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J-C. Cassel/LN2C DIU Nancy-Strasbourg « Mémoire normale et pathologies de la mémoire » - 2 décembre 2004 - Support accessible en format "*.pdf"

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1 J-C. Cassel/LN2C DIU Nancy-Strasbourg « Mémoire normale et pathologies de la mémoire » - 2 décembre Support accessible en format "*.pdf" I.Anatomie fonctionnelle de la mémoire

2 Début XIX°: étude des activités mentales => philosophie (introspection) (NEURO) SCIENCES COGNITIVES Milieu XIX°: psychologie expérimentale (étude des sensations) Fin XIX°-début XX°: intérêt pour le comportement (mémoire, attention, perception, action) premières approches expérimentales/mémoire - Ebbinghaus, 1885, chez lhumain - Pavlov et Thorndike, chez lanima : courant behaviouriste (en parallèle : émergence de la neurobiologie des systèmes) Au cours du XX°: psychologie et neurobiologie des systèmes convergent pour donner lieu aux sciences cognitives processus impliqués dans le fait que information sensorielle donne lieu, voire est transformée en perception, souvenir et action une des questions fondamentales => MEMOIRE (fantôme de Gall et phénologistes) où les souvenirs sont-ils stockés ? Karl LASHLEY (travaux de ) => action de masse Donald HEBB (1949) => assemblée de cellules distribuées mais il est possible de travailler sur le stockage des souvenirs en sappuyant sur un raisonnement neuroanatomique, sans retomber dans les travers du localisationnisme à outrance

3 J-C. Cassel/LN2C PRINCIPE D'ELABORATION DU COURS APPROCHES EXPERIMENTALES CHEZ L'ANIMAL APPROCHES EXPERIMENTALES CHEZ L'HOMME DIFFERENTS TYPES DE MEMOIRE DONNEES RECENTES EN MATIERE D'APPROCHES EXPERIMENTALES Où ? Comment ?

4 J-C. Cassel/LN2C SOMMAIRE Remarques introductives, définitions et généralités Multiplicité des systèmes de mémoire Le cas H.M. et le lobe temporal Approches expérimentales (humain, animal) Hippocampe, néocortex, mémoire déclarative Amygdale et connotation émotionnelle de la trace Noyaux gris centraux, cervelet et mémoire procédurale Résumé

5 J-C. Cassel/LN2C Mémoire : "faculté de conserver et de rappeler des états de conscience passés et ce qui s'y trouve associé" renvoie à une "manifestation psychologique – mentale, physiologique et/ou physique – d'une trace ou du bénéfice d'une expérience passée, quelle qu'elle soit " permet à lexpérience passée davoir un retentissement sur lorganisation dune action définie par rapport à un axe temporel (événement en t 0 – trace ou bénéfice en t 1 ; s, m, h, j…) : base de toutes les approches qui visent à objectiver un phénomène mnésique 1.1. Quelques définitions et distinctions

6 J-C. Cassel/LN2C Théorie de la trace multiple : très court terme long terme (définit° selon la durée) Mémoire à court terme : information disponible pendant un laps de temps très bref (secondes, voire moins); en fait, information disponible de manière non permanente (secondes à jours) ; mémoire à effacement « prochain » Mémoire à long terme : information disponible longtemps (plusieurs jours à plusieurs années) Mémoire / accessibilité de la trace en termes de durée / nature de la trace (lobjet mémorisé) 1.2. Quelques définitions et distinctions

7 J-C. Cassel/LN2C Nombreuses dichotomies par rapport aux types de mémoires (à titre informatif): déclarative (faits et infos, rappel conscient) / procédurale ("habitudes", manifestation inconsciente) / Squire de travail (stockage "utile" transitoire) / de référence (stockage des règles) / Baddeley, Olton épisodique (événementielle, autobiographique) / sémantique (connaissances) / Tulving explicite (rappel conscient)/implicite (manifestation inconsciente d'un apprentissage)… entités théoriques dégagées par des approches expérimentales définies et ciblées en termes de méthodes et d'objet, que ce soit chez l'Homme ou chez l'animal Quelques définitions et distinctions

8 J-C. Cassel/LN2C Multiplicité des systèmes de mémoire

9 J-C. Cassel/LN2C 2.1. On distingue plusieurs types de mémoires dans le registre dit "à court terme" REGISTRE A TRES COURT TERME REGISTRE A COURT TERME REGISTRE A MOYEN TERME Mémoire iconique (visuelle), échoïque (auditive)… Prolongement de l'activité nerveuse d'origine sensorielle Stockage très bref d'une information utile pendant une période brève (N° téléphone) Stockage pour un "certain temps" d'une information dont l'utilité est transitoire et non consolidée (parking) puis "effacée" Mémoire à court terme

10 J-C. Cassel/LN2C 2.2. On distingue plusieurs types de mémoires et d'apprentissages dans le registre à long terme Apprentissage procédural ("skill learning") Savoir faire de la bicyclette, nager… Amorçage ("priming") Probabilité accrue d'utilisation d'un mot entendu assez récemment Électricité – Elect… Conditionnement ("conditioning") Salivation à la vue d'un plat délicieux REGISTRE NON DECLARATIF (INCONSCIENT) REGISTRE DECLARATIF (CONSCIENT) Episodique ("episodic") Le premier jour d'école Sémantique ("semantic") Capitale de la Finlande (dichotomie de Tulving) Mémoire à long terme Par ex.

