L’HYPER-REACTIVITE BRONCHIQUE

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1 L’HYPER-REACTIVITE BRONCHIQUE

2 (rappels histologiques)
LES BRONCHES (rappels histologiques) muscle lisse sous-muqueuse glandes tubulo- acineuses plaques de cartilage hyalin péribronche fibreuse SM b = cellules basales cil = cellules ciliées g = cellules en gobelets LP = lamina propria ncol = noyaux des cellules ciliées SM = muscle lisse subm = submuqueuse adv = adventis Bv = vx sanguins bronches bronchioles

3 La réactivité bronchique est un déterminant:
 de la distribution intra pulmonaire de la ventilation  du travail ventilatoire  de la valeur de la pression alvéolaire  de la distribution intra pulmonaire de la perfusion  de la protection du parenchyme pulmonaire contre l’inhalation de substances nocives

4 Le contrôle du diamètre bronchique répond à des stimuli
physiologiques : défense des voies aériennes vis à vis des polluants atmosphériques, des toxiques volatiles, des poussières, du tabac pharmacologiques : hyper-réactivité bronchique : toute stimulation entraîne une broncho-constriction (rôle des b2-mimétiques, des cholino-mimétiques).

5 L'innervation des voies aériennes est assurée par
les X et les fibres des 4 ou 5 premiers ganglions sympathiques thoraciques. Ces nerfs forment des plexus au niveau des hiles d'où émergent deux réseaux nerveux : péribronchique et périartériel. L'innervation atteint les bronchioles terminales et se distribue aux éléments suivants : - muscle lisse bronchique - glandes sous-muqueuses - vaisseaux bronchiques

6 La commande nerveuse des bronches comprend :
- des voies afférentes qui véhiculent des informations de type sensitif et entraînent des modifications du mode ventilatoire et du diamètre bronchique - des voies efférentes, système cholinergique et système adrénergique - un système non cholinergique non adrénergique qui se caractérise par l'intervention de neuropeptides

7 D1-D6 X C r + Tronc cérébral Noyau du X Cellule musculaire lisse
Mastocyte Médullo- surrénale Circulation

8 VOIES AFFERENTES SENSITIVES
Il existe dans la paroi des grosses bronches des structures particulières, sensibles à l'hypoxie , les corps neuroépithéliaux. A part eux, il n'y a pas de structure histologique spécifique mais seulement le départ de fibres sensitives véhiculant l'information de récepteurs spécifiques BULBE RACHIDIEN X Muqueuse SAR: Mécanorécepteurs (trachée et grosses bronches) Sensibles à l’étirement et à l’irritation RAR: Récepteurs polymodaux (tout l’arbre bronchique), sensibles à l’irritation: Fibres B Fibres C Récepteurs J

9 Les SAR (= Slow Adapty stretch Receptor)
constitués par la réunion de rameaux distribués au contact du muscle lisse de la paroi trachéale et des grosses bronches  sensibles à l'étirement et à l’irritation   leur activité est modulée par la ventilation calme  Ils sont à adaptation lente: leur activité persiste tant que le stimulus est maintenu  L'activation de cette voie sensitive  une broncho-dilatation via l'inhibition de la voie parasympathique motrice.

10 Les récepteurs polymodaux ou RAR (= Rapid Adapty stretch
Receptor) S’étendent sur l'ensemble des voies aériennes, du larynx à l'alvéole (dans l'épithélium ou près des parois vasculaires)  Fibres B ou récepteurs à l'irritation : ds l'épithélium des bronches et des bronchioles. Sensibles à plusieurs stimuli : * des stimuli mécaniques * des aérosols (fumée de tabac) * des stimuli chimiques * l'air froid et l'air sec (asthme à l'effort ?) Leur stimulation broncho-constriction réflexe.  Fibres C: les + nombreuses. Au niveau du larynx, ce sont des thermorécepteurs. Dans les bronches, elles sont sensibles au CO2.  Récepteurs juxtacapillaires ou récepteurs J, dans l'interstitium près des vx, sensibles à l’engorgement local par sortie d'eau

