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DIU Nancy-Strasbourg Anatomie fonctionnelle de la mémoire

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Présentation au sujet: "DIU Nancy-Strasbourg Anatomie fonctionnelle de la mémoire"— Transcription de la présentation:

1 DIU Nancy-Strasbourg Anatomie fonctionnelle de la mémoire
« Mémoire normale et pathologies de la mémoire » - 2 décembre Support accessible en format "*.pdf" Anatomie fonctionnelle de la mémoire J-C. Cassel/LN2C

2 (NEURO) SCIENCES COGNITIVES
Début XIX° : étude des activités mentales => philosophie (introspection) Milieu XIX° : psychologie expérimentale (étude des sensations) Fin XIX°-début XX° : intérêt pour le comportement (mémoire, attention, perception, action) premières approches expérimentales/mémoire - Ebbinghaus, 1885, chez l’humain - Pavlov et Thorndike, chez l’anima : courant behaviouriste (en parallèle : émergence de la neurobiologie des systèmes) Au cours du XX° : psychologie et neurobiologie des systèmes convergent pour donner lieu aux sciences cognitives processus impliqués dans le fait que information sensorielle donne lieu, voire est transformée en perception, souvenir et action une des questions fondamentales => MEMOIRE (fantôme de Gall et phénologistes) où les souvenirs sont-ils stockés ? Karl LASHLEY (travaux de ) => action de masse Donald HEBB (1949) => assemblée de cellules distribuées mais il est possible de travailler sur le stockage des souvenirs en s’appuyant sur un raisonnement neuroanatomique, sans retomber dans les travers du localisationnisme à outrance

3 PRINCIPE D'ELABORATION DU COURS
APPROCHES EXPERIMENTALES CHEZ L'ANIMAL Où ? Comment ? DIFFERENTS TYPES DE MEMOIRE DONNEES RECENTES EN MATIERE D'APPROCHES EXPERIMENTALES APPROCHES EXPERIMENTALES CHEZ L'HOMME J-C. Cassel/LN2C

4 SOMMAIRE Remarques introductives, définitions et généralités
Multiplicité des systèmes de mémoire Le cas H.M. et le lobe temporal Approches expérimentales (humain, animal) Hippocampe, néocortex, mémoire déclarative Amygdale et connotation émotionnelle de la trace Noyaux gris centraux, cervelet et mémoire procédurale Résumé J-C. Cassel/LN2C

5 1.1. Quelques définitions et distinctions
Mémoire : "faculté de conserver et de rappeler des états de conscience passés et ce qui s'y trouve associé" renvoie à une "manifestation psychologique –mentale, physiologique et/ou physique – d'une trace ou du bénéfice d'une expérience passée, quelle qu'elle soit " permet à l’expérience passée d’avoir un retentissement sur l’organisation d’une action définie par rapport à un axe temporel (événement en t0 – trace ou bénéfice en t1; s, m, h, j…) : base de toutes les approches qui visent à objectiver un phénomène mnésique J-C. Cassel/LN2C

6 1.2. Quelques définitions et distinctions
Théorie de la trace multiple : très court terme  long terme (définit° selon la durée) Mémoire à court terme : information disponible pendant un laps de temps très bref (secondes, voire moins); en fait, information disponible de manière non permanente (secondes à jours) ; mémoire à effacement « prochain » Mémoire à long terme : information disponible longtemps (plusieurs jours à plusieurs années) Mémoire / accessibilité de la trace en termes de durée / nature de la trace (l’objet mémorisé) J-C. Cassel/LN2C

7 1.3. Quelques définitions et distinctions
Nombreuses dichotomies par rapport aux types de mémoires (à titre informatif): déclarative (faits et infos, rappel conscient) / procédurale ("habitudes", manifestation inconsciente) / Squire de travail (stockage "utile" transitoire) / de référence (stockage des règles) / Baddeley, Olton épisodique (événementielle, autobiographique) / sémantique (connaissances) / Tulving explicite (rappel conscient)/implicite (manifestation inconsciente d'un apprentissage)…  entités théoriques dégagées par des approches expérimentales définies et ciblées en termes de méthodes et d'objet, que ce soit chez l'Homme ou chez l'animal. J-C. Cassel/LN2C

8 Multiplicité des systèmes de mémoire
J-C. Cassel/LN2C

9 2.1. On distingue plusieurs types de mémoires dans le registre dit "à court terme"
Mémoire à court terme REGISTRE A TRES COURT TERME Mémoire iconique (visuelle), échoïque (auditive)… Prolongement de l'activité nerveuse d'origine sensorielle REGISTRE A COURT TERME Stockage très bref d'une information utile pendant une période brève (N° téléphone) REGISTRE A MOYEN TERME Stockage pour un "certain temps" d'une information dont l'utilité est transitoire et non consolidée (parking) puis "effacée" J-C. Cassel/LN2C

10 Apprentissage procédural
2.2. On distingue plusieurs types de mémoires et d'apprentissages dans le registre à long terme Mémoire à long terme REGISTRE NON DECLARATIF (INCONSCIENT) Apprentissage procédural ("skill learning") Savoir faire de la bicyclette, nager… Amorçage ("priming") Probabilité accrue d'utilisation d'un mot entendu assez récemment Électricité – Elect… Conditionnement ("conditioning") Salivation à la vue d'un plat délicieux Episodique ("episodic") Le premier jour d'école Sémantique ("semantic") Capitale de la Finlande Par ex. (dichotomie de Tulving) REGISTRE DECLARATIF (CONSCIENT) J-C. Cassel/LN2C

