CANAUX IONIQUES ET EPILEPSIE

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1 CANAUX IONIQUES ET EPILEPSIE
Florian Lesage Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, CNRS, Sophia Antipolis

2 Protéines de la membrane cytoplasmique
10% des gènes codent des protéines membranaires qui sont indispensables pour échanger du matériel (ions, nutriments, déchets) et de l’information entre cellules les 500 cibles des 3000 médicaments actuels sont constituées pour la majorité de protéines membranaires 10% de ces cibles moléculaires sont des canaux ioniques

3 Les canaux ioniques • canaux voltage-dépendants • récepteurs canaux
(Exemple d’un canal sodique) -Sélectifs à un ion : Na + (genèse du Potentiel d’action) Ca2+ (régulent de nombreuses fonctions; exocytose) K + (interviennent dans de nombreux processus; repolarisation du PA; potentiel de repos…) • récepteurs canaux -Généralement moins sélectifs : Les cationiques (Na+ K+ et dans certains cas Ca2+ ) – Excitateurs Les Chlore - Inhibiteurs • autres canaux: - Activés par des ions - inhibés par l’ATP intracellulaire - Activés par le pH, l’étirement membranaire….

4 Fonctions des canaux ioniques
homéostasie des ions co-transport de nombreuses molécules contrôle du volume et de la prolifération/différentiation cellulaire contraction musculaire génération et modulation du potentiel électrique transmembranaire : rythme cardiaque, codage neuronale de l’information, sécrétion des hormones et des neurotransmetteurs ….

5 Régulations des canaux ioniques
transcriptionnelle et traductionnelle: module la quantité de canaux en fonction de leur localisation, du développement et de l’environnement post-traductionnelle: module l’activité des canaux (phosphorylation, lipidation, ubiquitinylation, glycosylation… épissages alternatifs et hétéromérisation association à des sous-unités régulatrices et à des à des protéines d’adressage et d’échaffaudage (activité, localisation)

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8 Chez l’adulte et dans la plupart des situations physiologiques
ouverture de canaux calciques, canaux sodiques et canaux cationique non sélectifs: action dépolarisante et activatrice ouverture de canaux potassiques et chlorures: action hyperpolarisante et inhibitrice

9 Les neurones Les neurones sont les cellules nerveuses qui produisent et transmettent dans le système nerveux central différents signaux électriques et substances chimiques. Les échanges entre chaque neurone sont filtrés par une membrane puis transitent par l'intermédiaire d'une zone de contact appelé synapse.

10 Propagation de l’information dans le système nerveux : le potentiel d’action membranaire
initié par l’ouverture de canaux sodiques voltage-dépendants dépolarisation membranaire terminé par l’ouverture simultanée de canaux potassiques voltage-dépendants repolarisation membranaire

11 Transmission de l’influx nerveux
Les canaux calciques voltage-dépendants au niveau des terminaisons axonales permettent de convertir le signal électrique en signal chimique : L’ouverture de ces canaux est déclenchée par l’arrivée d’un potentiel d’action. Elle entraîne un afflux de calcium intracellulaire qui déclenche la sécrétion de neurotransmetteurs dans la synapse

12 électrique / chimique / électrique
les neurotransmetteurs contenus dans les vésicules présynaptiques : acétylcholine glutamate GABA (glycine, moëlle épinière) Libéré dans l’espace synaptique va stimuler des récepteurs-canaux postsynaptiques qui vont déclencher de nouveaux potentiels d’action

13 Deux sortes de neurotransmetteurs
Deux sortes de neurotransmetteurs. Glutamate et acétylcholine stimulent le neurone suivant pour lui passer le signal (système excitateur) alors que GABA et glycine bloquent la transmission d'autres impulsions (système inhibiteur).

