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ANALYSE FINALE DE LÉTUDE INTERGROUPE DE PHASE III RANDOMISÉE ÉTUDIANT LA DÉPRIVATION ANDROGÉNIQUE ASSOCIÉE À LA RADIOTHÉRAPIE DANS LE CANCER DE LA PROSTATE.

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1 ANALYSE FINALE DE LÉTUDE INTERGROUPE DE PHASE III RANDOMISÉE ÉTUDIANT LA DÉPRIVATION ANDROGÉNIQUE ASSOCIÉE À LA RADIOTHÉRAPIE DANS LE CANCER DE LA PROSTATE LOCALEMENT AVANCÉ (NCICCTG, SWOG, MRC-UK, INT :T ) Daprès la communication orale de MD. Mason, abstract #4509 ASCO 2012 ANALYSE FINALE DE LÉTUDE INTERGROUPE DE PHASE III RANDOMISÉE ÉTUDIANT LA DÉPRIVATION ANDROGÉNIQUE ASSOCIÉE À LA RADIOTHÉRAPIE DANS LE CANCER DE LA PROSTATE LOCALEMENT AVANCÉ (NCICCTG, SWOG, MRC-UK, INT :T ) Daprès la communication orale de MD. Mason, abstract #4509 ASCO 2012

2 Déprivation androgénique + Radiothérapie Dessin de létude T3/T4N0/NX Ou T2 et PSA > 40µg/l Ou T2 et PSA > 20 µg/l et GS 8-10 T3/T4N0/NX Ou T2 et PSA > 40µg/l Ou T2 et PSA > 20 µg/l et GS 8-10 Déprivation androgénique continue Orchidectomie bilatérale ou agoniste de la LH-RH (avec un anti-androgène pendant 2 semaines, avec la possibilité de le poursuivre en option) Déprivation androgénique continue Orchidectomie bilatérale ou agoniste de la LH-RH (avec un anti-androgène pendant 2 semaines, avec la possibilité de le poursuivre en option) Déprivation androgénique continue + Radiothérapie 45 Gy/ 25 fractions en 5 semaines sur le pelvis Plus Gy/ fractions en 2-2,5 semaines sur la prostate Ou en cas de radiothérapie localisée de la prostate : Gy/ fractions en 7-7,5 semaines. Déprivation androgénique continue + Radiothérapie 45 Gy/ 25 fractions en 5 semaines sur le pelvis Plus Gy/ fractions en 2-2,5 semaines sur la prostate Ou en cas de radiothérapie localisée de la prostate : Gy/ fractions en 7-7,5 semaines. Critères de stratification Niveau de PSA initial : 50 Hormonothérapie: Orchidectomie vs analogue de la LH-RH + anti-androgène Ganglions lymphatiques : radiologique vs chirurgical vs aucun Score Gleason : < 8 vs 8-10 Hormonothérapie antérieure : oui vs non Centre Critère primaire : Survie globale Critères secondaires : - Survie spécifique à la maladie - Temps jusquà progression - Symptômes - Qualité de vie MD. Mason, abstract #4509, ASCO 2012

3 Déprivation androgénique + radiothérapie Critère dévaluation principal La déprivation androgénique associée à la radiothérapie dans le cancer de la prostate localement avancé entraine une amélioration significative de la survie globale et spécifique de la maladie. La déprivation androgénique associée à la radiothérapie devrait être proposée à tous les patients atteints dun cancer de la prostate localement avancé candidats à la radiothérapie LADT associée à la radiothérapie est la seule recommandation thérapeutique soutenue par un niveau de preuve 1. Survie globale MD. Mason, abstract #4509, ASCO 2012

4 POINTS FORTS : Etude compliquée à réaliser Lorsque les taux dévènements étaient plus faibles que prévu, des corrections de mi-parcours ont été réalisées. N = ! Poursuivie pendant une décennie Etude intergroupe POINTS FAIBLES : Il ny a pas de plateau des courbes de survies à 12 ans La différence absolue à 10 ans en survie globale est modérée – 6% (Risque relatif 11%) Létude a duré 10 ans, débutant en 1995, donc ces patients ne sont pas le reflet des patients à haut risque vus à lheure actuelle (aux Etats-Unis): létude est donc difficile à extrapoler Alors quaucune différence de toxicité aïgue na été constatée, laugmentation absolue de 5 % des décès dus à des tumeurs malignes secondaires (augmentation de 42% du risque relatif) justifie une étude. NCIC CTG PR.3 caPSURE Patients à haut risque 2007 T3/T488%<10% GS %40% PSA > 2064%24% Cooperberg et al. J Clin Oncol 2012; 28:1117 Déprivation androgénique + radiothérapie Discussion MD. Mason, abstract #4509, ASCO 2012