11 2.3. Processus mnésiques "en théorie"
Performance Rappel Stockage à long terme Mémoire de travail Informations sensorielles "Buffers" sensoriels Stockage à court terme Encodage Consolidation Perte d'information J-C. Cassel/LN2C

12 2.4. Force de la trace en fonction du temps
événement BS MCT MMT MLT J-C. Cassel/LN2C

13 Le cas H.M. et le lobe temporal
J-C. Cassel/LN2C

14 3.1. Substrats : le cas H.M. Pas le 1er cas connu (Penfield & Milner : ablation unilatérale du LT ; 2 patients, dont P.B.) Crises d'épilepsie convulsives rebelles à tout traitement (depuis l'âge de 16 ans), QI 117 Foyer épileptogène dans la région temporale (baso-médiane) = région hippocampique Ablation en 1953 (neurochirurgien  Scoville, études par Milner) IRM de 1997 (Corkin et al., 1997): Amnésie antérograde très sévère + amnésie rétrograde sur environ 10 ans, mais souvenirs les plus anciens relativement intacts H.M. Témoin (66 ans) H.M. Témoin Hipp Amy + EC + PC Cb Hipp Hipp + EC Cb Corkin et al., J Neurosci 15, , 1997 J-C. Cassel/LN2C

15 3.2. Substrats : le cas H.M. H.M. ne connaît pas son âge, la date, le fait que ses parents soient décédés,… il est toutefois capable de réciter une liste de 7 items pendant quelques secondes à condition qu'il n'y ait aucune interférence, il ne fixe rien au delà de quelques secondes : "Chaque jour est un jour singulier en soi, quelles que soient les joies ou les tristesses éprouvées… En ce moment, je me demande si j'ai pu dire quelque chose de travers. Voyez-vous, en ce moment tout me semble clair, mais que s'est-il passé il y a quelques instants? C'est ce qui me préoccupe. C'est comme si je me réveillais d'un rêve. Je suis incapable de me rappeler." (propos recueillis et rapportés par Brenda Milner, 1970 ) Sa mémoire à long terme est atteinte, tout comme les processus de consolidation. Sa mémoire à court terme est aussi atteinte. Rôle de la formation hippocampique dans les deux types de mémoire? MAIS : Toutes les mémoires ne sont pas atteintes. Par ex., Sa mémoire à très court terme est quasi normale, de même que la mémoire procédurale. Autres structures impliquées? Dessin au miroir DAY 1 DAY 2 DAY 3 a a Trials Trials Trials J-C. Cassel/LN2C

16 3.3. Substrats : le cas H.M. H.M. : hippocampe, cortex entorhinal, cortex périrhinal, amygdale, cervelet Question Hippocampe / autres structures Mémoire à court terme Mémoire à long terme ? ? Acquisition, consolidation, rappel J-C. Cassel/LN2C

17 Approches expérimentales (humain, animal)
J-C. Cassel/LN2C

18 4.1 Primate / rongeur : organisation neuroanatomique
Cortex postrhinal Cortex périrhinal Cortex entorhinal J-C. Cassel/LN2C

19 4.2. Différentes approches neuroanatomiques expérimentales
MEMORY < previous  next > 4.2. Différentes approches neuroanatomiques expérimentales Approches lésionnelles : Approches métaboliques (2-DG ou gènes précoces) : Inactivations fonctionnelles transitoires (anesthésiques) : Approches pharmacologiques (agonistes/antagonistes) : tps Apprentissage Test Apprentissage Test tps Apprentissage Test tps Apprentissage Test tps J-C. Cassel/LN2C

20 Hippocampe, néocortex, mémoire déclarative
J-C. Cassel/LN2C

21 5.1. Approche lésionnelle Témoin Hippoc.
Mémoire immédiate normale Témoin Hippoc. Pas de consolidation de l'information nouvelle à plus long terme Eichenbaum, Nature Reviews 1, 41-50, 1999 Hippocampe pas nécessaire à la mémoire immédiate Hippocampe indispensable à la consolidation d'une information J-C. Cassel/LN2C

22 5.2. Approche lésionnelle 50 j. 1 j. 10 j. ENTRAINEMENT
CONT.A CONT.B LESION HIPP. DORS. 50 j. 1 j. 10 j. ENTRAINEMENT TEST & MESURE %age de freezing 10 x (son-choc) HIPP CTRL Anagnostaras, J. Neurosci. 19, 1999, Hippocampe pas indispensable au rappel d'une information consolidée J-C. Cassel/LN2C

23 ACTIVATION NEOCORTICALE
6.1. Approche métabolique 5 jours 25 jours MEME TEST ACTIVATION NEOCORTICALE NOUVEAU TEST ACTIVATION HIPPOCAMPIQUE APPRENTISSAGE (3 branches appâtées/8) 9 jours Bontempi et coll., Nature 400, , 1999 J-C. Cassel/LN2C

24 6.2. Approche métabolique                                                                                               Bontempi et coll., Nature 400, , 1999 Hippocampe pas/peu impliqué dans le rappel d'une information consolidée Hippocampe très impliqué dans l'acquisition d'une information nouvelle Le rappel d'une information consolidée implique des structures corticales J-C. Cassel/LN2C

25 6.3. Complément par imagerie fonctionnelle
- Exploration libre du labyrinthe Acquisition pendant 10 jours (5 essais/jour; 1 essai = un choix forcé, délai de 20 min, choix libre) - Essai unique de rétention à 1 ou 30 jours, puis sacrifice et marquages immunocytochimiques de: zif268, cFos (marqueurs fonctionnels: gènes précoces), GAP-43 (marqueur de nouvelles synapses) PF aCC pCC RsC Maviel et coll., Science 305, 96-99, 2004