14 Épilepsie, quelques notions
maladie neurologique chronique qui se définit par la répétition de crises résultant d’une activité électrique anormale du cerveau les crise d’épilepsie sont hétérogènes dans leur présentation. Ce sont des manifestations paroxystiques d’expression : motrice sensitive sensorielle psychique

15 Diagnostic clinique des crises épileptiques
1 - phénomènes paroxystiques à début et à fin brusques 2 - phénomènes de durée brève (quelques secondes à quelques minutes) 3 - les crises se répètent de façon stéréotypée chez un même patient 4 - une crise épileptique se développe selon : - une dynamique et - une progression logique.

16 Du symptôme à son origine
Ces crises sont liées à une décharge : excessive, paroxystique, hypersynchrone d’une population de neurones du cortex cérébral plus ou moins étendue…

17 Propagation d’une crise
Zone Structure Structure Structure épileptogène cérébrale 1 cérébrale 2 cérébrale 3 Signe clinique 1 Signe clinique 2 Signe clinique 3 Sémiologie de la crise période intercritique période critique période postcritique début fin de la crise de la crise EEG

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20 Classification épilepsie symptomatique : où la cause est bien individualisée. Dans ce cadre on peut citer l’épilepsie symptomatique due à un accident vasculaire cérébral, une malformation arterio-veineuse, une tumeur… épilepsie cryptogénique ou cryptogénétique : suspicion forte de l’existence d’une cause organique mais non retrouvée par le scanner et l’IRM. L’exemple est celui de l’épilepsie partielle qu’elle soit simple ou complexe, avec ou sans généralisation secondaire. épilepsie idiopathique : sans cause organique présumée et avec une hypothèse génétique (peut être cela traduit la limite des connaissances actuelles) dans ce cadre on peut citer l’épilepsie tonico-clonique de type grand mal ou les absences typiques chez l’enfant dites aussi « petit mal ».

21 Epilepsies généralisées
La crise tonico-clonique ou grand mal La crise généralisée débute brutalement par une perte de connaissance complète, entraînant une chute responsable de contusions, parfois accompagnée d'un cri et précédée par un vague malaise, des céphalées, une sensation de fatigue, une modification du caractère, troubles variés mais toujours les mêmes pour le même patient (aura). L'EEG (électroencéphalogramme) est difficilement interprétable au cours de la crise. Au cours de celle-ci, on observe des pointes ou pointes-ondes, paroxystiques, bilatérales et synchrones. On distingue schématiquement trois phases : la phase tonique est marquée par une contraction et une raideur intenses et généralisées de toute la musculature, provoquant la morsure de la langue. Cette phase dure quelques secondes (jusqu'à 1 à 2 minutes). Elle s'accompagne aussi volontiers de troubles végétatifs, sueurs, cyanose, mydriase etc ... la phase clonique marquée par des secousses musculaires brusques, généralisées, synchrones de plus en plus espacées jusqu'à la phase suivante. la phase résolutive qui correspond au stade comateux profond avec résolution musculaire généralisée (phase stertoreuse). La respiration est interrompue durant la phase tonique, saccadée pendant la phase clonique et a un aspect ample et bruyant durant la phase résolutive.

22 Epilepsies généralisées
L'absence appelée communement petit mal Il s'agit d'une crise d'épilepsie généralisée mais sans convulsion. Elle survient plus volontiers chez l'enfant. On distingue: Les absences simples sont définies par l'apparition d'une suspension brutale et brève de la conscience, durant 5 à 15 secondes. La crise se manifeste par une interruption de l'activité en cours, le sujet interrompt le geste qu'il effectuait, le regard se fige, et aucune réponse verbale n'est obtenue. Il n'y a pas de chute. Quelques secondes plus tard, le sujet reprend son activité, comme s'il ne s'était rien passé. L'amnésie de la crise est complète. Les absences complexes associent à l'absence simple caractéristique soit des secousses musculaires des paupières ou des membres, c'est le petit mal myoclonique, soit une suspension du tonus avec chute, c'est le petit mal akinétique ou atonique.