11 D1-D6 X C r M3 + ACh Actions du para Tronc cérébral Noyau du X
relais gg dans paroi bronchique (nicotiniques) ACh (muscariniques) M3 + Mastocyte Médullo- surrénale Circulation Actions du para

12 Le parasympathique  Les voies efférentes cholinergiques - naissent dans le tronc cérébral (noyau du nerf vague) - le nerf vague achemine l'information jusqu'au relais ganglionnaire situé dans la paroi bronchique - ce ganglion est le point de départ final d'un court neurone post-ganglionnaire destiné aux organes cibles (muscle lisse bronchique et glandes)  Les fibres cholinergiques se distribuent surtout aux voies aériennes centrales, très peu de fibres aux bronchioles  La stimulation cholinergique agit par libération d'Ach qui diffuse rapidement se fixe sur des récepteurs muscariniques (M3)

13 Le parasympathique  Responsable de la broncho-constriction  Important dans le contrôle du tonus broncho-moteur  augmente la sécrétion de mucus par les glandes de la sous- muqueuse ( obstruction bronchique dans l‘asthme)  La stimulation des voies aériennes supérieures, de l'oesophage, des chémorécepteurs, des barorécepteurs, des fibres vagales afférentes d'origine pulmonaire  une broncho-constriction  La libération d'ACh est contrôlée par le mécanisme de modulation pré-synaptique. Des récepteurs pré-synaptiques (sur la terminaison nerveuse cholinergique) de type b-adrénergiques peuvent être responsables d'une inhibition de la libération d'Ach.

14 D1-D6 X C r Actions du  Adr (Nor-Adr) b2 Adrénaline Tronc cérébral
Noyau du X D1-D6 X r C Ganglions paravertébraux (nicotiniques) Adr (Nor-Adr) b2 Mastocyte Circulation Adrénaline Médullo- surrénale Actions du 

15 Le sympathique  L'innervation adrénergique du muscle bronchique est pauvre chez l'homme  La mb ¢ du muscle bronchique humain présente exclusivement le récepteur b-2 dont l'affinité pour l’adrénaline est plus grande que pour la noradrénaline  Les b2 agonistes, largement utilisés dans le traitement de l’asthme, ont, en plus de l'effet relaxateur sur le muscle lisse, plusieurs effets qui s'opposent à l'obstruction bronchique : -  de la libération des médiateurs provenant du mastocyte -  du tonus parasympathique -  de la clairance mucociliaire -  de l’œdème de la muqueuse et de l'extravasation plasmatique

16 Le système b2-adrénergique
 est un puissant inhibiteur de la dégranulation mastocytaire  a un effet relaxateur sur le muscle lisse  diminue le tonus parasympathique  augmente la clairance mucociliaire  diminue l’œdème muqueux

17 D1-D6 X C r Actions du NANCi VIP, NO ? Tronc cérébral Noyau du X
Mastocyte Circulation Médullo- surrénale Actions du NANCi

18 L'innervation NANC inhibitrice contrôle le relâchement du
muscle lisse trachéobronchique grâce à l'action de neuropeptides :      Le VIP : vasoactive intestinal peptide  ses dérivés: PHI : peptide histidine isoleucine PHM : peptide histidine méthionine PHV-42, dérivé du PHI Ce sont des neurotransmetteurs inhibiteurs par action sur un récepteur membranaire musculaire spécifique.  Le monoxyde d'azote (NO) pourrait également intervenir dans la relaxation induite par l'activation du NANC inhibiteur

19 D1-D6 X r C + + + Actions du NANCe NKA SP CGRP Tronc cérébral
Noyau du X D1-D6 X r C NKA SP CGRP NK1 NK2 + + + Mastocyte Circulation Médullo- surrénale Actions du NANCe