26 6.4. Complément par imagerie fonctionnelle
Maviel et coll., Science 305, 96-99, 2004

27 6.4. Complément par imagerie fonctionnelle
injections de lidocaine avant le rappel acquisition Test de rappel Maviel et coll., Science 305, 96-99, 2004 Hippocampe très impliqué dans l'acquisition d'une information nouvelle Le rappel d'une information consolidée implique des structures comme le cortex préfrontal et le cortex cingulaire antérieur La consolidation d’une mémoire implique un « dialogue » entre l’hippocampe et le cortex

28 7.1. Inactivation réversible
Inactivation de l'HD par application d'un antagoniste kaïnate/AMPA (LY326325) Riedel et coll., Nature Neuroscience 2, , 1999 LY326325 Stimulat° FP ou CA1 Enreg. CA1 ou GD LY326325 LY326325 ppse spike Aussi mise en évidence d'une réduction de l'utilisation de 2-DG dans l'hippocampe sous l'effet du LY J-C. Cassel/LN2C

29 7.2. Inactivation réversible
Riedel et coll., Nature Neuroscience 2, , 1999 (Indicé) Piscine de Morris (Plate-forme hydraulique) Hippocampe impliqué dans l'encodage d'une information Hippocampe impliqué dans le rappel d'une information consolidée J-C. Cassel/LN2C

30 7.3. Inactivation réversible
Riedel et coll., Nature Neuroscience 2, , 1999 Hippocampe pas impliqué dans la "consolidation" à court terme Hippocampe impliqué dans un processus de consolidation à plus long terme J-C. Cassel/LN2C

31 8.1 Approche lésionnelle Hippocampe également impliqué dans un processus de traitement de l'informa- tion, en particulier du type spatial Nécessité de distinguer les opérations cognitives sur ces items, leur mise en mémoire, et la mise en mémoire du résultat de ces opérations Intervention d'une mémoire procédu-rale n'impliquant pas l'hippocampe (voir H.M.) ? = ≠ = ≠ J-C. Cassel/LN2C

32 9.1. Spécialisation de l'hippocampe dans le traitement
de l'information spatiale : cellules de lieu Vis de réglage Chevilles Ciment dentaire Electrode multi-brins branche A changée pièce obscurcie O ’Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978 Animal retiré de l’enceinte entre les séances (180°) Champ stable/indice local car indice local stable Animal laissé dans l’enceinte entre les séances (180°) Champ stable/carte cognitive car indice local instable Poucet et coll., Rev. Neurosci. 11, 2000, J-C. Cassel/LN2C

33 9.2. Hippocampe et espace : étude RMN chez l'Homme
ANT INT POST * GAUCHE DROITE témoins conducteurs de taxi 350 Expérience des conducteurs en mois hippocampique (POST) Indice de volume Maguire et al., PNAS 97, , 2000 J-C. Cassel/LN2C

34 10. En résumé : Hippocampe pas nécessaire à la mémoire immédiate
Hippocampe indispensable à la consolidation d'une information Hippocampe pas indispensable au rappel d'une information consolidée Le rappel d'une information consolidée implique des structures corticales Le stockage d'une information consolidée implique des structures néocorticales Hippocampe impliqué dans le traitement de l'information spatiale J-C. Cassel/LN2C

35 Amygdale et connotation émotionnelle
J-C. Cassel/LN2C

36 11.1 Implication de l'amygdale dans la "connotation
émotionnelle" de la trace (mémoire épisodique) Sujets mâles, droitiers, de 20 à 30 ans (22,8; n=10). On montre des images. "Regardez ces images et dites-moi ce qu'elles vous inspirent" (7.5 s) Mesure de l'activité dans l'amygdale et la formation hippocampique (PET scan) Puis, évaluation/échelle : 1-5 (éveil émotionnel, valence émotionnelle, niveau d'intérêt) Ils ne savent pas qu'ils subiront un test de mémoire plus tard (10 min, 4 semaines) : test : doivent rédiger une description des images vues puis 2 juges dépouillent Reconnaissance : images vues + images non vues (indice d’) J-C. Cassel/LN2C Hammann et coll., Nature Neuroscience 2, , 1999

37 11.2. Implication de l'amygdale dans la "connotation
émotionnelle" de la trace (mémoire épisodique) Images plaisantes Images déplaisantes Hammann et coll., Nature Neuroscience 2, , 1999 J-C. Cassel/LN2C

38 11.3. Implication de l'amygdale dans la "connotation
émotionnelle" de la trace (mémoire épisodique) Corrélation entre les performances de reconnaissance d'images jugées plaisantes et l'activité dans l'amygdale et dans l'hippocampe. Coop. amygdale-hippocampe dans le rappel (et probablement l'encodage et/ ou la consolidation) d'items épisodiques émotionnellement chargés Amygdale assure une modulation de la mémoire d'événements en fonction de l'importance émotionnelle de ces derniers J-C. Cassel/LN2C

39 Image = Contexte émot° d’encodage
12.1. Implication de la "connotation émotionnelle" sur l'efficacité de l'encodage Présentation d'images (7x) à contenu émotionnel neutre, positif ou négatif (protocole ci-dessous) (corps mutilés, scènes érotiques, mets délicats, paysages somptueux…) On montre un mot neutre, sans rapport sémantique avec l'image, à chaque présentation puis, après 6 séries (2x3 valences), on teste le rappel des mots (positive = 36% des mots; négative = 23%; neutre = 24%) Mesures de l'activité cérébrale par IRMf pendant le processus d'encodage ( ) Image = Contexte émot° d’encodage Erk et coll., Neuroimage 18, , 2003 J-C. Cassel/LN2C