11 J-C. Cassel/LN2C 2.3. Processus mnésiques "en théorie" Rappel Stockage à long terme EncodageConsolidation Mémoire de travail Stockage à court terme Performance Informations sensorielles Perte d'information "Buffers" sensoriels

12 J-C. Cassel/LN2C " force de la trace " Temps événement BS MCT MMT MLT 2.4. Force de la trace en fonction du temps

13 J-C. Cassel/LN2C Le cas H.M. et le lobe temporal

14 3.1. Substrats : le cas H.M. Pas le 1 er cas connu (Penfield & Milner : ablation unilatérale du LT ; 2 patients, dont P.B.) Crises d'épilepsie convulsives rebelles à tout traitement (depuis l'âge de 16 ans), QI 117 Foyer épileptogène dans la région temporale (baso-médiane) = région hippocampique Ablation en 1953 (neurochirurgien Scoville, études par Milner) IRM de 1997 (Corkin et al., 1997): Amnésie antérograde très sévère + amnésie rétrograde sur environ 10 ans, mais souvenirs les plus anciens relativement intacts J-C. Cassel/LN2C H.M. Témoin (66 ans) Témoin Amy + EC + PC Hipp Hipp + EC Hipp Cb Corkin et al., J Neurosci 15, , 1997

15 J-C. Cassel/LN2C 3.2. Substrats : le cas H.M. H.M. ne connaît pas son âge, la date, le fait que ses parents soient décédés,… il est toutefois capable de réciter une liste de 7 items pendant quelques secondes à condition qu'il n'y ait aucune interférence, il ne fixe rien au delà de quelques secondes : "Chaque jour est un jour singulier en soi, quelles que soient les joies ou les tristesses éprouvées… En ce moment, je me demande si j'ai pu dire quelque chose de travers. Voyez-vous, en ce moment tout me semble clair, mais que s'est-il passé il y a quelques instants? C'est ce qui me préoccupe. C'est comme si je me réveillais d'un rêve. Je suis incapable de me rappeler." (propos recueillis et rapportés par Brenda Milner, 1970 ) Sa mémoire à long terme est atteinte, tout comme les processus de consolidation. Sa mémoire à court terme est aussi atteinte. Rôle de la formation hippocampique dans les deux types de mémoire? MAIS : Toutes les mémoires ne sont pas atteintes. Par ex., Sa mémoire à très court terme est quasi normale, de même que la mémoire procédurale. Autres structures impliquées? DAY 1DAY 2DAY 3 Dessin au miroir Trials a a

16 J-C. Cassel/LN2C H.M. : hippocampe, cortex entorhinal, cortex périrhinal, amygdale, cervelet Question Hippocampe / autres structures Mémoire à court terme Mémoire à long terme ? ? Acquisition, consolidation, rappel 3.3. Substrats : le cas H.M.

17 J-C. Cassel/LN2C Approches expérimentales (humain, animal)

18 J-C. Cassel/LN2C Cortex postrhinal Cortex périrhinal Cortex entorhinal 4.1 Primate / rongeur : organisation neuroanatomique

19 J-C. Cassel/LN2C MEMORY< previous next > 4.2. Différentes approches neuroanatomiques expérimentales Approches lésionnelles : Approches métaboliques (2-DG ou gènes précoces) : Inactivations fonctionnelles transitoires (anesthésiques) : Approches pharmacologiques (agonistes/antagonistes) : Apprentissage Test tps Apprentissage Test Apprentissage Test tps Apprentissage Test tps

20 J-C. Cassel/LN2C Hippocampe, néocortex, mémoire déclarative

21 J-C. Cassel/LN2C 5.1. Approche lésionnelle Hippocampe pas nécessaire à la mémoire immédiate Hippocampe indispensable à la consolidation d'une information Mémoire immédiate normale Pas de consolidation de l'information nouvelle à plus long terme Eichenbaum, Nature Reviews 1, 41-50, 1999 Témoin Hippoc.

22 J-C. Cassel/LN2C 5.2. Approche lésionnelle CONT.A CONT.B LESION HIPP. DORS. 50 j.1 j. 10 j. 1 j. ENTRAINEMENT TEST & MESURE %age de freezing 10 x (son-choc) HIPP CTRL Hippocampe pas indispensable au rappel d'une information consolidée Anagnostaras, J. Neurosci. 19, 1999,

23 J-C. Cassel/LN2C 5 jours 25 jours MEME TEST ACTIVATION NEOCORTICALE NOUVEAU TEST ACTIVATION HIPPOCAMPIQUE ACTIVATION HIPPOCAMPIQUE APPRENTISSAGE (3 branches appâtées/8) 9 jours 6.1. Approche métabolique Bontempi et coll., Nature 400, , 1999

24 J-C. Cassel/LN2C 6.2. Approche métabolique Hippocampe pas/peu impliqué dans le rappel d'une information consolidée Hippocampe très impliqué dans l'acquisition d'une information nouvelle Le rappel d'une information consolidée implique des structures corticales Bontempi et coll., Nature 400, , 1999

25 - Exploration libre du labyrinthe - Acquisition pendant 10 jours (5 essais/jour; 1 essai = un choix forcé, délai de 20 min, choix libre) - Essai unique de rétention à 1 ou 30 jours, puis sacrifice et marquages immunocytochimiques de: zif268, cFos (marqueurs fonctionnels: gènes précoces), GAP-43 (marqueur de nouvelles synapses) 6.3. Complément par imagerie fonctionnelle PF aCC pCC RsC Maviel et coll., Science 305, 96-99, 2004

26 6.4. Complément par imagerie fonctionnelle Maviel et coll., Science 305, 96-99, 2004

27 6.4. Complément par imagerie fonctionnelle injections de lidocaine avant le rappel Hippocampe très impliqué dans l'acquisition d'une information nouvelle Le rappel d'une information consolidée implique des structures comme le cortex préfrontal et le cortex cingulaire antérieur La consolidation dune mémoire implique un « dialogue » entre lhippocampe et le cortex acquisition Test de rappel Maviel et coll., Science 305, 96-99, 2004

28 J-C. Cassel/LN2C 7.1. Inactivation réversible Inactivation de l'HD par application d'un antagoniste kaïnate/AMPA (LY326325) Aussi mise en évidence d'une réduction de l'utilisation de 2-DG dans l'hippocampe sous l'effet du LY Riedel et coll., Nature Neuroscience 2, , 1999 ppse spike LY Stimulat° FP ou CA1 Enreg. CA1 ou GD