5 EFFET DU DENOSUMAB SUR LA SURVIE SANS MÉTASTASE OSSEUSE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION (CPRC) EN FONCTION DE LA CINÉTIQUE DU PSA. Daprès la communication orale de F. Saad, abstract #4510 ASCO 2012 EFFET DU DENOSUMAB SUR LA SURVIE SANS MÉTASTASE OSSEUSE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION (CPRC) EN FONCTION DE LA CINÉTIQUE DU PSA. Daprès la communication orale de F. Saad, abstract #4510 ASCO 2012

6 Denosumab Dessin de létude Placebo SC toutes les 4 semaines (N = 716) Denosumab 120 mg SC toutes les 4 semaines (N = 716) CPRC M0 à haut risque de métastases osseuses basé sur : - valeur du PSA 8,0 ng/mL Et/ou - PSADT 1,0 mois Supplementation en Calcium et Vitamine D Critère primaire : Survie sans métastase osseuse Critères secondaires Temps jusquà la première métastase osseuse symptomatique ou asymptomatique Survie globale Incluant les décès pendant létude et pendant le suivi Suivi de la survie Métastases osseuses ou décès F. Saad, abstract #4510, ASCO 2012

7 Survie sans métastase osseuse PSADT 6 mois Survie sans métastase osseuse PSADT 4 mois Survie sans métastase osseuse Tous patients Tous les patients (PSADT < 10 mois) Temps jusquà la première métastase osseuse sous placebo: 25,2 mois Allongement avec Denosumab : 4,2 mois PSADT < 6 mois Temps jusquà la première métastase osseuse sous placebo: 18,7 mois Allongement avec Denosumab : 7,2 mois PSADT < 4 mois Temps jusquà la première métastase osseuse sous placebo: 18,3 mois Allongement avec Denosumab : 7,5 mois Denosumab Résultats F. Saad, abstract #4510, ASCO 2012

8 POINTS FORTS : Première utilisation chez ce groupe de patients, sappuyant sur un essai antérieur avec lacide zolédronique. Etude importante et internationale, menée a bien rapidement dans un groupe de patients supposé ne pas exister Valide le PSADT comme un facteur de stratification important dans ce groupe de patients ( Est-ce le cas du score de Gleason ?) Analyse sérieuse du bénéfice thérapeutique en fonction du PSADT. Pour le denosumab, cela semble suggérer que linclusion de patients à haut risque ninduit pas de diminution du bénéfice thérapeutique POINTS FAIBLES : Le Denosumab nest pas enregistré dans cette indication Analyse de sous-groupe à postériori : génère des hypothèses valides, mais nest pas à la base de décisions thérapeutiques Identifie un petit groupe de patients présentant un bénéfice important. Pose le problème de lhypothèse de départ dans les essais cliniques. Il serait utile de comprendre limpact du Denosumab sur le développement des métastases osseuses symptomatiques, ce qui pourrait éventuellement suggérer un intérêt clinique aux autorités. Denosumab Discussion F. Saad, abstract #4510, ASCO 2012

9 SWOG S0421 : ETUDE DE PHASE III COMPARANT DOCETAXEL (D) + ASTRASENTAN (A) VS DOCETAXEL + PLACEBO (P) CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION (CPRC). Daprès la communication orale de DI. Quinn, abstract #4511 ASCO 2012 SWOG S0421 : ETUDE DE PHASE III COMPARANT DOCETAXEL (D) + ASTRASENTAN (A) VS DOCETAXEL + PLACEBO (P) CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION (CPRC). Daprès la communication orale de DI. Quinn, abstract #4511 ASCO 2012