40 12.2. Implication de la "connotation émotionnelle" sur l'efficacité de l'encodage
neutre positif P>N N>P Positive > neutre Négative > neutre Neutre > positive Gyrus fusiforme Amygdale Cortex frontal frontal + cyngulaire Neutre > négative Effet de la présentation des images Erk et coll., Neuroimage 18, , 2003 Région para hippocampique L'encodage de l'information sollicite des régions cérébrales différentes selon la valence émotionnelle de l'item : gyrus fusiforme et région parahippocampique pour le positif, gyrus fusiforme et amygdale pour le négatif. J-C. Cassel/LN2C

41 12.3. Implication de la "connotation émotionnelle" sur l'efficacité de l'encodage
Effet du contexte émotionnel sur le rappel ultérieure de mots (différence d'activité entre mots rappelés et mots oubliés) Effet rappel Neutre Cortex frontal inférieur Cortex frontal inférieur Négatif Positif Région hippoccampique Amygdale GL : gyrus lingual pGH : gyrus paraH post aGH : gyrus paraH ant Erk et coll., Neuroimage 18, , 2003 Pour les mots rappelés, les zones activées par le contexte émotionnel sont plus fortement activées que pour les mots non rappelés. L'efficacité de l'encodage est modulée par la connotation émotionnelle des items. Les structures activées par le contexte émotionnel sont aussi activées lors de la tâche de rappel. J-C. Cassel/LN2C

42 13.1. Amygdale et extinction d'une réaction de peur (connotation émotionnelle)
Souris KO CB1 Conditionnement de peur au son (son-choc) Test (dans une boîte en plexiglas différente de la cage de conditionnement) Vérifications supplémentaires - test à la douleur (choc électrique d'I croiss. : saut ou cri) - test sans conditionnement - anxiété (plus-maze) - locomotion en O-F - protocole d'extinction plus poussé (180 sec, jusqu'à J20) 3 min 20 sec 2 sec tps Souris dans c. cond. Son (9kHz, 80 dB) Fin du son Choc (0.7 mA) Cage d'élevage 3 min 60 ou 180 sec tps Souris dans b. test Son (9kHz, 80 dB) Fin du son Pas de choc Freezing (absence de tout mouvement sauf respiratoire) J-C. Cassel/LN2C

43 13.2. Amygdale et extinction d'une réaction de peur (connotation émotionnelle)
Extinction j1-6 Sans choc Plus-maze Extinction j6-11 Open-field Douleur Extinction "poussée" (CB1-/- sont-elles capables d'éteindre?) J-C. Cassel/LN2C Marsicano et coll., Nature, 418, , 2002

44 13.3. Amygdale et extinction d'une réaction de peur (connotation émotionnelle)
Souris normales (CB1 +/+) Conditionnement de peur au son (son-choc) Test (dans une boîte en plexiglas) 3 min 20 sec 2 sec tps Souris dans c. cond. Son (9kHz, 80 dB) Fin du son Choc (0.7 mA) Cage d'élevage 3 min 180 sec tps Souris dans b. test Son (9kHz, 80 dB) Fin du son Pas de choc SR141716 Avant Cond. (-20 min) Après Test/J1 (+ 10 min) Après Cond. (-20 min)

45 13.4. Amygdale et extinction d'une réaction de peur (connotation émotionnelle)
Marsicano et coll., Nature, 418, , 2002

46 13.5. Amygdale et extinction d'une réaction de peur (connotation émotionnelle)
Souris normales (CB1 +/+) Conditionnement de peur au son (son-choc) Dosage de deux cannabinoïdes endogènes : L'anandamide (AEA) sn-2-arachidonylglycérol (2-AG) - cortex préfrontal médian - le complexe basolatéral de l'amygdale (données de la littérature montrent que les deux régions ont un rôle crucial dans l'extinction) J-C. Cassel/LN2C

47 13.6. Amygdale et extinction d'une réaction de peur (connotation émotionnelle)
Marsicano et coll., Nature, 418, , 2002 J-C. Cassel/LN2C

48 14. En résumé : Amygdale intervient dans la connotation émotionnelle au moment de l'encodage et module l'efficacité de ce dernier Amygdale intervient dans une processus dynamique "d'effacement" d'une mémoire à connotation émotionnelle ; ce processus fait intervenir un mécanisme impliquant les récepteurs cannabinoïdergiques et des cannabinoïdes endogènes J-C. Cassel/LN2C

49 Noyaux gris centraux, cervelet et mémoire procédurale
J-C. Cassel/LN2C

50 15.1. Implication du cervelet et des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez l'Homme (IRMf) Random : présentation au hasard Learning : séquence de 10 présentations Moyenne de 9 sujets Rouge-orangé : activation (cortex cérébelleux) Bleu : réduction d'activité Séance Séance 3-2 Séance Séance Séance 3 Cortex cérébelleux Couches profondes Doyon et coll., Neuropsychologia 41, , 2003 Regardez – Appuyez – Regardez... Random : présentation au hasard Learning : séquence de 10 présentations J-C. Cassel/LN2C

51 15.2. Implication du cervelet et des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez l'Homme (IRMf) Doyon et coll., Neuropsychologia 41, , 2003 Apprentissage procédural : cervelet-striatum-cortex Séquence : activation cbl corticales – couches cbl profondes – système striato-cortical (transfert vers) J-C. Cassel/LN2C