29 J-C. Cassel/LN2C 7.2. Inactivation réversible Hippocampe impliqué dans l'encodage d'une information Hippocampe impliqué dans le rappel d'une information consolidée Riedel et coll., Nature Neuroscience 2, , 1999 (Indicé) Piscine de Morris (Plate-forme hydraulique)

30 J-C. Cassel/LN2C 7.3. Inactivation réversible Hippocampe pas impliqué dans la "consolidation" à court terme Hippocampe impliqué dans un processus de consolidation à plus long terme Riedel et coll., Nature Neuroscience 2, , 1999

31 J-C. Cassel/LN2C 8.1 Approche lésionnelle Hippocampe également impliqué dans un processus de traitement de l'informa- tion, en particulier du type spatial Nécessité de distinguer les opérations cognitives sur ces items, leur mise en mémoire, et la mise en mémoire du résultat de ces opérations Intervention d'une mémoire procédu- rale n'impliquant pas l'hippocampe (voir H.M.) ? = =

32 J-C. Cassel/LN2C 9.1. Spécialisation de l'hippocampe dans le traitement de l'information spatiale : cellules de lieu branche A changée pièce obscurcie O Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978 Animal retiré de lenceinte entre les séances (180°) Champ stable/indice local car indice local stable Animal laissé dans lenceinte entre les séances (180°) Champ stable/carte cognitive car indice local instable Poucet et coll., Rev. Neurosci. 11, 2000, Vis de réglage Chevilles Ciment dentaire Electrode multi-brins

33 J-C. Cassel/LN2C ANTINTPOST * * * * GAUCHE DROITE témoins conducteurs de taxi Expérience des conducteurs en mois Indice de volume hippocampique (POST) 9.2. Hippocampe et espace : étude RMN chez l'Homme Maguire et al., PNAS 97, , 2000

34 J-C. Cassel/LN2C 10. En résumé : Hippocampe pas nécessaire à la mémoire immédiate Hippocampe indispensable à la consolidation d'une information Le rappel d'une information consolidée implique des structures corticales Le stockage d'une information consolidée implique des structures néocorticales Hippocampe impliqué dans le traitement de l'information spatiale Hippocampe pas indispensable au rappel d'une information consolidée

35 J-C. Cassel/LN2C Amygdale et connotation émotionnelle

36 J-C. Cassel/LN2C 11.1 Implication de l'amygdale dans la "connotation émotionnelle" de la trace (mémoire épisodique) Sujets mâles, droitiers, de 20 à 30 ans (22,8; n=10). On montre des images. "Regardez ces images et dites-moi ce qu'elles vous inspirent" (7.5 s) Mesure de l'activité dans l'amygdale et la formation hippocampique (PET scan) Puis, évaluation/échelle : 1-5 (éveil émotionnel, valence émotionnelle, niveau d'intérêt) Ils ne savent pas qu'ils subiront un test de mémoire plus tard (10 min, 4 semaines) : test : doivent rédiger une description des images vues puis 2 juges dépouillent Reconnaissance : images vues + images non vues (indice d) Hammann et coll., Nature Neuroscience 2, , 1999

37 J-C. Cassel/LN2C Images plaisantes Images déplaisantes Implication de l'amygdale dans la "connotation émotionnelle" de la trace (mémoire épisodique) Hammann et coll., Nature Neuroscience 2, , 1999

38 J-C. Cassel/LN2C Implication de l'amygdale dans la "connotation émotionnelle" de la trace (mémoire épisodique) Coop. amygdale-hippocampe dans le rappel (et probablement l'encodage et/ ou la consolidation) d'items épisodiques émotionnellement chargés Amygdale assure une modulation de la mémoire d'événements en fonction de l'importance émotionnelle de ces derniers Corrélation entre les performances de reconnaissance d'images jugées plaisantes et l'activité dans l'amygdale et dans l'hippocampe.

39 J-C. Cassel/LN2C Implication de la "connotation émotionnelle" sur l'efficacité de l'encodage Présentation d'images (7x) à contenu émotionnel neutre, positif ou négatif (protocole ci-dessous) (corps mutilés, scènes érotiques, mets délicats, paysages somptueux…) On montre un mot neutre, sans rapport sémantique avec l'image, à chaque présentation puis, après 6 séries (2x3 valences), on teste le rappel des mots (positive = 36% des mots; négative = 23%; neutre = 24%) Mesures de l'activité cérébrale par IRMf pendant le processus d'encodage ( ) Erk et coll., Neuroimage 18, , 2003 Image = Contexte émot° dencodage

40 J-C. Cassel/LN2C Implication de la "connotation émotionnelle" sur l'efficacité de l'encodage Positive > neutre Négative > neutre Neutre > positive Gyrus fusiforme Gyrus fusiforme Amygdale Cortex frontal Cortex frontal + cyngulaire Neutre > négative Effet de la présentation des images Erk et coll., Neuroimage 18, , 2003 Région para hippocampique L'encodage de l'information sollicite des régions cérébrales différentes selon la valence émotionnelle de l'item : gyrus fusiforme et région parahippocampique pour le positif, gyrus fusiforme et amygdale pour le négatif. neutre positif P>N N>P

41 J-C. Cassel/LN2C Effet du contexte émotionnel sur le rappel ultérieure de mots (différence d'activité entre mots rappelés et mots oubliés) Implication de la "connotation émotionnelle" sur l'efficacité de l'encodage Neutre Négatif Positif Effet rappel Cortex frontal inférieur Amygdale Région hippoccampique Erk et coll., Neuroimage 18, , 2003 GL : gyrus lingual pGH : gyrus paraH post aGH : gyrus paraH ant Pour les mots rappelés, les zones activées par le contexte émotionnel sont plus fortement activées que pour les mots non rappelés. L'efficacité de l'encodage est modulée par la connotation émotionnelle des items. Les structures activées par le contexte émotionnel sont aussi activées lors de la tâche de rappel.