10 SWOG S0421 Dessin de létude Eligibilité Métastases en progression, CPRCa ECOG PS 2 Métastases osseuses Fonctions hématologique, hépatique, rénale adéquates Stratification Type de progression Douleur Pathologies non osseuses Bisphosphonates n=930, inclus, 991 éligibles Docetaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines Prednisone 10 mg/jour Placebo tous les jours per os Docetaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines Prednisone 10 mg/jour Placebo tous les jours per os Docetaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines Prednisone 10 mg/jour Atrasentan 10 mg tous les jours per os Docetaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines Prednisone 10 mg/jour Atrasentan 10 mg tous les jours per os Evaluation par imagerie avec IRM/CT et scanner corps entier Tc tous les 4 cycles Le maintien de la castration est exigé Critères principaux : -Survie sans progression -Survie globale Critères secondaires : - Qualité de vie - Tolérance et toxicité - Réponse du PSA - Validation des marqueurs de réponse - Etude des cellules tumorales circulantes DI. Quinn, abstract #4511, ASCO 2012

11 Survie sans progressionSurvie globale AtrasentanPlaceboP value Survie globale18 mois ns Survie sans progression9 mois ns Taux de réponse (RECIST)13%14% ns Taux de réponse de PSA49% ns SWOG S0421 Résultats DI. Quinn, abstract #4511, ASCO 2012 Médiane en mois Médiane en mois

12 SWOG S0421 Discussion Ce qui na pas été ? Létat de la maladie Une amélioration progressive sous docetaxel est difficile à mesurer De nombreux nouveaux traitements post-Docétaxel rendent difficile lévaluation dun impact sur lOS Lagent thérapeutique Est-ce que les nouveaux agents doivent obligatoirement avoir un effet en monothérapie avant dêtre ajoutés à la chimiothérapie ? Le design de létude et les hypothèses La survie sans progression dans une étude de phase III antérieure ne prédit pas nécessairement la survie globale dans une étude suivante. Corollaire: la PFS est-elle ou non un bon critère ? Les analyses de sous groupe à postériori génèrent des hypothèse. Extrapoler ces hypothèses directement dans une phase III peut être hasardeux. Ce qui a été? Linvestigation de biomarqueurs dans cette étude Les biomarqueurs du métabolisme osseux : intéressants, mais ne sauveront pas astrasentan La telomérase des CTC (Goldkorn et al.) mérite une étude exploratoire. DI. Quinn, abstract #4511, ASCO 2012

13 Le cimetière des médicaments du CRPC

14 ALSYMPCA: RADIUM-223 CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION ET PRÉSENTANT DES MÉTASTASES OSSEUSES MISE A JOUR Daprès la communication orale de C. Parker, abstract #LBA4512 ASCO 2012 ALSYMPCA: RADIUM-223 CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION ET PRÉSENTANT DES MÉTASTASES OSSEUSES MISE A JOUR Daprès la communication orale de C. Parker, abstract #LBA4512 ASCO 2012

15 ALSYMPCA Destruction des cellules et faible pénétration dans la moelle osseuse hématopoïétique : deux avantages des particules α Grande molécule + Transfert de haute énergie linéaire Plus de lésions double-brin dans les cellules (cancéreuses) Faible pénétration dans la moelle ( 100µm) Toxicité hématologique limitée Les particules α induisent des lésions double-brin de lADN des cellules tumorales adjacentes 1 Faible pénétration des rayonnements α (2-10 cellules) = effet anti-tumoral hautement localisé et diminution des dommages des tissus adjacents 1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. 2007:103. C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012

16 Placebo + Meilleure option thérapeutique Placebo + Meilleure option thérapeutique Radium-223 (50kBq/kg) + Meilleure option thérapeutique Radium-223 (50kBq/kg) + Meilleure option thérapeutique Patients - CPRC symptomatiques - 2 métastases osseuses - Aucune métastase viscérale connue - Post-Docétaxel ou inéligible au tt par Docétaxel Patients - CPRC symptomatiques - 2 métastases osseuses - Aucune métastase viscérale connue - Post-Docétaxel ou inéligible au tt par Docétaxel STRATIFICATION PAL totales: < 220U/L vs 220 U/L Biphosphonates (Oui vs Non) Avant Docétaxel (Oui vs Non) RANDOMISATION 2:1 N = injections à 4 semaines dintervalle Critère principal: Survie globale (OS) Critères secondaires: Temps jusquau premier événement osseux Temps jusquà la progression des PAL totales Réponse PAL totales Normalisation des PAL totales Temps jusquà la progression du PSA Tolérance Qualité de vie Mise à jour de lanalyse évènements parmi les 921 patients randomisés dans létude - Mise à jour de létude avant que les patients du groupe placebo naient reçu le radium-223 et alors que les patients traités par le radium-223 avaient terminé leur traitement. Cut-off juillet 2011 ALSYMPCA Dessin de létude C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012

