuilles du dossier sont en double exemplaire. Une copie doit être toujours disponible dans le dossier patient. -Le patient a accès aux données.

35 Dossier médical dans lessais Le cahier comporte : date de pré-inclusion, date de randomisation, Copie consentement le numéro dinclusion du patient, la date de la signature du consentement, la date de linformation donnée au patient, les informations médicales sur létat clinique du patient et les données biologiques. Le cahier comporte : date de pré-inclusion, date de randomisation, Copie consentement le numéro dinclusion du patient, la date de la signature du consentement, la date de linformation donnée au patient, les informations médicales sur létat clinique du patient et les données biologiques.

36 Dossier médical - une lettre du médecin, le motif dentrée, le type de prise en charge, la nature des soins, limagerie, les démarches médicales, les risques iatrogènes. - le dossier danesthésie : compte-rendu opératoire, consentement écrit et signé par le patient. - le dossier de soins infirmiers, prescriptions, transfusion - le compte-rendu dhospitalisation et la correspondance médicale - modalités de sortie - fiche de liaison - une lettre du médecin, le motif dentrée, le type de prise en charge, la nature des soins, limagerie, les démarches médicales, les risques iatrogènes. - le dossier danesthésie : compte-rendu opératoire, consentement écrit et signé par le patient. - le dossier de soins infirmiers, prescriptions, transfusion - le compte-rendu dhospitalisation et la correspondance médicale - modalités de sortie - fiche de liaison

37 Réglementation et autorisation de mise sur le marché

38 Haute Autorité de Santé Commission Transparence Commission économique l'Institut de veille sanitaire l'Agence française de sécurité sanitaire des aliments.

39 statut La Haute autorité de santé sera : une autorité publique indépendante à caractère scientifique comprendra : un collège des commissions spécialisées présidées par un membre du collège

40 Haute autorité de Santé 5 missions principales : évaluer et hiérarchiser le service rendu des actes, prestations et produits de santé, élaborer des recommandations sur les processus des soins contribuer par son expertise médicale et de santé publique à la pertinence des décisions de remboursement, veiller à la diffusion de référentiels de bonne pratique et de bon usage des soins auprès des professionnels de santé et à l'information du public établir et mettre en œuvre les procédures de certification des établissements de santé.

41 Commission transparence Lindustriel depose une demande à la Haute Autorité de Santé en vue d'un examen par la Commission de la Transparence pour: Que le médicament soit remboursable par la Sécurité Sociale Soit disponible à l'hôpital,

42 Commission transparence la Commission propose aux Ministres chargés de la Santé et de la Sécurité Sociale, un avis sur : - l'inscription sur la liste des spécialités agréées aux collectivités publiques dans le cadre d'un médicament devant être commercialisé à l'hôpital, - l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et un taux de remboursement de 35 %, 65 % ou 100 % dans le cadre d'un médicament commercialisé à l'officine.

43 Commission de transparence Admission du médicaments au remboursement Défini lintérêt du nouveau médicament dans la stratégie (SMR) Rédige la fiche de transparence pour les informations aux professionnels de santé Compare les médicaments dans une même classe Propose une ASMR amélioration du service médical rendu de 1-5

44 ASMR amélioration du service médical rendu En fonction dun médicament de référence Innovation thérapeutique études de phase III convainquantes ! Essais thérapeutiques de bonnes qualité De la sévérité de la pathologie Bénéfice / tolérance Impact sur le pronostic de la maladie

45 Commission de transparence ASMR amélioration du service médical rendu: 1: progrès thérapeutique majeur 2 : nouvelle molécule dont le bénéfice important par rapport aux médicaments existant 3 bénéfice thérapeutique certain mais modéré 4 Apport modeste en terme de tolérance et de mode de délivrance 5 pas de bénéfice

46 Commission transparence prononce un avis scientifique sur le service médical rendu par ce médicament sur son intérêt par rapport à la thérapeutique déjà sur le marché : amélioration du Service Médical Rendu. L'avis de la Commision de la Transparence est par ailleurs transmis au Comité Economique du Médicament qui négociera avec le laboratoire pharmaceutique le Prix ASMR 1-3: remboursement 35% ASMR 4: remboursement 65% ASMR 5: pas de remboursement

47 CONCLUSIONS Long cheminement entre la phase préclinique, lAMM et la connaissance approfondie dun nouveau médicament Différentes phases : questions /réponses spécifiques Nécessité dune méthodologie adaptée et rigoureuse Impératifs économiques (délais courts) Impératifs humains de qualité et sécurité pour la découverte de voies de modulation pharmacologiques originales qui offriront de nouvelles possibilités thérapeutiques.

48 Réalisation dun essai

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