42 J-C. Cassel/LN2C Amygdale et extinction d'une réaction de peur (connotation émotionnelle) Souris KO CB1 Conditionnement de peur au son (son-choc) Test (dans une boîte en plexiglas différente de la cage de conditionnement) Vérifications supplémentaires - test à la douleur (choc électrique d'I croiss. : saut ou cri) - test sans conditionnement - anxiété (plus-maze) - locomotion en O-F - protocole d'extinction plus poussé (180 sec, jusqu'à J20) Son (9kHz, 80 dB) Souris dans c. cond. Fin du son Choc (0.7 mA) 3 min20 sec2 sec Cage d'élevage tps Souris dans b. test Fin du son Pas de choc Son (9kHz, 80 dB) 3 min60 ou 180 sec Freezing (absence de tout mouvement sauf respiratoire) tps

43 J-C. Cassel/LN2C Extinction j1-6 Extinction j6-11 Douleur Sans choc Plus-maze Open-field Extinction "poussée" (CB1-/- sont-elles capables d'éteindre?) Amygdale et extinction d'une réaction de peur (connotation émotionnelle) Marsicano et coll., Nature, 418, , 2002

44 Souris normales (CB1 +/+) Conditionnement de peur au son (son-choc) Test (dans une boîte en plexiglas) Son (9kHz, 80 dB) Souris dans c. cond. Fin du son Choc (0.7 mA) 3 min20 sec2 sec Cage d'élevage tps Souris dans b. test Fin du son Pas de choc Son (9kHz, 80 dB) 3 min180 sectps SR Avant Cond. (-20 min) Après Cond. (-20 min) Après Test/J1 (+ 10 min) Amygdale et extinction d'une réaction de peur (connotation émotionnelle)

45 13.4. Amygdale et extinction d'une réaction de peur (connotation émotionnelle) Marsicano et coll., Nature, 418, , 2002

46 J-C. Cassel/LN2C Amygdale et extinction d'une réaction de peur (connotation émotionnelle) Souris normales (CB1 +/+) Conditionnement de peur au son (son-choc) Dosage de deux cannabinoïdes endogènes : L'anandamide (AEA) sn-2-arachidonylglycérol (2-AG) - cortex préfrontal médian - le complexe basolatéral de l'amygdale (données de la littérature montrent que les deux régions ont un rôle crucial dans l'extinction)

47 J-C. Cassel/LN2C Amygdale et extinction d'une réaction de peur (connotation émotionnelle) Marsicano et coll., Nature, 418, , 2002

48 J-C. Cassel/LN2C 14. En résumé : Amygdale intervient dans la connotation émotionnelle au moment de l'encodage et module l'efficacité de ce dernier Amygdale intervient dans une processus dynamique "d'effacement" d'une mémoire à connotation émotionnelle ; ce processus fait intervenir un mécanisme impliquant les récepteurs cannabinoïdergiques et des cannabinoïdes endogènes

49 J-C. Cassel/LN2C Noyaux gris centraux, cervelet et mémoire procédurale

50 J-C. Cassel/LN2C Implication du cervelet et des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez l'Homme (IRMf) Moyenne de 9 sujets Rouge-orangé : activation (cortex cérébelleux) Bleu : réduction d'activité Séance 2-1 Séance 3-2 Séance 1 Séance 2 Séance 3 Doyon et coll., Neuropsychologia 41, , 2003 Random : présentation au hasard Learning : séquence de 10 présentations Regardez – Appuyez – Regardez... Random : présentation au hasard Learning : séquence de 10 présentations Cortex cérébelleux Couches profondes

51 J-C. Cassel/LN2C Implication du cervelet et des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez l'Homme (IRMf) Apprentissage procédural : cervelet-striatum-cortex Séquence : activation cbl corticales – couches cbl profondes – système striato-cortical (transfert vers) Doyon et coll., Neuropsychologia 41, , 2003

52 J-C. Cassel/LN2C Implication du cervelet et des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez l'Homme (IRMf) Tâche d'adaptation motrice = Sujets doivent suivre une cible présentée sur un écran à l'aide d'un Pointeur activé par la souris d'un ordinateur. On compte les erreurs. Baseline = sinusoïde; Test = cible 120° autour du centre + vitesse augmentée = nouvel "apprentissage". Imamizu et coll., Nature 403, , 2000 Acquisition Stockage

53 J-C. Cassel/LN2C Implication du cervelet et des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez l'Homme Doyon et coll., Neuropsychologia 41, , 2003

54 J-C. Cassel/LN2C Implication des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez le Rat Rats mâles équipés de canules d'injection (caudé-putamen, hippocampe) Réduction pondérale (85%) puis 7 jours d'entraînement (4 essais/J) Branche de départ (N), branche d'arrivée (O) Jour 8 : test avec départ au S 7 jours d'entraînement (départ au N) Jour 16 : test avec départ au S N S OE Packard and McGaugh, Neurobiology of Learning and Memory 65, 65-72, 1996

55 J-C. Cassel/LN2C Implication des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez le Rat Inactivation transitoire à la lidocaïne (bloque canaux Na + ) Packard and McGaugh, Neurobiology of Learning and Memory 65, 65-72, 1996

56 J-C. Cassel/LN2C Implication des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez le Rat NaCl Lido N. CAUDEHIPPO 16ème JOUR NaCl Lido 10 0 Nombre de rats N. CAUDEHIPPO 8ème JOUR 2 6 Packard and McGaugh, Neurobiology of Learning and Memory 65, 65-72, 1996 SPATIALE N S PROCEDURALE N S

57 J-C. Cassel/LN2C 17. En résumé : Noyaux gris centraux, cortex moteur et cervelet jouent un rôle déterminant dans la mémoire procédurale (des habitudes motrices ou cognitives)