17 Mois Radium Placebo Radium-223, n = 614 Médiane OS: 14,9 mois Placebo, n = 307 Médiane OS: 11,3 mois HR = 0,695 95% CI: 0,581-0,832 P = 0, % ALSYMPCA Résultats Survie globaleBénéfice en survie - analyse de sous groupes C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO ,587-0,923

18 Tous gradesGrades 3-4 Patients présentant des effets indésirables n, (%) Radium-223 n=600 Placebo n=301 Radium-223 n=600 Placebo n=301 Hématologiques Anémie187 (31)92 (31)77 (13)39 (13) Neutropénie30 (5)3 (1)13 (2)2 (1) Thrombocytopénie69 (12)17 (6)38 (6)6 (2) Non-hématologiques Douleurs osseuses300 (50)187 (62)125 (21)77 (26) Diarrhées151 (25)45 (15)9 (2)5 (2) Nausées213 (36)104 (35)10 (2)5 (2) Vomissements111 (19)41 (14)10 (2)7 (2) Constipation108 (18)64 (21)6 (1)4 (1) Patients présentant des effets indésirables (EI), n (%) Radium-223 n=600 Placebo n=301 EIs tous grades558 (93)290 (96) Grades 3 ou 4339 (57)188 (63) EIs sévères281 (47)181 (6) Arrêt dû aux EIs99(17)62 (21) ALSYMPCA Effets indésirables C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012

19 LES POINTS FORTS -Grande étude de phase III -Etude dune population de patients habituellement exclue des essais (patients non éligibes au Docétaxel) -Résultats positifs pour la survie globale, et les événements osseux -Excellente tolérance globale LES POINTS FAIBLES -Manque dactivité sur les métastases non osseuses -Discordance frappante entre PSA et survie globale -Faisabilité/activité de la chimiothérapie post Radium-223? -Indication idéale ? Patients symptomatiques uniquement ? PAL élevées ? -Re-traitement ? -Disponibilité (production) ? Prix? ALSYMPCA Discussion C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012

20 LE CABOZANTINIB (XL184) CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE MÉTASTATIQUE RÉSISTANT À LA CASTRATION CHIMIO-NAÏFS : RÉSULTATS DUNE ÉTUDE DE COHORTE DEXPANSION NON RANDOMISÉE DE PHASE II. Daprès la communication orale de MR. Smith, abstract #4513 ASCO 2012 LE CABOZANTINIB (XL184) CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE MÉTASTATIQUE RÉSISTANT À LA CASTRATION CHIMIO-NAÏFS : RÉSULTATS DUNE ÉTUDE DE COHORTE DEXPANSION NON RANDOMISÉE DE PHASE II. Daprès la communication orale de MR. Smith, abstract #4513 ASCO 2012

21 Cabozantinib Critères déligibilité -Traitement antérieur par docetaxel ( 225 mg/m²) et métastases osseuses évaluées par scintigraphie osseuse -Progression radiographique dans les 6 mois après la dernière dose de docetaxel Critère dévaluation principal Réponse sur le scanner osseux par CAD (détection assistée par ordinateur) et par un examinateur indépendant Autres critères dévaluation -Survie sans progression radiologique -Effets sur la douleur/lusage de stupéfiants, les CTCs, les marqueurs osseux, les évènements osseux Deux niveaux de doses évaluées séquentiellement 100 mg po/j (N=93); 40 mg po/j (N=51) MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012

22 Evaluation assistée par ordinateur des lésions osseuses Scintigraphie osseuse évaluable (N=93) a n(%) Réponse sur la scintigraphie osseuse62 (67) Complète (100% de réduction de BSLA)4 (4) Partielle (30% de réduction de BSLA)58 (62) Stabilisation15 (16) Progression de la maladie7 (8) Durée médiane de réponse, mois (intervalle)5,4 (5,0-6,9) MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012 Cabozantinib Critère dévaluation principal Réponse sur la scintigraphie osseuse BSLA = aire des lésions osseuses sur le scanner a métastases osseuses à la baseline et 1 scanner post-baseline disponibles pour 84 patients

23 Variation des lésions osseuses sur le scanner Patients avec 1 scan post-baseline (n=84) MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012 Variation des lésions des tissus mous mesurables Patients avec 1 évaluation post-baseline (n=35) Cabozantinib