20 L'innervation NANC activatrice contrôle la contraction du
         L'innervation NANC activatrice contrôle la contraction du muscle lisse trachéobronchique grâce à l'action de neuropeptides libérés par les terminaisons nerveuses sensitives des fibres C bronchiques:  Les tachykinines: la substance P la neurokinine A (NKA) Elles contractent le muscle lisse bronchique humain par action sur les récepteurs NK1 et NK2  Le CGRP (calcitonine gene related peptide) est co-localisé avec les tachykinines dans les neurones sensitifs et contracte le muscle bronchique par actions sur deux récepteurs

21 Actions des médiateurs
Tronc cérébral Noyau du X D1-D6 X r C + ET + + + - + H1 LT PG Histamine Eicosanoïdes Mastocyte Circulation Médullo- surrénale Actions des médiateurs

22 Les cellules inflammatoires peuvent libérer:
 soit des médiateurs préformés (contenu dans des granules de stockage)  soit des médiateurs néoformés 

23 Les médiateurs préformés
Les mastocytes sont présents dans les voies aériennes pulmonaires (entre la membrane basale et l'épithélium respiratoire cilié). Ils renferment des granules qui contiennent de nombreux médiateurs inflammatoires: l’histamine, les facteurs chimiotactiques des éosinophiles et des neutrophiles activation de la phospholipase membranaire acide arachidonique thromboxane leucotriènes (bronchoconstricteurs) exocytose des granules , produite par les mastocytes, contracte le muscle lisse bronchique par interaction avec un récepteur histaminergique de type H1 L'histamine

24 Les médiateurs néoformés
        Les éicosanoïdes dérivés du métabolisme de l'acide arachidonique :  acide arachidonique (AA) lui-même  leucotriènes (LT), métabolites des lipoxygénases. Leur synthèse conduit à la formation  des cystéinyl- ou peptido-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) qui peuvent agir sur deux sous-types de récepteurs (CysLT1 et CysLT2)  du LTB4 qui peut agir sur un récepteur BLT  les prostaglandines (PG), métabolites des cyclo-oxygénases

25 Des stimulus physicochimiques semblent aussi capables
d'entraîner l'activation des mastocytes, comme un changement d'osmolarité autour de la cellule cela pourrait être l'un des mécanismes de l'asthme à l'effort (un air plus sec et plus froid peut modifier l'environnement des cellules bronchiques).

26 D'autres cellules interviennent dans les phénomènes
d'obstruction bronchique :  le macrophage alvéolaire possède un riche équipement enzymatique. Il libère des médiateurs de l'inflammation dérivés des phospholipides membranaires -          les polynucléaires éosinophiles  les polynucléaires neutrophiles  les cellules épithéliales de la muqueuse bronchique  les plaquettes peuvent aussi libérer des médiateurs aggravant l'obstruction bronchique.

27 Transduction membranaire du message extracellulaire:
couplage excitation-contraction Dans beaucoup de muscles lisses, un potentiel d'action lié à un influx de calcium extracellulaire, précède la contraction. Ce couplage entre variation de potentiel de membrane et contraction est appelé couplage électromécanique. Des messagers extracellulaires peuvent entraîner une contraction indépendamment d'une variation de potentiel de membrane et le couplage est alors appelé pharmacomécanique.

28 Schéma de la 1ere étape de la transduction membranaire
canal ionique Enz Messager extracellulaire a g b GDP mb. C R G a GTP Enz Messager extracellulaire g b canal ionique mb. C R G activation (couplage chimio-mécanique) activation (couplage éléctro-mécanique)