23 Les crises partielles sont classées en deux catégories :
Des crises partielles simples Le patient ne présente pas d'altération de la vigilance; c'est-à-dire que la personne se rappelle exactement de tous les évènements avant, pendant ou après la crise. Des crises partielles complexes Le malade présente dans ce cas une altération de sa vigilance lors de la crise, et donc ne se souvient ni des évènements ayant précédés la crise ni de la crise elle même. En effet, il peut apparaitre hébété et confus, déambuler sans but précis, marmonner, tourner la tête de côté et d'autre ou tirer sur ses vêtements (automatismes ou mouvements caractéristiques répétitifs). Autres exemples de crises partielles complexes * type cognitif : Troubles épisodiques de la mémoire avec impression de déjà vu ou déjà vécu. Pensée forcée et obsédante, parfois même une impression de rêve éveillé. * type psychosensoriel: survenue d'hallucinations auditives, visuelles, olfactives, peur non expliquée... * type psychomotrice : déambulations ou des gestes forcés. * type verbale : discours incohérent qui ne s'arrête pas, passage du coq à l'âne, insultes...

24 Hyperexcitabilité neuronale
défaut d’inhibition excès d’excitation trouble de la régulation du potentiel de repos membranaire

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27 Épilepsies Partielles Épilepsies Généralisées
10 ans Épilepsie à crises Grand Mal du réveil Épilepsie-absences de l’adolescent Épilepsie primaire de la lecture Épilepsie myoclonique juvénile Épilepsies partielles familiales Épilepsies idiopathiques Épilepsie-absences de l’enfant 1 an Épilepsie partielle infantile à paroxysmes rolandiques Épilepsie myoclonique Épilepsie partielle infantile à 1 mois bénigne paroxysmes occipitaux CNFB CNB Syndrome de West EMP Syndromes topographiques : épilepsies temporales, frontales, centrales, occipitales, pariétales EEIP Syndrome de - symptomatiques Lennox -Gastaut - cryptogéniques Épilepsie avec crises myoclono-astatiques Syndrome de Kojewnikow EGF+ de type 2 : encéphalite Épilepsie myoclonique sévère de Rasmussen Épilepsie avec absences Syndrome de Kojewnikow de type 1 myocloniques Épilepsie avec pointes-ondes continues du sommeil Épilepsies non idiopathiques Convulsions fébriles Syndrome de Landau-Kleffner N ’Guyen et al., 99

28 CANAUX SODIQUES épilepsie myoclonique sévère et épilepsie généralisée et convulsions fébriles plus

29 CANAUX SODIQUES épilepsie myoclonique sévère Et épilepsie généralisée
et convulsions fébriles plus

30 Les canaux sodiques 1949: mise en évidence du rôle de transporteurs de sodium membranaires par Huxley et Hodgkin lors d’observations de la propagation de PA sur axone de calamar 1984: purification puis clonage du gène d’un canal sodique

31 Fonctions des canaux sodiques
Propagation des PA localisation au niveau des nœuds de Ranvier (motricité, sensibilité) localisation au niveau des ganglions spinaux (douleur) localisation dans le SNC localisation dans les tissus de conduction cardiaques (fibres de Purkinje)

32 Canaux sodiques – structure
La sous-unité a du canal sodique a été identifiée il y a 20 ans comme étant une grosse protéine (260 kDa) permettant le passage transmembranaire du sodium Cette protéine de 4 domaines homologues comprenant chacun 6 segments transmembranaires 2 à 3 sous-unités b de 35 kDa s’associent à la sous-unité a Elles modulent l’activité du canal et son expression membranaire : protéine kinase A, tyrosine phosphatase b ankyrine G, actine

33 diversité des canaux sodiques
gène Localisation SNC & SNP SNC Muscle squelettique Muscle squelettique non innervé & cœur SNP & cellules de schwann DRG SNP

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35 Canaux sodiques et épilepsies
mutations de SCN1A, SCN2A, SNC1B et EGCF+ EGCF+ = épilepsie généralisée et convulsions fébriles survenant chez des enfants de plus de 6 ans. mutations du canal sodique identifiées par l’étude de familles informatives