52 15.3. Implication du cervelet et des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez l'Homme (IRMf) Tâche d'adaptation motrice = Sujets doivent suivre une cible présentée sur un écran à l'aide d'un Pointeur activé par la souris d'un ordinateur. On compte les erreurs. Baseline = sinusoïde; Test = cible 120° autour du centre + vitesse augmentée = nouvel "apprentissage". Imamizu et coll., Nature 403, , 2000 Acquisition Stockage J-C. Cassel/LN2C

53 15.4. Implication du cervelet et des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez l'Homme
Doyon et coll., Neuropsychologia 41, , 2003 J-C. Cassel/LN2C

54 16.1. Implication des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez le Rat
Rats mâles équipés de canules d'injection (caudé-putamen, hippocampe) Réduction pondérale (85%) puis 7 jours d'entraînement (4 essais/J) Branche de départ (N), branche d'arrivée (O) Jour 8 : test avec départ au S 7 jours d'entraînement (départ au N) Jour 16 : test avec départ au S N S O E J-C. Cassel/LN2C Packard and McGaugh, Neurobiology of Learning and Memory 65, 65-72, 1996

55 16.2. Implication des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez le Rat
Inactivation transitoire à la lidocaïne (bloque canaux Na+) Packard and McGaugh, Neurobiology of Learning and Memory 65, 65-72, 1996 J-C. Cassel/LN2C

56 16.3. Implication des ganglions de la base dans la mémoire procédurale chez le Rat
SPATIALE N S NaCl Lido N. CAUDE HIPPO 16ème JOUR 10 Nombre de rats 8ème JOUR 2 6 Packard and McGaugh, Neurobiology of Learning and Memory 65, 65-72, 1996 PROCEDURALE N S J-C. Cassel/LN2C

57 17. En résumé : Noyaux gris centraux, cortex moteur et cervelet jouent un rôle déterminant dans la mémoire procédurale (des habitudes motrices ou cognitives) J-C. Cassel/LN2C

58 Résumé général J-C. Cassel/LN2C

59 Mémoires et structures cérébrales : résumé
Mémoire procédurale Acquisition graduelle d'habiletés (savoir-faire) sensorielles, motrices ou/et cognitives Implique les ganglions de la base, le striatum et le cortex moteur Priming Facilitation dans le traitement d'un item du fait d'une préexposition (ne nécessite pas un rappel conscient de l'épisode d'encodage) Distribution plus diffuse des circuits impliqués; n'implique pas les lobes temporaux Mémoire sémantique Savoirs et connaissances partagés avec d'autres membres de notre culture L'organisation des connaissances conceptuelles, à savoir, par exemple, des attributs d'objets ou les catégories sémantiques, implique des régions postérieures du cortex (cortex temporal ventral) Le rappel et la sélection de connaissances conceptuelles impliquent le cortex préfrontal Mémoire épisodique ("What, where, when") Encodage et rappel d'événements relatifs à l'expérience personnelle Implique le cortex préfrontal (gauche) et l'hippocampe Mémoire de travail Maintien et manipulation de l'information dans le registre conscient Controverse entre organisation neuroanatomique basée sur le processus (cortex préfrontal) ou sur la nature du stimulus (cortex temporal, pariétal et préfrontal) J-C. Cassel/LN2C

60 Mémoires et structures cérébrales : résumé
Mémoire procédurale Mémoire de travail (et à court terme) Mémoire épisodique Mémoire sémantique Mémoire de travail (et à court terme) Mémoire épisodique                                                                                                                         Mémoire sémantique Mémoire procédurale J-C. Cassel/LN2C

61 Mémoires et structures cérébrales : résumé
Mémoire à long terme Déclarative Non déclarative Episodique Néocortex, peut-être surtout les régions frontale et temporale droites Sémantique Néocortex, peut-être surtout les lobes temporaux Procédurale Ganglions de la base, cortex moteur et cervelet Amorçage Néocortex temporo-occipital Néocortex frontal Perceptif Conceptuel Conditionnement Cervelet Hippocampe Et néocortex Conditionnement de trace Conditionnement simple J-C. Cassel/LN2C

62 Atrophie corticale/MA
amygdala hippocampus Mémoires déclarative, sémantique, épisodique, de travail… Ganglions de la base/CH Mémoires procédurale, déclarative… J-C. Cassel/LN2C

63 Références bibliographiques
Expériences citées : Anagnostaras, J. Neurosci. 19, 1999, Bontempi et coll., Nature 400, , 1999 Maviel et al., Science 305, 2004, 96-99 Corkin et al., J Neurosci 15, , 1997 Doyon et coll., Neuropsychologia 41, , 2003 Eichenbaum, Nature Reviews 1, 41-50, 1999 Erk et coll., Neuroimage 18, , 2003 Hammann et coll., Nature Neuroscience 2, , 1999 Imamizu et coll., Nature 403, , 2000 Maguire et al., PNAS 97, , 2000 Marsicano et coll., Nature, 418, , 2002 O ’Keefe et Nadel, The Hippocampus as a Cognitive Map, Oxford University Press, 1978 Packard and McGaugh, Neurobiology of Learning and Memory 65, 65-72, 1996 Poucet et coll., Rev. Neurosci. 11, 2000, Riedel et coll., Nature Neuroscience 2, , 1999 A lire aussi : Kandel E.R., Schwartz J.H., Jessel T.M., Principles of Neural Science, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 2000. Kolb B., Whishaw I, Cerveau et Comportement, De Boeck & Larcier, Bruxelles, 2002. Schacter D.L., À la recherche de la mémoire - Le passé, l'esprit et le cerveau, De Boeck, Bruxelles, 1999. Squirre L., Kandel E.R., La mémoire - De l'esprit aux molécules, De Boeck & Larcier, Bruxelles, 2002. J-C. Cassel/LN2C