29 Canaux ioniques  Canal Ca++ potentiel-dépendant:
c’est un canal de type L. Sa valeur seuil d’ouverture est de –30 à –20 mV et l’amplitude du courant est maximale quand il atteint +10 à +20 mV  Canaux K+ : plusieurs types - La dépolarisation membranaire active un courant K+ sortant qui tend à limiter la dépolarisation de la mb - Des canaux K+ sont activés par l' de [Ca2+]i¢ liée au relargage du calcium des compartiments intracellulaires au cours de l'interaction agoniste-récepteur - Des canaux K+ activés par l’ATP  Canaux Cl-: participant à l'établissement du potentiel de repos et aux  de potentiel induites par les agonistes

30 ? Couplage du récepteur Cystéïne-Leucotriènes aux protéines G AMP AMPc
CystLT AMP AMPc relaxation AC Gi - CystLT mb. C G0/q11 couplage pharmaco-mécanique [Ca2+]i  contraction ?

31 Couplage pharmaco-mécanique
hypertrophie/hyperplasie du muscle lisse des voies aériennes observée dans l'asthme LT extra C R phophoinositides mb. C G0/q11 a g b PI + Gènes -prolif. C -ac. arachid. a intra C Phospholipase C + IP3 DAG diacylglycérol PKC Protéine kinase C - contraction maintenue Calcium stocké dans le RE [Ca2+]i  contraction initiale

32 Récepteur CysLT et influx de calcium extracellulaire
g b G PI + IP3 Calcium stocké dans le RE DAG PKC + a [Ca2+]i  [Ca2+]i t

33 CONTRACTION DU MUSCLE LISSE BRONCHIQUE
Phase initiale: 60 à 75% du raccourcissement total [Ca2+]i t ponts actomyosine à translation cyclique rapide phosphorylation de la chaîne légère de la myosine Phase maintenue: production de force ponts actomyosine verouillés déphosphorylation de la chaîne légère de la myosine

34 CONTRACTION DU MUSCLE LISSE BRONCHIQUE
Ca2+ LT CysLT a g b G a [Ca2+]i  (10-7 à 10-5 M) Ca2+- calmoduline MLKC kinase des chaînes légères de la myosine ATP ADP Actine + Myosine phosphorylées Actomyosine à translation cyclique Actomyosine raccourcissement Actomyosine verouillée force

35 Ex: quelques notions sur l’asthme allergique

36 Chronologie de la réaction asthmatique
Réaction immédiate Normal non atopique Réaction tardive Réaction chronique Heure 0 Heure 1-2 Années Heure 8

37 Réaction immédiate  L’allergène réagit avec les récepteurs des mastocytes  Stimulation des muscles bronchiques  Bronchoconstriction Les cellules du système immunitaire relarguent les médiateurs de l’inflammation bronchique: • prostaglandines • leucotriènes • thromboxanes • cytokines  responsables de l’œdème

38 Réaction tardive:  quelques heures après inhalation d’allergènes  augmentation du nombre des lymphocytes et des éosinophiles (sous l’action de cytokines)  les éosinophiles relarguent leurs granulations riches en protéines cytotoxiques  Les cytokines sécrétées par les lymphocytes participeraient à l’apparition de l’inflammation chronique

39  modifications morphologiques de la paroi
Réaction chronique :  modifications morphologiques de la paroi bronchique secondaires à l’inflammation: • dépôt de collagène • épaississement de la membrane basale, • hyperplasie et hypertrophie du muscle lisse bronchique. desquamation déciliation hyperplasie fibres musculaires lisses mb. basale épaissie dépôt de collagène dans la couche réticulaire de la mb. basale

40 sujet normal sujet asthmatique épithélium desquamé
fibrose sous-épithéliale

41 l’hyperréactivité bronchique
Physiopathogénie de l’asthme allergique: de l’inflammation à l’hyperréactivité bronchique Prédispositions génétiques Stimuli : • allergènes • toxiques Inflammation des voies respiratoires • œdème • infiltration ¢ • atteinte épithéliale hyperplasie/hypertrophie m. lisse bronchique augmentation de la contractilité bronchique modifications des prop.tés mécaniques bronchiques cytokines (¢ inflamm.) fibroblastes myofibroblastes dépôt de collagène • à travers fibres musculaires lisses • sous épithélial hyperréactivité bronchique