36 Mutations de SCNA1 et SNCB1
mutations gain de fonction (mutations qui ne suppriment pas la fonction mais la modifient, hyper ou hypoexcitabilité) et perte de fonction (hypoexcitabilité) SCNA1  inactivation ou activation plus rapides, absence de courant résiduel, ou perte de fonction SCNB1  Altération de la structure tridimensionnelle de la protéine responsable d’une accélération de l’inactivation du courant sodique

37 Conséquences hyperexcitabilité par une augmentation d’activité canaux sodiques hyperexcitabilité induite par une plus faible activité globale des canaux sodiques (hypoexcitabilité) dans les circuits inhibiteurs

38 Mutation de novo de SCN1A et EMS
l’épilepsie myoclonique sévère du nourrisson ou syndrome de Dravet Crises toniques ou tonico-cloniques souvent prolongées pouvant survenir en contexte fébrile apparaissant pendant la première année de vie Apparition secondaire de crises généralisée afébriles, de crises myocloniques, d’absences, de crises partielles simples ou complexes Arrêt du développement psycho-moteur mutations de type troncation responsables d’une perte de fonction du canal

39 Donc… Des mutations d’un même gène sont responsables de phénotypes différents (SNC1A, GECF+ ou EM) Des mutations de gènes différents peuvent donner le même phénotype (SNC1A et SNC2A, EGCF+)

40 EGCF+ et récepteurs GABAa
Deux mutations induisant une diminution de l’activité du récepteur GABAa (sous-unité GABRG2) sont également responsables du syndrome EGCF+ (+ épilepsie absence dans un cas)

41 Récepteur-canaux à acétylcholine
et épilepsie frontale nocturne autosomique dominante

42 Épilepsie frontale nocturne AD
maladie autosomique dominante à haute pénétrance d’importante variations d’expression ont été retrouvées au sein de familles : sévérité des crises age de survenue les crises surviennent au moment du sommeil léger (phases de variations synchrones du réseau thalamo-cortical) : terreurs nocturnes, cauchemars, dyskinésie paroxystique

43 Historique et génétique de l’EFNAD
au cours des 10 dernières années ont été découverts : des mutations de la sous unité a4 du récepteur à l’acétylcholine (20q13.2-q13.3) un site de mutation sur le cluster des gènes codant 3 sous-unités a3, a5 et b4 (15q24) des mutations de la sous-unité b2 du canal nicotinique (chr 1)

44 Récepteurs nicotiniques
ACh pentamères sous-unités a  site d’interaction avec l’acétylcholine sous-unités b  spécificité pharmacologique du récepteur • 17 gènes codent pour les sous-unités du canal nicotinique 14 a, 4 b, 1 d, 1 g, 1 e dans le SNC ont retrouve essentiellement des récepteurs composés des sous-unités a2b4 l’ouverture du canal est responsable de la création d’un courant cationique

45 Mutations des récepteurs nicotiniques et EFNAD
toutes le mutations des différentes sous-unités retrouvées chez des malades entraînent des gains de fonctions du canal…

46 Mécanisme d’induction des crises
les récepteurs nicotiniques sont localisé au niveau présynaptique et régulent le relargage de neurotransmetteurs (GABA et glutamate) durant le sommeil léger, une dépolarisation présynaptique dans les synapses excitatrices glutamatergiques provoquerait un relargage massif de glutamate…

47 Canaux potassiques et Convulsions Néonatales Familiales Bénignes (CNBF)
nombreuses mutations dominantes (29, perte de fonction ou dominant négatif)) de deux canaux potassiques voltage-dépendants (KCNQ2 et KCNQ3) ont été identifiées chez des patients ayant présenté des CNBF…

48 CNBF convulsions qui surviennent au 3ème jour de vie, tonico-cloniques généralisées ou multifocales de quelques secondes qui disparaissent spontanément après quelques semaines de vie. transmission autosomique dominante localisations en 20q13.3 et 8q24