24 Cabozantinib Discussion LES POINTS FORTS Originalité : ni hormonothérapie, ni chimiothérapie Activité importante (scintigraphie osseuse, douleur) Activité chez des patients prétraités par Docétaxel et Abiratérone LES POINTS FAIBLES ET QUESTIONS OUVERTES Met et VEGFR2 sont-elles les vraies cibles ? (AMG 102, Sunitinib, Bevacizumab : essais négatifs) Durée de lactivité ? Mécanismes précoces de résistance ? Probablement difficile à combiner Dose idéale : 100 mg ? 40 mg? Effet assez puissant pour réussir à améliorer la survie globale? MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012

25 ETUDE DE PHASE II RANDOMISÉE COMPARANT OGX-427 PLUS PREDNISONE VS PREDNISONE SEULE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DUN CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION Daprès la communication orale de KM. Chi, abstract #4514 ASCO 2012 ETUDE DE PHASE II RANDOMISÉE COMPARANT OGX-427 PLUS PREDNISONE VS PREDNISONE SEULE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DUN CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION Daprès la communication orale de KM. Chi, abstract #4514 ASCO 2012

26 OGX-427 Dessin de létude CPRC métastatique Pas de chimiothérapie antérieure 1 : 1 Prednisone : 5 mg PO 2 fois/jour OGX mg IV x mg IV toutes les semaines x 24 semaines Prednisone : 5 mg PO 2 fois/jour Croisement à la progression Objectif principal: Proportion de patients présentant un CPRC sans progression de la maladie lors dune évaluation à 12 semaines Objectifs secondaires : - Proportion de patients présentant une diminution du PSA - Réponse de la maladie mesurable - Survie sans progression et temps jusquà progression de la maladie - Evaluation des CTCs (Veridex TM ) avant et après traitement - Evaluation de la sécurité et de la tolérance KM. Chi, abstract #4514, ASCO 2012

27 OGX Prednisone (N=22) Prednisone (N=20) Trop précoce13 Non évaluable42 Evaluable1715 Pas de progression de la maladie 12 (71%) (95% CI : 0,440-0,897) 6 (40%) (95% CI : 0,163-0,677) Progression de la maladie5 (29%)9 (60%) Progression du PSA uniquement21 Autres +/- progression du PSA38 OGX-427 Résultats: patients sans progression à 12 semaines KM. Chi, abstract #4514, ASCO 2012

28 LES POINTS FORTS Rationnel biologique important Premières preuves cliniques préliminaires de lactivité intéressantes Autre exemple de stratégie « bench to bedside » du groupe de Vancouver LES POINTS FAIBLES Données préliminaires Taux élevé deffets indésirables aigus (frissons, nausées, diarrhée), principalement de grade 1-2 Si confirmées, quel développement de phase III? OGX-427 Discussion KM. Chi, abstract #4514, ASCO 2012

29 Conclusion 1 agent avec une activité démontrée en phase III : Alpharadin 1 agent avec un activité impressionnante chez les patients présentant des métastases osseuses dues au CPRC : Cabozantinib 1 agent avec une activité très prometteuse et une nouvelle cible : OGX-427 Mécanisme daction Auteur AlpharadinRx-Pharm Parker (LBA 4519) OGX-427 Oligonucléotide antisense Chi (4514) CabozantinibTKI Smith (4513)

30 COU-AA-302: ACÉTATE DABIRATERONE (AA) CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION CHIMIO-NAIFS ANALYSE INTERMEDIAIRE Daprès la communication orale de C. Ryan, Abstract #LBA4518 ASCO 2012 COU-AA-302: ACÉTATE DABIRATERONE (AA) CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION CHIMIO-NAIFS ANALYSE INTERMEDIAIRE Daprès la communication orale de C. Ryan, Abstract #LBA4518 ASCO 2012