58 J-C. Cassel/LN2C Résumé général

59 J-C. Cassel/LN2C Mémoire procédurale Acquisition graduelle d'habiletés (savoir-faire) sensorielles, motrices ou/et cognitives Implique les ganglions de la base, le striatum et le cortex moteur Priming Facilitation dans le traitement d'un item du fait d'une préexposition (ne nécessite pas un rappel conscient de l'épisode d'encodage) Distribution plus diffuse des circuits impliqués; n'implique pas les lobes temporaux Mémoire sémantique Savoirs et connaissances partagés avec d'autres membres de notre culture L'organisation des connaissances conceptuelles, à savoir, par exemple, des attributs d'objets ou les catégories sémantiques, implique des régions postérieures du cortex (cortex temporal ventral) Le rappel et la sélection de connaissances conceptuelles impliquent le cortex préfrontal Mémoire épisodique ("What, where, when") Encodage et rappel d'événements relatifs à l'expérience personnelle Implique le cortex préfrontal (gauche) et l'hippocampe Mémoire de travail Maintien et manipulation de l'information dans le registre conscient Controverse entre organisation neuroanatomique basée sur le processus (cortex préfrontal) ou sur la nature du stimulus (cortex temporal, pariétal et préfrontal) Mémoires et structures cérébrales : résumé

60 J-C. Cassel/LN2C Mémoire procédurale Mémoire de travail (et à court terme) Mémoire épisodique Mémoires et structures cérébrales : résumé Mémoire sémantique Mémoire procédurale Mémoire de travail (et à court terme) Mémoire épisodique Mémoire sémantique

61 J-C. Cassel/LN2C Non déclarative Episodique Néocortex, peut-être surtout les régions frontale et temporale droites Sémantique Néocortex, peut-être surtout les lobes temporaux Procédurale Ganglions de la base, cortex moteur et cervelet Amorçage Néocortex temporo- occipital Néocortex frontal PerceptifConceptuel Conditionnement CerveletHippocampe Et néocortex Conditionnement de trace Conditionnement simple Déclarative Mémoire à long terme Mémoires et structures cérébrales : résumé

62 J-C. Cassel/LN2C Atrophie corticale/MA amygdala hippocampus Mémoires déclarative, sémantique, épisodique, de travail… Ganglions de la base/CH Mémoires procédurale, déclarative…

63 J-C. Cassel/LN2C Références bibliographiques Expériences citées : Anagnostaras, J. Neurosci. 19, 1999, Bontempi et coll., Nature 400, , 1999 Maviel et al., Science 305, 2004, Corkin et al., J Neurosci 15, , 1997 Doyon et coll., Neuropsychologia 41, , 2003 Eichenbaum, Nature Reviews 1, 41-50, 1999 Erk et coll., Neuroimage 18, , 2003 Hammann et coll., Nature Neuroscience 2, , 1999 Imamizu et coll., Nature 403, , 2000 Maguire et al., PNAS 97, , 2000 Marsicano et coll., Nature, 418, , 2002 O Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978 Packard and McGaugh, Neurobiology of Learning and Memory 65, 65-72, 1996 Poucet et coll., Rev. Neurosci. 11, 2000, Riedel et coll., Nature Neuroscience 2, , 1999 A lire aussi : Kandel E.R., Schwartz J.H., Jessel T.M., Principles of Neural Science, 4th Ed., McGraw- Hill, New York, Kolb B., Whishaw I, Cerveau et Comportement, De Boeck & Larcier, Bruxelles, Schacter D.L., À la recherche de la mémoire - Le passé, l'esprit et le cerveau, De Boeck, Bruxelles, Squirre L., Kandel E.R., La mémoire - De l'esprit aux molécules, De Boeck & Larcier, Bruxelles, 2002.

64 J-C. Cassel/LN2C DIU Nancy-Strasbourg « Mémoire normale et pathologies de la mémoire » décembre II. Physiologie de la mémoire

65 J-C. Cassel/LN2C SOMMAIRE Remarques générales La LTP (LTD) La formation de synapses La neurogenèse Effacer une trace Quelques mots de l'Ach

66 J-C. Cassel/LN2C SI, CerveauComportements Et SI, ExpérienceComportements ALORS : ExpérienceCerveau (T 1 vs T 0 ) Les substrats potentiels de la mémoire : RAMON Y CAJAL, 1894Nouvelles connexions jouent un rôle crucial dans le le développement et l'apprentissage SHERRINGTON, 1897Changements synaptiques sont probablement des phénomènes importants dans l'apprentissage PAVLOV, dbt XXèmeConnexions entre cortex sensoriel et moteur renforcées lors d'un conditionnement (Hyp.) Mémoire = Modifications de ou dans les circuits neuronaux 1.1. Remarques générales/1

67 J-C. Cassel/LN2C "Lorsque l'axone d'une cellule A est suffisamment proche d'une cellule B pour l'activer et que la cellule A active la cellule B de façon répétée, voire permanente, des processus de croissance ou des changements métaboliques se mettent en place dans l'une d'elles ou dans les deux afin que l'efficacité de A à activer B soit augmentée." Donald Hebb (1949) 1.2. Remarques générales/2

68 1.2. Remarques générales/3 modification de lexcitabilité au niveau de certains maillons dun circuit existant - Sensibilisation/facilitation - Désensibilisation/inhibition modification de la structure même de certains circuits - synaptogenèse - neurogenèse Mémoire : changement des propriétés dun circuit, dun réseau ou dun système, Mémoire : modification qualitative ou quantitative de la sortie, par rapport à une entrée constante Si oui, adaptations fonctionnelles (dynamique) et/ou physiques mesurables

69 J-C. Cassel/LN2C T0T0 T1T1 Circuits simples du type chaîne neuronale (réflexe myotatique) T0T0 T1T1 Circuits d'ordre supérieur (réflexe médullaire) Assemblées neuronales (Apprentissages complexes) 2.1. Plasticité synaptique / circuits existants