49 De la prématurité à la physiopathologie en passant par le développement cérébral…
Des enfants nés avant terme issu de parents transmetteurs de mutations impliqués dans la genèse de CNBF présentent des convulsions au même âge corrigé que les enfants nés à terme L’expression de la mutation indique un stade de la maturation cérébrale au cours duquel ces canaux entre en jeu… C’est justement à ce stade du développement cérébral que les voies de transmission GABAergiques perdent leur activité excitatrice

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51 Épilepsies généralisées idiopathiques et canaux chlore
épilepsie myoclonique juvénile épilepsie absence de l’enfant et de l’adolescent épilepsie avec crises grand mal du réveil

52 Points communs clinique paraclinique
formes de passage entre myoclonies matinales et absences paraclinique grapho-éléments similaires  impliquent les mêmes réseaux neuronaux ?

53 Canal chlore CLCN2 Localisation 3q26 Expression abondante dans le SNC
Impliqué dans l’inhibition GABAergique Ouverture voltage dépendante

54 Mutations de CLCN2 et épileptogenèse
Les trois mutations identifiées induisent de manière différente une perte de fonction du canal L’absence de courant chlore supprime l’inhibition GABAergique La levée d’inhibition GABAergique entraîne une hyperexcitabilité neuronale

55 Conclusions Nous redécouvrons les classifications des épilepsies à la lumière de la génétique L’épileptogenèse peut avoir différentes causes et peut s’exprimer à différents âges de la vie… Ces découvertes ouvrent des champs thérapeutiques

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57 Conseil Génétique…

58 Incidence/âge Incidence spécifique/âge Incidence spécifique/âge
75 10 5 h.an/250 10 h.an Incidence spécifique/âge 111 10 5 h.an/158 10 h.an 20 40 60 80 100 120 140 4.0% Incidence cumulée : 2 - 6% entre 40 et 80 ans 3.0% 2.0% 1.0% <1 1 - 4 5 14 15 24 25 34 35 44 45 54 55 64 65 74 75+ Hauser et al., Epilepsia 1993 [34] : 453 - 468.

59 Causes Classification Étiologies TC TrC AVC AlZ
Épi généralisées symptomatiques Malformations Causes Épi idiopathiques Facteurs génétiques Épi partielles symptomatiques Facteurs acquis Classification Étiologies TC TrC AVC AlZ <1 1 - 4 5 14 15 24 25 34 35 44 45 54 55 64 65 74 75+

60 Prévalence • 0,6-0,8 % de la population générale
• La maladie neurologique chronique la plus fréquente • La prévalence est stable selon les pays : Paris Nord Pas-de-Calais Somme Aisne Ardennes Seine- Maritime Oise Marne Meuse Meurthe-et Moselle Bas-Rhin Haut- Rhin Vosges Territoire de Belfort Haute- Saône Aube et-Marne Val-d'Oise Eure Yvelines Essonne Eure-et-Loir Calvados Manche Ome Sarthe Mayenne lle-et-Vilaine Finistère Morbihan Loire- Atlantique Maine-et-Loire Indre-et-Loire Loir-et-Cher Loiret Yonne Côte-d'Or Doubs Jura Saône-et-Loire Nièvre Cher Indre Vienne Deux- Sèvres Vendée Charente- Charente Creuse Allier Puy-de-Dôme Loire Rhône Ain Savoie Isère Hautes- Alpes Alpes- Maritimes Alpes-de- Haute-Provence Drôme Vaucluse Var Bouches-du-Rhône Gard Ardèche Hérault Lozère Haute-Loire Cantal Corrèze Lot Tarn-et- Garonne Aveyron Dordogne Lot-et- Gironde Landes Pyrénées- Atlantiques Gers Pyrén ées Ariège Tarn Aude Pyréné es- Orientales Côtes-d'Armor Dans le monde : M patients Aux USA : 1,5-2 M patients En Europe : 1,5-2 M patients En France, 350 à patients

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