31 COU-AA-302 Dessin de létude Phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contre placebo, réalisée dans 151 sites, 12 pays; USA, Europe, Australie, Canada Stratification sur le statut ECOG: 0 vs. 1 Abiratérone 1000 mg par jour Prednisone 5 mg 2x/j (n = 546) Abiratérone 1000 mg par jour Prednisone 5 mg 2x/j (n = 546) Co-Principaux: Survie sans progression radiologique (rPFS) Survie globale (OS) Secondaires: Temps jusquà la prise dopiacés (douleurs liées au cancer) Temps jusquà linitiation de la chimiothérapie Temps jusquà la déterioration du statut ECOG Temps jusquà la progression du PSA (TTPP) Critères defficacité Placebo (/j) Prednisone 5 mg 2x/j (n = 542) Placebo (/j) Prednisone 5 mg 2x/j (n = 542) R A N D O M I S A T I O N 1:1 Patients atteints de CPRCm chimio-naïf en progression (n = 1.088) Asymptomatiques ou moyennement symptomatiques Patients C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012

32 COU-AA-302 Plan statistique IA = interim analysis. H o, HR=1,0. Hypothèse Survie sans progression radiologique Survie globale α0,010,04 Puissance91%85% HR0,670,80 Evènements attendus IA3 (55% OS events) 425 Evènements = 0,0034 IA2 (40% OS Events) 311 Evènements = 0,0005 Analyses planifiée de la survie globale IA1 (~15% OS Events) 116 Evènements < 0,0001 1Q102Q103Q104Q101Q112Q113Q114Q111Q122Q123Q124Q12 Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation) C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012

33 Abiratérone + Prednisone (médiane, mois):NR Placebo + Prednisone (médiane, mois):8,3 HR (95% IC):0,43 (0,35-052) P value:< 0, Survie sans progression (%) AA Placebo Temps jusquà la progression ou la mort (mois) AA + P PL + P Data cutoff 20/12/ Survie (%) Temps jusquau décès (Mois) 33 AA + P PL + P AA Placebo Data cutoff 20/12/2011 Abiratérone + Prednisone (médian, mois):NR Placebo + Prednisone (median, mois):27,2 HR (95% IC):0,75 (0,61-0,93) P value:0,0097 COU-AA-302 Critères primaires Survie sans progression Survie globale C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012

34 VariableSous-groupe Médiane(mois) AAPlacebo HR95% CI En faveur de AA En faveur du Placebo NE 25.5 NE 26.9 NE Tous les patients Statut ECOG initial Score BPI initial Métastases osseuses à lentrée dans létude Age PSA à la baseline (au dessus de la médiane) LDH à la baseline (au dessus de la médiane) ALK-P à la baseline (au dessus de la médiane) Région 0,75 0,71 0,86 0,71 0,87 0,68 0,81 0,80 0,73 0,71 0,72 0,77 0,69 0,79 0,66 0,89 (0,60-0,93) (0,55-0,92) (0, ) (0,54-0,94) (0,59-1,29) (0,48-0,96) (0,61-1,06) (0,51-1,24) (0,57-0,94) (0,51-1,00) (0,55-0,94) (0,54-1,09) (0,53-0,91) (0,55-1,12) (0,60-1,04) (0,46-0,94) (0,49-0,88) (0,65-1,22) ,2 26,4 27,2 NE 27,2 27,5 NE 26,4 23,8 NE 23,6 27,5 23,6 27,5 27,2 NE TOUS OUI NON < OUI NON OUI NON OUI NON N.A. Autre COU-AA-302 Survie globale - Analyse de sous-groupes C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012

35 Abiraterone + Prednisone (n = 542) % Placebo + Prednisone (n = 540) % Tous gradesGrades 3/4Tous gradesGrades 3/4 Fatigue Rétention hydrique280,7241,7 Hypokaliémie Hypertension Troubles cardiaques Fibrillation auriculaire41,350,9 Augmentation ALT125,450,8 Augmentation AST113,050,9 La plupart des augmentations des ALT et AST sont survenues pendant les 3 premiers mois du traitement COU-AA-302 Effets indésirables C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012

36 AFFIRM: ENZALUTAMIDE (MDV3100), INHIBITEUR DE LA SIGNALISATION ANDROGÉNIQUE. Daprès la communication orale de J. De Bono, Abstract #4519 ASCO 2012 AFFIRM: ENZALUTAMIDE (MDV3100), INHIBITEUR DE LA SIGNALISATION ANDROGÉNIQUE. Daprès la communication orale de J. De Bono, Abstract #4519 ASCO 2012