64 DIU Nancy-Strasbourg II. Physiologie de la mémoire
« Mémoire normale et pathologies de la mémoire ». - 11 décembre II. Physiologie de la mémoire J-C. Cassel/LN2C

65 SOMMAIRE Remarques générales La LTP (LTD) La formation de synapses
La neurogenèse Effacer une trace Quelques mots de l'Ach J-C. Cassel/LN2C

66 1.1. Remarques générales/1 SI, Cerveau Comportements Et SI, Expérience Comportements ALORS : Expérience Cerveau (T1 vs T0) Les substrats potentiels de la mémoire : RAMON Y CAJAL, Nouvelles connexions jouent un rôle crucial dans le le développement et l'apprentissage SHERRINGTON, Changements synaptiques sont probablement des phénomènes importants dans l'apprentissage PAVLOV, dbt XXème Connexions entre cortex sensoriel et moteur renforcées lors d'un conditionnement (Hyp.) Mémoire = Modifications de ou dans les circuits neuronaux J-C. Cassel/LN2C

67 1.2. Remarques générales/2 "Lorsque l'axone d'une cellule A est suffisamment proche d'une cellule B pour l'activer et que la cellule A active la cellule B de façon répétée, voire permanente, des processus de croissance ou des changements métaboliques se mettent en place dans l'une d'elles ou dans les deux afin que l'efficacité de A à activer B soit augmentée." Donald Hebb (1949) J-C. Cassel/LN2C

68 1.2. Remarques générales/3 Mémoire : changement des propriétés d’un circuit, d’un réseau ou d’un système, Mémoire : modification qualitative ou quantitative de la sortie, par rapport à une entrée constante Si oui, adaptations fonctionnelles (dynamique) et/ou physiques mesurables modification de l’excitabilité au niveau de certains maillons d’un circuit existant - Sensibilisation/facilitation - Désensibilisation/inhibition modification de la structure même de certains circuits - synaptogenèse - neurogenèse

69 2.1. Plasticité synaptique / circuits existants
Circuits simples du type chaîne neuronale (réflexe myotatique) T0 T1 Circuits d'ordre supérieur (réflexe médullaire) Assemblées neuronales (Apprentissages complexes) J-C. Cassel/LN2C

70 2.2. Plasticité synaptique / circuits existants et récepteurs
Pré- Post- + - L'excitabilité de l'élément post-synaptique peut dépendre de l'activité passée de l'élément pré-synaptique (adaptation des récepteurs) L'état de l'élément présynaptique peut dépendre de sa propre activité passée (adaptation des récepteurs) Ces états peuvent être la résultante d'un processus de facilitation ou d'un processus d'habituation J-C. Cassel/LN2C

71 2.3. Plasticité synaptique / nouveaux circuits
Nouvelles connexions T0 Nouvelles cellules T0 J-C. Cassel/LN2C

72 2.4. Plasticité synaptique / habituation chez l'aplysie
Lièvre de mer Aplysie depilans (pêcheurs italiens) J-C. Cassel/LN2C

73 2.5. Plasticité synaptique / habituation chez l'aplysie
J-C. Cassel/LN2C

74 A la recherche de ces mécanismes de plasticité synaptique :
La potentialisation à long terme (LTP) et la dépression à long terme (LTD) J-C. Cassel/LN2C

75 3.1. La potentialisation à long terme
"Un trentenaire qui a la vie dure" Mise en évidence en 1973 par Bliss et Lomo dans l'hippocampe du lapin Stim Enr. 0.1 0.2 0.3 30 60 90 120 Train de stimulations intenses Temps en min Amplitude en mV PPSE Pré- Post- Mise en évidence dans d'autres préparations, chez d'autres espèces animales, même sur des cultures de cellules Durée d'une LTP de quelques minutes, à des heures, voire des jours J-C. Cassel/LN2C

76 3.2. La potentialisation à long terme
LTP : L'excitabilité de l'élément post-synaptique dépend de l'activité antérieure de l'élément pré-synaptique, et cela peut durer plusieurs jours, voire des semaines. Début des années 80 : Découverte d'agonistes sélectifs des récepteurs glutamatergiques (NMDA, AMPA, kaïnate) Un antagoniste NMDA empêche la LTP en CA1 sans interférer avec les R. AMPA Un antagoniste NMDA n'interfère pas avec la LTP établie Mécanismes moléculaires de la LTP ? PLT J-C. Cassel/LN2C

77 3.3. La potentialisation à long terme
NMDA AMPA Terminaison axonique Epine dendritique Na+ Mg2+ CaM PKC CaMK TK Pool latent de R. AMPA CaM : Ca++-calmoduline CaMK : Ca++-calmoduline kinase FT : Facteurs de transcription PKC : Protein kinase C TK : Tyrosine kynase Glu Transmission synaptique normale NMDA AMPA Terminaison axonique Epine dendritique Na+ Mg2+ CaM PKC CaMK TK Induction de LTP Ca2+ FT NMDA AMPA Terminaison axonique Epine dendritique Na+ CaM PKC CaMK TK Pool latent de R. AMPA Après LTP Mg2+ J-C. Cassel/LN2C