70 J-C. Cassel/LN2C 2.2. Plasticité synaptique / circuits existants et récepteurs L'excitabilité de l'élément post-synaptique peut dépendre de l'activité passée de l'élément pré-synaptique (adaptation des récepteurs) L'état de l'élément présynaptique peut dépendre de sa propre activité passée (adaptation des récepteurs) Ces états peuvent être la résultante d'un processus de facilitation ou d'un processus d'habituation Pré-Post

71 J-C. Cassel/LN2C 2.3. Plasticité synaptique / nouveaux circuits Nouvelles connexions Nouvelles cellules T0T0 T0T0

72 J-C. Cassel/LN2C 2.4. Plasticité synaptique / habituation chez l'aplysie Lièvre de mer Aplysie depilans (pêcheurs italiens)

73 J-C. Cassel/LN2C 2.5. Plasticité synaptique / habituation chez l'aplysie

74 J-C. Cassel/LN2C A la recherche de ces mécanismes de plasticité synaptique : La potentialisation à long terme (LTP) et la dépression à long terme (LTD)

75 J-C. Cassel/LN2C 3.1. La potentialisation à long terme "Un trentenaire qui a la vie dure" Pré-Post- Mise en évidence en 1973 par Bliss et Lomo dans l'hippocampe du lapin Stim Enr. PPSE Train de stimulations intenses Temps en min Amplitude en mV Mise en évidence dans d'autres préparations, chez d'autres espèces animales, même sur des cultures de cellules Durée d'une LTP de quelques minutes, à des heures, voire des jours

76 J-C. Cassel/LN2C 3.2. La potentialisation à long terme Début des années 80 : Découverte d'agonistes sélectifs des récepteurs glutamatergiques (NMDA, AMPA, kaïnate) Un antagoniste NMDA empêche la LTP en CA1 sans interférer avec les R. AMPA Un antagoniste NMDA n'interfère pas avec la LTP établie Mécanismes moléculaires de la LTP ? LTP : L'excitabilité de l'élément post-synaptique dépend de l'activité antérieure de l'élément pré-synaptique, et cela peut durer plusieurs jours, voire des semaines. PLT

77 J-C. Cassel/LN2C 3.3. La potentialisation à long terme NMDA AMPA Terminaison axonique Epine dendritique Na + Mg 2+ CaM PKCCaMK TK Pool latent de R. AMPA CaM : Ca ++ -calmoduline CaMK : Ca ++ -calmoduline kinase FT : Facteurs de transcription PKC : Protein kinase C TK : Tyrosine kynase Glu Transmission synaptique normale NMDA AMPA Terminaison axonique Epine dendritique Na + Mg 2+ CaM PKC CaMK TK Induction de LTP Ca 2+ FT NMDA AMPA Terminaison axonique Epine dendritique Na + CaM PKCCaMK TK Pool latent de R. AMPA Après LTP Na + Mg 2+

78 J-C. Cassel/LN2C 4.1. La potentialisation à long terme et l'apprentissage La LTP peut être induite en quelques secondes et durer des semaines La LTP est suivie d'une phase labile puis est "consolidée" LTP Apprentissage Mémoire ? L'apprentissage peut-il provoquer de la LTP ? La perturbation de la LTP affecte-t-elle la mémoire ? Effet(s) des traitements perturbant la mémoire sur la LTP ?

79 J-C. Cassel/LN2C 4.2. La potentialisation à long terme et l'apprentissage Conditionnement "son" (CS) – "choc", puis "son" seul provoque sursaut témoins = rats naïfs et rats subissant la présentation du son et l'application du choc au hasard (pas d'association). On mesure l'amplitude du sursaut. Préparation de tranches de tissu cérébral incluant l'amygdale et la capsule interne ; tranches maintenues dans un tampon oxygéné en vue d'enregistrements électrophy. StimEnr Capsule interne Amygdale PPSE Subst. pharmaco. (antago. AMPA antago. NMDA) antago. AMPA + antago. NMDA antago. NMDA PPSE normal McKernan et Schinnick-Gallagher, Nature 390, , 1997

80 J-C. Cassel/LN2C 4.3. La potentialisation à long terme et l'apprentissage PPSE Comp. AMPA SURSAUT (gain en %) PPSE Comp. AMPA NMDA AMPA Terminaison axonique Epine dendritique Na + CaM PKCCaMK TK Pool latent de R. AMPA Après LTP Na + Mg 2+ L'apprentissage modifie l'excitabilité de certaines synapses McKernan et Schinnick-Gallagher, Nature 390, , 1997 Blocage D-AP5

81 J-C. Cassel/LN2C 4.4. La potentialisation à long terme et l'apprentissage Hippocampe CE Stim tétan. Enr Stim tétan. Stim tétan. 1er temps 2ème temps (post-test) (basse ou haute fréquence) Moser et coll., Science 281, , 1998 PPSE normal Principe : saturation de la LTP par stimulat° HF (vs BF) des FP (lésion unilat. de lH) < 10% (saturation) > 10%

82 J-C. Cassel/LN2C 4.5. La potentialisation à long terme et l'apprentissage (2 trials) 1 essai avec PF submergée pendant les 40 1 ères sec de l'essai puis la PF est remontée Par contre: Bloc 11 = essai-test (60 sec) Apprentissage à raison de 2 essais par jour Essai-test; parcours au B11 Saturation de la PLT bloque l'apprentissage L'apprentissage redevient possible une fois le phénomène atténué (1 mois plus tard) Moser et coll., Science 281, , er temps (saturation) Test (piscine de Morris)2ème temps (post-test)

83 J-C. Cassel/LN2C 4.6. La potentialisation à long terme et l'apprentissage Stimulation tétanique gènes précoces facteurs de transcription LTP Zif268 Comparaisons entre Zif268 +/+ et Zif268 -/- (souris KO) Côté tétanisé (cf. GD) Jones et coll., Nature Neuroscience 4, , 2001