42 RÉACTIVITE BRONCHIQUE et vieillesse
La réactivité bronchique non spécifique semble globalement entre l’enfance et l’âge adulte, se stabiliser à l’âge adulte pour peut être ré- chez certaines personnes âgées, présentant des symptômes respiratoires chroniques. Données contradictoires La  du Ø des bronches avec l’âge tend à augmenter les indices de réactivité, car le moindre stimulus  les résistances à l’écoulement.  Les forces de rétraction élastique  avec l’âge, les bronches sont moins distendues par le parenchyme et s’opposent plus faiblement à la contraction bronchique.  L’affinité des récepteurs b2-adrénergiques  ainsi que l’activité de l’adényl cyclase.

43  D’autres facteurs devraient  cette réactivité :
 de la masse des muscles lisses bronchiques,  des réponses immunes, modification du type de récepteur muscarinique  Les données épidémiologiques confirment la moindre importance des phénomènes allergiques chez le sujet âgé  mais surmortalité dans l’asthme  La fonction ciliaire bronchique semble se dégrader avec l’âge  La réaction irritative ou tussive à l’inhalation de poussières ou de substances irritantes est diminuée

44 Spécificité de l’asthme chez l’athlète ?
Etudes sur une population de skieurs de fond:  L’hyperventilation prolongée en air froid et sec semble générer une forme particulière d’asthme.  L’obstruction apparaît pdt l’effort et particulièrement lors des changements de rythme, où — comme dans le cas du triathlon— lors du changement d’activité (notamment lors de la transition vélo/course à pied).  L’hyperventilation d’exercice pourrait expliquer ces symptômes et une HRB chez l’athlète La toux est le symptôme le plus fréquemment rapporté.  L’hyperventilation d’exercice  déshydratation de la muqueuse et libération de neuropeptides qui peuvent générer la toux.

45  Afin de corriger les pertes hydriques , des
mécanismes compensateurs ( extravasation plasmatique et/ou  mucus) pourraient intervenir.  Ces mécanismes compensateurs  épaississement de l’épithélium bronchique et  des résistances bronchiques périphériques.  Normalement le VEMS post exercice  de 3 à 4 %, si mucus et œdème, VEMS  de 10 %.  L’  transitoire de la résistance des voies aériennes chez l’athlète pourrait ainsi relever, + d’un mécanisme de défense du tractus bronchique face à la dessiccation de la muqueuse générée par l’hyperventilation d’exercice, que d’une contraction exagérée du muscle lisse bronchique.

46 Le bronchospasme per-opératoire
Son incidence a significativement  chez les asthmatiques  L’infection des VAS et l’asthme mal équilibré sont toujours accompagnées d’ HRB, mais existe chez plus de la moitié des patients avec une dermatite atopique ou une bronchite chronique ; et même 10 % de la population normale, peut avoir une HRB.  Il se rencontre surtout chez les patients présentant une HRB par  de la sensibilité des voies aériennes à différents stimuli: physiques (intubation endotrachéale, stimulation chirurgicale…), chimiques (vapeurs et gaz irritants…) et/ou pharmacologique  Il peut également être un symptôme unique ou faisant partie d’un tableau clinique spécifique d’une réaction type anaphylactoïde ou d’une hyperthermie maligne survenant chez un patient sans HRB sous-jacente.

47 Le bronchospasme per-opératoire
 Plusieurs facteurs  le risque de complications respiratoires péri-opératoires en cas d’HRB: - l’intubation endotrachéale, - l’âge, - la chirurgie ORL, - l’expérience de l’anesthésiste (!)  Cette HRB est due à l’inflammation ( cytokines et ¢ inflammatoires)  L’  du para   tonus et réactivité des voies aériennes  Le système NANCe agirait sur la trachée et les bronches terminales: stimulation directe du muscle lisse par des neuropeptides (tachykinines), et indirecte par la stimulation des cellules immunes inflammatoires.