37 AFFIRM Dessin de létude MDV mg par jour N=800 MDV mg par jour N=800 Placebo N = 399 Placebo N = 399 Critère principal: Survie globale Critères secondaires: Réponse PSA Réponse des lésions des tissus mous Qualité de vie (FACT-P) Douleur Cellules Tumorales Circulantes Temps jusquà progression du PSA Survie sans progression radiologique Temps jusquau 1 er évènement osseux patients atteints de CPRC progressif* *Echec de la chimiothérapie par Docetaxel patients atteints de CPRC progressif* *Echec de la chimiothérapie par Docetaxel RANDOMISATION 2:1 Les glucocorticoïdes nétaient par requis mais autorisés Les critères PCWG2 ont été utilisés (Continuation du traitement jusquà des variations du PSA, confirmées par une progression de la scintigraphie osseuse) (Scher et al., 2008) Recrutement dans 156 centres de 15 pays et sur 5 continents Recrutement entre Septembre 2009 et Novembre 2010 J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012

38 Amélioration significative avec lEnzalutamide AFFIRM Critère primaire Survie globale J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012

39 Basé sur lanalyse des données de lanalyse intermédiaire AFFIRM Analyse de sous-groupe J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012

40 Survie sans progression radiographique Survie sans progression radiographique définie par les critères RECIST 1.1 pour les tissus mous et les critères PCGW2 pour la maladie osseuse Progression du PSA définie par les critères PCWG2 Temps jusquau premier évènement osseux AFFIRM Critères secondaires J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012

41 AFFIRM Effets indésirables J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012 Tous gradesGrades 3 Enzalutamide (n=800) Placebo (n=399) Enzalutamide (n=800) Placebo (n=399) Effets indésirables98,1%97,7%45,3%53,1% Effets indésirables sévères 33,5%38,6%28,4%33,6% Arrêts dûs aux effets indésirables 7,6%9,8%4,6%7,0% Décès liés aux effets indésirables 2,9%3,5%2,9%3,5% Tous gradesGrades 3 Enzalutamide (n=800) Placebo (n=399) Enzalutamide (n=800) Placebo (n=399) Fatigue33,6%29,1%6,3%7,3% Troubles cardiaques6,1%7,5%0,9%2,0% Infarctus du myocarde0,3%0,5%0,3%0,5% Anomalies LFT*1,0%1,5%0,4%0,8% Epilepsie0,6%0,0%0,6%0,0% * Inclut les termes hyperbilirubinémie, augmentation AST, augmentation A LT, anomalie LFT, augmentation des transaminases, et augmentation de la bilirubine sanguine. Effets indésirables particuliers

42 EFFET SUR LE PSA, LA RÉPONSE COMPLÈTE (OU PRESQUE) PATHOLOGIQUE (RCP) DE LACETATE DABIRATERONE PLUS LACETATE DE LEUPROLIDE ADMINISTRES EN NÉOADJUVANT DANS LE CANCER DE LA PROSTATE LOCALISÉ DE HAUT RISQUE. RÉSULTATS DUNE ÉTUDE DE PHASE II RANDOMISÉE Daprès la communication orale de ME. Taplin, Abstract #4521 ASCO 2012 EFFET SUR LE PSA, LA RÉPONSE COMPLÈTE (OU PRESQUE) PATHOLOGIQUE (RCP) DE LACETATE DABIRATERONE PLUS LACETATE DE LEUPROLIDE ADMINISTRES EN NÉOADJUVANT DANS LE CANCER DE LA PROSTATE LOCALISÉ DE HAUT RISQUE. RÉSULTATS DUNE ÉTUDE DE PHASE II RANDOMISÉE Daprès la communication orale de ME. Taplin, Abstract #4521 ASCO 2012

43 Acétate dabiratérone en néoadjuvant Dessin de létude Cancer de la prostate de haut risque et de risque intermédiaire récemment diagnostiqué Biopsie positive (3) Score de Gleason 7 (4+3), T3, PSA 20 ng/mL ou Vélocité du PSA > 2 ng/mL/année Cancer de la prostate de haut risque et de risque intermédiaire récemment diagnostiqué Biopsie positive (3) Score de Gleason 7 (4+3), T3, PSA 20 ng/mL ou Vélocité du PSA > 2 ng/mL/année Confirmer la pathologie LHRHa pendant 12 semaines AA/LHRHa/pred 5mg tous les jours pendant 12 semaines AA/LHRHa/pred pendant 12 semaines Biopsie Pathologie Taux dandrogènes prostatiques (critère primaire) Signalisation AR Prostatectomie radicale Réponse pathologique Taux dandrogènes prostatiques Signalisation AR AA : Acétate dabiratérone, LHRHa : Acétaté de leuprolide, Pred : prednisone ME. Taplin, abstract #4521,ASCO 2012