84 J-C. Cassel/LN2C 4.7. La potentialisation à long terme et l'apprentissage Apprentissage Essai-test (48h) Piscine de Morris Préférence alimentaire L'altération de la PLT par délétion d'un gène précoce intervenant dans le maintien de la PLT perturbe la mémoire à long terme sans interférer avec la mémoire à court terme Jones et coll., Nature Neuroscience 4, , 2001 NB : si 20 jours dacquisit° à raison de 4 essais/jour, la rétention a lieu normale- ment (délai: 8 jours) NB : mêmes résultats dans un test de reconnaissance dobjets (délais 10 min vs. 24 h)

85 J-C. Cassel/LN2C 5.1. Glutamate et consolidation de la trace Working memory errors ROOM 1 ROOM 2 MK-801 No Drug MK-801 Entraînement de rats jusqu'à un bon niveau de performances dans un labyrinthe radial classique, puis : -MK-801 (antago. NMDA) et nouvel essai dans la même pièce -MK changement de pièce et nouveau test. Donc, 2 mécanismes en jeu : NMDA-dépendant pour acquérir et NMDA- indépendant pour "travailler" sur les représentations consolidées Shapiro et O Connor, Behavioral Neuroscience 106, 1992,

86 J-C. Cassel/LN2C 5.2. Glutamate et consolidation de la trace TRIAL LATENCY sec120 min20 min CTRL HIPP 15 sec 20 min 120 min LESION HIPPOCAMPIQUE TRIAL LATENCY D-AP5, i.c.v. 15 sec120 min20 min LCRa INJECTION Shapiro et O Connor, Behavioral Neuroscience 106, 1992,

87 J-C. Cassel/LN2C Remarques et nuances Il existe également une LTD, phénomène strictement en miroir de la LTP (excitabilité est diminuée), qui repose également sur une entrée de Ca 2+ via les récepteurs NMDA, mais en quantité nettement moindre Attention : Il existe certes un faisceau convergent d'arguments en faveur d'un lien éventuel entre LTP et mémoire, mais aucune preuve qui soit tangible Toutes les conclusions ne convergent pas (par ex., il existe un apprentissage chez des souris KO chez lesquelles on n'observe plus de LTP) De très nombreuses études reposent sur des approches menées ex vivo (électrophysiologie sur tranches de tissu) et on ne sait pas si les phénomènes identifiés et caractérisés existent in vivo. La LTP et la LTD sont, à l'heure actuelle, les meilleurs candidats en termes de processus cellulaires sous-tendant l'apprentissage et la mémoire dans le cerveau des vertébrés Il n'en reste pas moins que c'est l'un des phénomènes de plasticité synaptique dépendante de " l'expérience " les plus séduisants Prudence : LTP et LTD = bons, voire excellents modèles ! MAIS MODELES !!!

88 J-C. Cassel/LN2C A la recherche des mécanismes de plasticité synaptique : La formation de nouvelles synapses sous l'effet d'une "expérience"

89 Cadmium 10µM + Calcium 0.8 mM J-C. Cassel/LN2C 6.1. Formation de nouveaux boutons synaptiques Cultures de tranches d'hippocampe de rat (2-4 semaines) Expérience (schéma) Stim. Enr. Collatérales de Schaffer Cellule Pyr. CA1 remplie de calceine (µscop. biphotonique) Engert et Bonhoeffer, Nature399, 66-70, 1999 Microscopie biphotonique Cellule Pyr. CA3 SPOT fonctionnel

90 J-C. Cassel/LN2C 6.2. Formation de nouveaux boutons synaptiques Engert et Bonhoeffer, Nature399, 66-70, 1999

91 J-C. Cassel/LN2C 6.3. Formation de nouveaux boutons synaptiques Engert et Bonhoeffer, Nature399, 66-70, 1999

92 J-C. Cassel/LN2C 6.4. Formation de nouveaux boutons synaptiques Engert et Bonhoeffer, Nature399, 66-70, 1999

93 J-C. Cassel/LN2C A la recherche des mécanismes de plasticité synaptique : La neurogenèse

94 J-C. Cassel/LN2C 7.1. La neurogenèse et la mémoire Rats (2 mois) irradiés (4J ir - 3J p - 4J ir) sous anésthesie Mesure de la neurogenèse avec la méthode de l'incorporation de la bromodéoxyuridine (analogue de la Thymidine) dans les cellules pendant leur genèse à partir d'une cellule souche Tests dans différentes situations : activité locomotrice reconnaissance d'objet (3 min-15 min-3 min) reconnaissance de place (T-maze) piscine de Morris Entre les deux séances I + 4 jours I + 25 jours Madsen et coll., Neuroscience 119, , 2003 normal irradié

95 J-C. Cassel/LN2C 7.2. La neurogenèse et la mémoire I + 7 jours I + 21 jours I + 7 jours I + 21 jours I + 7 jours I + 21 jours I + 49 jours L'inhibition de la neurogenèse perturbe certaines performances mnésiques Madsen et coll., Neuroscience 119, , 2003 Activité locomotriceReconnaissance dobjets Reconnaissance de lieu (labyrinthe en T)

96 J-C. Cassel/LN2C 7.3. La neurogenèse et la mémoire traitement de rats à l'acétate de methylazoxymethanol (MAM) pendant 14 jours mesure de l'incorporation de la bromodéoxyuridine dans le gyrus denté implantation d'une électrode de stimulation périorbitale deux types de conditionnement : sans délai (ne nécessite pas l'hippocampe) et trace (requiert l'hippocampe); sans délai = chevauchement entre CS (son) et US (stimulation de la paupière); trace = non contiguïté entre CS et US (500 ms). Enregistrement de l'activité EMG en réponse à la présentation du CS. Trace Imm. -84% Shors et coll., Nature 410, , 2001 MAM : 14 jrs de ttt