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50 La réactivité bronchique est un déterminant:
 de la distribution intra pulmonaire de la ventilation  du travail ventilatoire  de la valeur de la pression alvéolaire  de la distribution intra pulmonaire de la perfusion  de la protection du parenchyme pulmonaire contre l’inhalation de substances nocives Le contrôle du diamètre bronchique répond à des stimuli physiologiques : défense des voies aériennes vis à vis des polluants atmosphériques, des toxiques volatiles, des poussières, du tabac pharmacologiques : hyper-réactivité bronchique : toute stimulation entraîne une broncho-constriction (rôle des b2-mimétiques, des cholino-mimétiques). L'innervation des voies aériennes est assurée par les X et les fibres des 4 ou 5 premiers ganglions sympathiques thoraciques. Ces nerfs forment des plexus au niveau des hiles d'où émergent deux réseaux nerveux : péribronchique et périartériel. L'innervation atteint les bronchioles terminales et se distribue aux éléments suivants : - muscle lisse bronchique - glandes sous-muqueuses - vaisseaux bronchiques La commande nerveuse des bronches comprend : des voies afférentes qui véhiculent des informations de type sensitif et entraînent des modifications du mode ventilatoire et du diamètre bronchique des voies efférentes, système cholinergique et système adrénergique un système non cholinergique non adrénergique qui se caractérise par l'intervention de neuropeptides

51 Les SAR (= Slow Adapty stretch Receptor)
constitués par la réunion de rameaux distribués au contact du muscle lisse de la paroi trachéale et des grosses bronches  sensibles à l'étirement et à l’irritation   leur activité est modulée par la ventilation calme  Ils sont à adaptation lente: leur activité persiste tant que le stimulus est maintenu  L'activation de cette voie sensitive  une broncho-dilatation via l'inhibition de la voie parasympathique motrice. VOIES AFFERENTES SENSITIVES BULBE RACHIDIEN X Muqueuse SAR: Mécanorécepteurs (trachée et grosses bronches) - Sensibles à l’étirement et à l’irritation RAR: Récepteurs polymodaux (tout l’arbre bronchique), - sensibles à l’irritation: Fibres B Fibres C Récepteurs J Il existe dans la paroi des grosses bronches des structures particulières, sensibles à l'hypoxie ,les corps neuroépithéliaux. A part eux, il n'y a pas de structure histologique spécifique mais seulement le départ de fibres sensitives véhiculant l'information de récepteurs spécifiques  Fibres B ou récepteurs à l'irritation : ds l'épithélium des bronches et des bronchioles. Sensibles à plusieurs stimuli : * des stimuli mécaniques * des aérosols (fumée de tabac) * des stimuli chimiques * l'air froid et l'air sec (asthme à l'effort ?) Leur stimulation broncho-constriction réflexe.  Fibres C: les + nombreuses. Au niveau du larynx, ce sont des thermorécepteurs. Dans les bronches, elles sont sensibles au CO2.  Récepteurs juxtacapillaires ou récepteurs J, dans l'interstitium près des vx, sensibles à l’engorgement local par sortie d'eau Les récepteurs polymodaux ou RAR (= Rapid Adapty stretch Receptor) S’étendent sur l'ensemble des voies aériennes, du larynx à l'alvéole (dans l'épithélium ou près des parois vasculaires)