78 4.1. La potentialisation à long terme et l'apprentissage
La LTP peut être induite en quelques secondes et durer des semaines La LTP est suivie d'une phase labile puis est "consolidée" ? Apprentissage Mémoire LTP L'apprentissage peut-il provoquer de la LTP ? La perturbation de la LTP affecte-t-elle la mémoire ? Effet(s) des traitements perturbant la mémoire sur la LTP ? J-C. Cassel/LN2C

79 4.2. La potentialisation à long terme et l'apprentissage
Conditionnement "son" (CS) – "choc", puis "son" seul provoque sursaut témoins = rats naïfs et rats subissant la présentation du son et l'application du choc au hasard (pas d'association). On mesure l'amplitude du sursaut. Préparation de tranches de tissu cérébral incluant l'amygdale et la capsule interne ; tranches maintenues dans un tampon oxygéné en vue d'enregistrements électrophy. Stim Enr Capsule interne Amygdale PPSE Subst. pharmaco. (antago. AMPA antago. NMDA) antago. AMPA + antago. NMDA antago. NMDA PPSE normal McKernan et Schinnick-Gallagher, Nature 390, , 1997 J-C. Cassel/LN2C

80 4.3. La potentialisation à long terme et l'apprentissage
PPSE Comp. AMPA SURSAUT (gain en %) NMDA AMPA Terminaison axonique Epine dendritique Na+ CaM PKC CaMK TK Pool latent de R. AMPA Après LTP Mg2+ Blocage D-AP5 L'apprentissage modifie l'excitabilité de certaines synapses McKernan et Schinnick-Gallagher, Nature 390, , 1997 J-C. Cassel/LN2C

81 4.4. La potentialisation à long terme et l'apprentissage
Principe : saturation de la LTP par stimulat° HF (vs BF) des FP (lésion unilat. de l’H) 1er temps Stim tétan. Stim tétan. (basse ou haute fréquence) CE Hippocampe < 10% (saturation) > 10% Stim tétan. Enr 2ème temps (post-test) Moser et coll., Science 281, , 1998 PPSE normal J-C. Cassel/LN2C

82 4.5. La potentialisation à long terme et l'apprentissage
1er temps (saturation) Test (piscine de Morris) 2ème temps (post-test) Apprentissage à raison de 2 essais par jour 1 essai avec PF submergée pendant les 40 1ères sec de l'essai puis la PF est remontée Par contre: Bloc 11 = essai-test (60 sec) (2 trials) Essai-test; parcours au B11 Moser et coll., Science 281, , 1998 Saturation de la PLT bloque l'apprentissage L'apprentissage redevient possible une fois le phénomène atténué (1 mois plus tard) J-C. Cassel/LN2C

83 4.6. La potentialisation à long terme et l'apprentissage
Stimulation tétanique gènes précoces facteurs de transcription LTP Zif268 Comparaisons entre Zif268+/+ et Zif268-/- (souris KO) Côté tétanisé (cf. GD) Jones et coll., Nature Neuroscience 4, , 2001 J-C. Cassel/LN2C

84 4.7. La potentialisation à long terme et l'apprentissage
Piscine de Morris NB : si 20 jours d’acquisit° à raison de 4 essais/jour, la rétention a lieu normale-ment (délai: 8 jours) Apprentissage Essai-test (48h) Jones et coll., Nature Neuroscience 4, , 2001 Préférence alimentaire NB : mêmes résultats dans un test de reconnaissance d’objets (délais 10 min vs. 24 h) L'altération de la PLT par délétion d'un gène précoce intervenant dans le maintien de la PLT perturbe la mémoire à long terme sans interférer avec la mémoire à court terme J-C. Cassel/LN2C

85 5.1. Glutamate et consolidation de la trace
Entraînement de rats jusqu'à un bon niveau de performances dans un labyrinthe radial classique, puis : -MK-801 (antago. NMDA) et nouvel essai dans la même pièce -MK changement de pièce et nouveau test. Shapiro et O ’Connor, Behavioral Neuroscience 106, 1992, 5 5 4 4 3 3 Working memory errors 2 1 1 2 1 2 3 4 5 6 7 8 ROOM 1 4 8 ROOM 2 MK-801 No Drug MK-801 5 3 Donc, 2 mécanismes en jeu : NMDA-dépendant pour acquérir et NMDA-indépendant pour "travailler" sur les représentations consolidées 1 2 6 7 9 J-C. Cassel/LN2C

86 5.2. Glutamate et consolidation de la trace
15 sec 20 min 120 min LESION HIPPOCAMPIQUE INJECTION 90 15 sec 20 min 120 min 15 sec 20 min 120 min 80 80 70 HIPP 60 60 D-AP5, i.c.v. LATENCY 50 LATENCY 40 40 30 CTRL 20 LCRa 20 10 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 TRIAL TRIAL Shapiro et O ’Connor, Behavioral Neuroscience 106, 1992, J-C. Cassel/LN2C

87 Remarques et nuances Il existe également une LTD, phénomène strictement en miroir de la LTP (excitabilité est diminuée), qui repose également sur une entrée de Ca2+ via les récepteurs NMDA, mais en quantité nettement moindre Attention : Il existe certes un faisceau convergent d'arguments en faveur d'un lien éventuel entre LTP et mémoire, mais aucune preuve qui soit tangible Toutes les conclusions ne convergent pas (par ex., il existe un apprentissage chez des souris KO chez lesquelles on n'observe plus de LTP) De très nombreuses études reposent sur des approches menées ex vivo (électrophysiologie sur tranches de tissu) et on ne sait pas si les phénomènes identifiés et caractérisés existent in vivo. La LTP et la LTD sont, à l'heure actuelle, les meilleurs candidats en termes de processus cellulaires sous-tendant l'apprentissage et la mémoire dans le cerveau des vertébrés Il n'en reste pas moins que c'est l'un des phénomènes de plasticité synaptique dépendante de " l'expérience " les plus séduisants Prudence : LTP et LTD = bons, voire excellents modèles ! MAIS MODELES !!! J-C. Cassel/LN2C