97 J-C. Cassel/LN2C 7.4. La neurogenèse et la mémoire BrdU Tuj1 (neurones matures et immatures) BrdU NeuN (neurones matures) 6 jours 14 jours 14 jours, mais conditionnement 3 semaines plus tard ttt. MAM Les neurones immatures, dans le cerveau adulte, participent, voire sont impliqués dans la formation d'une trace mnésique de nature associative. Shors et coll., Nature 410, , 2001 NaCl MAM Organisation hippocampique intacte

98 J-C. Cassel/LN2C A la recherche des mécanismes de plasticité synaptique : Effacer "activement" une trace

99 J-C. Cassel/LN2C Test de reconnaissance d'objet (entraînement : 3 objets) Test de reconnaissance d'objet (test : un des objets familiers remplacé par un objet nouveau) 8.1. Effacer une trace Point de départ : apprentissage d'autant meilleur qu'il se fait en séances répétées et que le délai entre les séances successives est allongé. Genoux et coll., Nature 418, , 2002

100 J-C. Cassel/LN2C 8.2. Effacer une trace Souris KO inductibles (ttt. au dox dans l'alimentation) : induction = activité de la protéine phosphatase 1 (PP1) effondrée (PP1 => régulation négative de la plasticité synaptique) Genoux et coll., Nature 418, , 2002 Expression dun inhibiteur de PP1 Expression dARNm codant pour lI-1 (15 jours)

101 J-C. Cassel/LN2C 8.3. Effacer une trace 2 essais/bloc Délai inter-blocs=30-60 min 3 essais/bloc Délai inter-blocs=24h Dox Entraînement oui/non Rétention oui/non La PP1 intervient à l'issue d'un apprentissage et joue un rôle dans l'effacement d'une trace mnésique. Neutraliser son activité revient à prolonger considérablement la disponibilité de la trace Première démonstration d'un oubli qui ne repose pas sur la disparition d'un substrat potentiel (synapses, neurones) Genoux et coll., Nature 418, , 2002

102 J-C. Cassel/LN2C A la recherche des mécanismes de plasticité synaptique : Que dire de l'acétylcholine?

103 J-C. Cassel/LN2C 9.1. Le point de départ Corrélation entre létendue de la dégénérescence des systèmes cholinergiques centraux et les déficits de performances mnésiques de patients atteints de la maladie dAlzheimer Patients atteints de la maladie dAlzheimer Patients atteints de dépression Perry et al., Br. Med. J., Figure 3 Mental test score Mean ChAT activity (nmol/h/mg protein) Hypothèse cholinergique des dysfonctionnements mnésiques et organisation de la majorité des études lésionnelles, pharmacologiques et cliniques autour de cette hypothèse

104 J-C. Cassel/LN2C 9.2. Les noyaux cholinergiques centraux Ch1 Ch2 Ch3 Ch4 Ch7 Ch8 Ch5 Ch6 BULBEOLFACTIF CORTEX CORSCALLeux HIPPOCAMPE CERVELET AMYGDALE

105 J-C. Cassel/LN2C 9.3. Les erreurs probables / approches expérimentales Modèles de lésions inappropriés par leur manque de spécificité neurochimique noyaux + fibres en passage faisceaux comportant des fibres cholinergiques zones d'innervation entre autres cholinergiques Modèles pharmacologiques : "Inondations" par des antagonistes cholinergiques au point de ne plus avoir la moindre spécificité neuroanatomi- que, voire parfois pharmacologique administration de substances peu sélectives administration par voie systémique blocage total des récepteurs APPROXIMATION DES MODELES A QUAND UNE TOXINE SELECTIVEMENT CHOLINERGIQUE ?

106 J-C. Cassel/LN2C 9.4. Approximation : un exemple de lésion CTRL Asp. FiFx BLOCS DE 4 ESSAIS ERREURS LABYRINTHE RADIAL Hippocampe Ch1 & Ch2 septal area Faisceau cingulaire Faisceau cingulaire Fimbria-fornix 55% 30% 500µm GD CA1 CA3 500µm

107 J-C. Cassel/LN2C 9.5. Une toxine sélective … enfin ! SAPORINE 192 IgG mm from Bregma A FED CB mm from Bregma G LKJ IH Jeltsch et coll., non publié Aspiration FiFx

108 J-C. Cassel/LN2C 9.6. Une toxine sélective … oui, mais… ! appâtées Non appâtées Malgré une dénervation corticale et hippocampique massive, on ne note aucun déficit significatif dans un test extrêmement sensible à un dysfonctionnement hippocampique. Jeltsch et coll., non publié

109 J-C. Cassel/LN2C Résumé général

110 J-C. Cassel/LN2C Modification de l'excitabilité à différents niveaux dans des circuits neuronaux (circ. simple – assemblées neuronales) : LTP, LTD, facilitation post-tétanique La LTP passe par un mécanisme GLU et on a pu montrer que la consolidation d'une trace peut être compromise par un blocage des récepteurs au glutamate (NMDA) Une activation d'un circuit peut provoquer la formation de nouvelles synapses (environnement enrichis physiquement et socialement) Une expérience peut déboucher sur la genèse de nouveaux circuits par intégration de cellules nerveuses nouvellement formées (neurogenèse) Il existe au moins un mécanisme d'effacement actif d'une trace mnésique L'hypothèse cholinergique des dysfonctionnements mnésiques pourrait bien être malmenée dans les années à venir (répercussions thérapeutiques énormes) EXPERIENCE MODIFICATIONS CEREBRALES

111 J-C. Cassel/LN2C Références bibliographiques Expériences citées : Engert et Bonhoeffer, Nature399, 66-70, 1999 Genoux et coll., Nature 418, , 2002 Jeltsch et coll., non publié Jones et coll., Nature Neuroscience 4, , 2001 McKernan et Schinnick-Gallagher, Nature 390, , 1997 Moser et coll., Science 281, , 1998 Madsen et coll., Neuroscience 119, , 2003 Perry et coll., Br. Med. J., ,1978 Shapiro et O Connor, Behavioral Neuroscience 106, 1992, Shors et coll., Nature 410, , 2001


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