52 Le sympathique Le parasympathique  Les voies efférentes cholinergiques - naissent dans le tronc cérébral (noyau du nerf vague) - le nerf vague achemine l'information jusqu'au relais ganglionnaire situé dans la paroi bronchique - ce ganglion est le point de départ final d'un court neurone post-ganglionnaire destiné aux organes cibles (muscle lisse bronchique et glandes)  Les fibres cholinergiques se distribuent surtout aux voies aériennes centrales, très peu de fibres aux bronchioles  La stimulation cholinergique agit par libération d'Ach qui diffuse rapidement se fixe sur des récepteur s muscariniques (M3) L'innervation adrénergique du muscle bronchique est pauvre chez l'homme La mb ¢ du muscle bronchique humain présente exclusivement le récepteur b-2 dont l'affinité pour l’adrénaline est plus grande que pour la noradrénaline Les b2 agonistes, largement utilisés dans le traitement de l’asthme, ont, en plus de l'effet relaxateur sur le muscle lisse, plusieurs effets qui s'opposent à l'obstruction bronchique : -  de la libération des médiateurs provenant du mastocyte -  du tonus parasympathique -  de la clairance mucociliaire -  de l’œdème de la muqueuse et de l'extravasation plasmatique L'innervation NANC inhibitrice contrôle le relâchement du muscle lisse trachéobronchique grâce à l'action de neuropeptides :      Le VIP : vasoactive intestinal peptide  ses dérivés: PHI : peptide histidine isoleucine PHM : peptide histidine méthionine PHV-42, dérivé du PHI Ce sont des neurotransmetteurs inhibiteurs par action sur un récepteur membranaire musculaire spécifique.  Le monoxyde d'azote (NO) pourrait également intervenir dans la relaxation induite par l'activation du NANC inhibiteur

53          L'innervation NANC activatrice contrôle la contraction du muscle lisse trachéobronchique grâce à l'action de neuropeptides libérés par les terminaisons nerveuses sensitives des fibres C bronchiques:  Les tachykinines: la substance P la neurokinine A (NKA) Elles contractent le muscle lisse bronchique humain par action sur les récepteurs NK1 et NK2  Le CGRP (calcitonine gene related peptide) est co-localisé avec les tachykinines dans les neurones sensitifs et contracte le muscle bronchique par actions sur deux récepteurs Les cellules inflammatoires peuvent libérer:  soit des médiateurs préformés (contenu dans des granules de stockage)  soit des médiateurs néoformés          Les médiateurs néoformés  Les éicosanoïdes dérivés du métabolisme de l'acide arachidonique :  acide arachidonique (AA) lui-même  leucotriènes (LT), métabolites des lipoxygénases. Leur synthèse conduit à la formation  des cystéinyl- ou peptido-leucotriènes (LTC4, LTD4, LTE4) qui peuvent agir sur deux sous-types de récepteurs (CysLT1 et CysLT2)  au LTB4 qui peut agir sur un récepteur BLT  les prostaglandines (PG), métabolites des cyclo-oxygénases Le système b2-adrénergique est un puissant inhibiteur de la dégranulation mastocytaire  a un effet relaxateur sur le muscle lisse  diminue le tonus parasympathique  augmente la clairance mucociliaire  diminue l’œdème muqueux

54 Transduction membranaire du message extracellulaire:
couplage excitation-contraction Canaux ioniques  Canal Ca++ potentiel-dépendant: c’est un canal de type L. Sa valeur seuil d’ouverture est de –30 à –20 mV et l’amplitude du courant est maximale quand il atteint +10 à +20 mV  Canaux K+ : plusieurs types La dépolarisation membranaire active un courant K+ sortant qui tend à limiter la dépolarisation de la mb - Des canaux K+ sont activés par l' de [Ca2+]i¢ liée au relargage du calcium des compartiments intra cellulaires au cours de l'interaction agoniste-récepteur. - Des canaux K+ activés par l’ATP Canaux Cl-: participant à l'établissement du potentiel de repos et aux  de potentiel induites par les agonistes Dans beaucoup de muscles lisses, un potentiel d'action lié à un influx de calcium extracellulaire, précède la contraction. Ce couplage entre variation de potentiel de membrane et contraction est appelé couplage électromécanique. Des messagers extracellulaires peuvent entraîner une contraction indépendamment d'une variation de potentiel de membrane et le couplage est alors appelé pharmacomécanique.