44 Acétate dabiratérone en néoadjuvant Résultats du PSA et des androgènes AA pendant 12 semaines/ LHRHa pendant 24 semaines (n=28) AA pendant 24 semaines/ LHRHa pendant 24 semaines (n=30) Résultatsn=28n=29*P value Médiane du PSA (ng/mL) à la semaine : 44,340, ,350,17 121,060,10 160,200,09 200,090,06 240,060,04 PSA à 12 semaines 0,2 ng/mL1/28 (4%)26/29 (90%)< 0,0001 PSA à 24 semaines 0,2 ng/mL23/28 (82%)26/28 (93%)0,4216 * Semaine 4, n=30; semaine 24, n=28 A 12 semaines, AA/LHRHa/pred diminue significativement les taux de DHT et DHEA sériques comparé à HRHa seul Laddition de AA/pred au LHRHa à 12 semaines entraîne une diminution significative des taux de DHT et DHEA à 24 semaines comparé à LHRHa seul à 12 semaines. ME. Taplin, abstract #4521,ASCO 2012

45 SWOG 9343: DÉPRIVATION ANDROGÉNIQUE INTERMITTENTE VS CONTINUE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE HORMONO- SENSIBLE Daprès la communication orale de M. Hussain, abstract #4 ASCO 2012 SWOG 9343: DÉPRIVATION ANDROGÉNIQUE INTERMITTENTE VS CONTINUE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE HORMONO- SENSIBLE Daprès la communication orale de M. Hussain, abstract #4 ASCO 2012

46 SWOG 9343 Dessin de létude Début du recrutement (3.040 patients) Cancer de la prostate métastatique nouvellement diagnostiqué avec PSA 5 ng/ml Début du recrutement (3.040 patients) Cancer de la prostate métastatique nouvellement diagnostiqué avec PSA 5 ng/ml Induction de la déprivation androgénique: Goséréline + Bicalutamide x 7 mois Si PSA 4 ng/ml les mois 6 & 7 (1.535 patients) Déprivation androgénique continue (CAD) (770 patients) Déprivation androgénique intermittente (IAD) (765 patients) PSA mensuel, Reprise de la déprivation androgénique si nécessaire ETAPE 1 ETAPE 2 Randomisation ETAPE 2 Randomisation Ouverture: 15/05/1995, fermeture: 1/09/2008 Objectif principal: - Déterminer si la survie avec lIAD est non inférieure à celle avec la CAD. - Qualité de vie : comparer 3 symptômes spécifiques des traitements (impotence, libido, énergie/vitalité) et les fonctions physiques et émotionnelles entre les bras Objectifs secondaires : -Mesures générale de la qualité de vie -La dynamique du PSA entre les bras, et les corrélations avec les autres critères dévaluation Critère déligibilité Cancer de la prostate récemment diagnostiqué PSA 5 ng/ml avant linitiation de l AD. Hormonothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure ou traitement antérieur au finasteride autorisés avec quelques restrictions. Statut de performance SWOG : 0-2 Consentement signé M. Hussain, abstract #4, ASCO 2012

47 Survie globaleSurvie globale - Analyse de sous groupes La thérapie intermittente est inférieure comparée à la thérapie continue SWOG 9343 Résultats M. Hussain, abstract #4, ASCO 2012

48 Dans cette étude de phase III internationale chez des patients atteints dun cancer de la prostate métastatique hormono-sensible : 1.LIAD est inférieure à la CAD sur la base de la définition de la comparaison de survie pré-spécifiée [HR : 1,09, 95% IC (0,95-1,24)]. Ainsi, la CAD continue dêtre le traitement standard. 2.Dans une seconde analyse : -LIAD était non inférieure à la CAD chez les patients avec une maladie étendue [HR : 0,96, 95% IC (0,80-1,16)]. -LIAD était inférieure chez les patients avec une maladie peu étendue et la CAD était statistiquement significativement supérieure [HR : 1,23, 95% IC (1,02-1,49), p=0,034]. -Ces observations suggèrent des différences biologiques inhérentes et justifient une évaluation mécanistique plus poussée. SWOG 9343 Conclusions M. Hussain, abstract #4, ASCO 2012


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