55 RÉACTIVITE BRONCHIQUE et vieillesse
La réactivité bronchique non spécifique semble globalement entre l’enfance et l’âge adulte, se stabiliser à l’âge adulte pour peut être ré- chez certaines personnes âgées, présentant des symptômes respiratoires chroniques. Données contradictoires La  du Ø des bronches avec l’âge tend à augmenter les indices de réactivité, car le moindre stimulus  les résistances à l’écoulement. Les forces de rétraction élastique  avec l’âge, les bronches sont moins distendues par le parenchyme et s’opposent plus faiblement à la contraction bronchique. L’affinité des récepteurs bêta2 adrénergiques  ainsi que l’activité de l’adényl cyclase.  D’autres facteurs devraient  cette réactivité :  de la masse des muscles lisses bronchiques,  des réponses immunes, modification du type de récepteur muscarinique Les données épidémiologiques confirment la moindre importance des phénomènes allergiques chez le sujet âgé  mais surmortalité dans l’asthme  La fonction ciliaire bronchique semble se dégrader avec l’âge La réaction irritative ou tussive à l’inhalation de poussières ou de substances irritantes est diminuée

56 Spécificité de l’asthme chez l’athlète ?
Etudes sur une population de skieurs de fond:  L’hyperventilation prolongée en air froid et sec semble générer une forme particulière d’asthme.  L’obstruction apparaît pdt l’effort et particulièrement lors des changements de rythme, où — comme dans le cas du triathlon— lors du changement d’activité (notamment lors de la transition vélo/course à pied). L’hyperventilation d’exercice pourrait expliquer ces symptômes et une HRB chez l’athlète La toux est le symptôme le plus fréquemment rapporté. L’hyperventilation d’exercice  déshydratation de la muqueuse et libération de neuropeptides qui peuvent générer la toux.  Afin de corriger les pertes hydriques , des mécanismes compensateurs ( extravasation plasmatique et/ou  mucus) pourraient intervenir. Ces mécanismes compensateurs  épaississement de l’épithélium bronchique et  des résistances bronchiques périphériques.  Normalement le VEMS post exercice  de 3 à 4 %, si mucus et œdème, VEMS  de 10 %. L’  transitoire de la résistance des voies aériennes chez l’athlète pourrait ainsi relever, + d’un mécanisme de défense du tractus bronchique face à la dessiccation de la muqueuse générée par l’hyperventilation d’exercice, que d’une contraction exagérée du muscle lisse bronchique.

57 Le bronchospasme per-opératoire
Son incidence a significativement  chez les asthmatiques  Plusieurs facteurs  le risque de complications respiratoires péri-opératoires en cas d’HRB: - l’intubation endotrachéale, - l’âge, - la chirurgie ORL, - l’expérience de l’anesthésiste (!)  Cette HRB est due à l’inflammation ( cytokines et ¢ inflammatoires) L’  du para   tonus et réactivité des voies aériennes Le système NANCe agirait sur la trachée et les bronches terminales: stimulation directe du muscle lisse par des neuropeptides (tachykinines), et indirecte par la stimulation des cellules immunes inflammatoires.  L’infection des VAS et l’asthme mal équilibré sont toujours accompagnées d’ HRB, mais existe chez plus de la moitié des patients avec une dermatite atopique ou une bronchite chronique ; et même 10 % de la population normale, peut avoir une HRB.  Il se rencontre surtout chez les patients présentant une HRB par  de la sensibilité des voies aériennes à différents stimuli: physiques (intubation endotrachéale, stimulation chirurgicale…), chimiques (vapeurs et gaz irritants…) et/ou pharmacologique  Il peut également être un symptôme unique ou faisant partie d’un tableau clinique spécifique d’une réaction type anaphylactoïde ou d’une hyperthermie maligne survenant chez un patient sans HRB sous-jacente.