88 A la recherche des mécanismes de plasticité synaptique :
La formation de nouvelles synapses sous l'effet d'une "expérience" J-C. Cassel/LN2C

89 6.1. Formation de nouveaux boutons synaptiques
Cultures de tranches d'hippocampe de rat (2-4 semaines) Expérience (schéma) Engert et Bonhoeffer, Nature399, 66-70, 1999 Microscopie biphotonique Stim. Enr. Cadmium 10µM + Calcium 0.8 mM Collatérales de Schaffer Cellule Pyr. CA1 remplie de calceine (µscop. biphotonique) Cellule Pyr. CA3 SPOT fonctionnel J-C. Cassel/LN2C

90 6.2. Formation de nouveaux boutons synaptiques
                                                                                           6.2. Formation de nouveaux boutons synaptiques Engert et Bonhoeffer, Nature399, 66-70, 1999 J-C. Cassel/LN2C

91 6.3. Formation de nouveaux boutons synaptiques
Engert et Bonhoeffer, Nature399, 66-70, 1999 J-C. Cassel/LN2C

92 6.4. Formation de nouveaux boutons synaptiques
Engert et Bonhoeffer, Nature399, 66-70, 1999 J-C. Cassel/LN2C

93 A la recherche des mécanismes de plasticité synaptique :
La neurogenèse J-C. Cassel/LN2C

94 7.1. La neurogenèse et la mémoire
Rats (2 mois) irradiés (4J ir - 3J p - 4J ir) sous anésthesie Mesure de la neurogenèse avec la méthode de l'incorporation de la bromodéoxyuridine (analogue de la Thymidine) dans les cellules pendant leur genèse à partir d'une cellule souche Tests dans différentes situations : activité locomotrice reconnaissance d'objet (3 min-15 min-3 min) reconnaissance de place (T-maze) piscine de Morris Entre les deux séances I + 4 jours normal irradié I + 25 jours J-C. Cassel/LN2C Madsen et coll., Neuroscience 119, , 2003

95 7.2. La neurogenèse et la mémoire
Reconnaissance de lieu (labyrinthe en T) Activité locomotrice Reconnaissance d’objets I + 7 jours I + 7 jours I + 7 jours I + 21 jours I + 21 jours I + 21 jours I + 49 jours Madsen et coll., Neuroscience 119, , 2003 L'inhibition de la neurogenèse perturbe certaines performances mnésiques J-C. Cassel/LN2C

96 7.3. La neurogenèse et la mémoire
traitement de rats à l'acétate de methylazoxymethanol (MAM) pendant 14 jours mesure de l'incorporation de la bromodéoxyuridine dans le gyrus denté implantation d'une électrode de stimulation périorbitale deux types de conditionnement : sans délai (ne nécessite pas l'hippocampe) et trace (requiert l'hippocampe); sans délai = chevauchement entre CS (son) et US (stimulation de la paupière); trace = non contiguïté entre CS et US (500 ms). Enregistrement de l'activité EMG en réponse à la présentation du CS. MAM : 14 jrs de ttt Trace -84% Imm. J-C. Cassel/LN2C Shors et coll., Nature 410, , 2001

97 7.4. La neurogenèse et la mémoire
BrdU Tuj1 (neurones matures et immatures) NaCl NeuN (neurones matures) BrdU ttt. MAM 6 jours MAM 14 jours Organisation hippocampique intacte 14 jours, mais conditionnement 3 semaines plus tard Les neurones immatures, dans le cerveau adulte, participent, voire sont impliqués dans la formation d'une trace mnésique de nature associative. Shors et coll., Nature 410, , 2001 J-C. Cassel/LN2C

98 A la recherche des mécanismes de plasticité synaptique :
Effacer "activement" une trace J-C. Cassel/LN2C

99 8.1. Effacer une trace Point de départ : apprentissage d'autant meilleur qu'il se fait en séances répétées et que le délai entre les séances successives est allongé. Test de reconnaissance d'objet (entraînement : 3 objets) Test de reconnaissance d'objet (test : un des objets familiers remplacé par un objet nouveau) Genoux et coll., Nature 418, , 2002 J-C. Cassel/LN2C

100 8.2. Effacer une trace Souris KO inductibles (ttt. au dox dans l'alimentation) : induction = activité de la protéine phosphatase 1 (PP1) effondrée (PP1 => régulation négative de la plasticité synaptique) Expression d’un inhibiteur de PP1 (15 jours) Expression d’ARNm codant pour l’I-1 Genoux et coll., Nature 418, , 2002 J-C. Cassel/LN2C

101 Délai inter-blocs=30-60 min
Dox Entraînement oui/non Rétention oui/non 8.3. Effacer une trace 2 essais/bloc Délai inter-blocs=30-60 min 3 essais/bloc Délai inter-blocs=24h Genoux et coll., Nature 418, , 2002 La PP1 intervient à l'issue d'un apprentissage et joue un rôle dans l'effacement d'une trace mnésique. Neutraliser son activité revient à prolonger considérablement la disponibilité de la trace Première démonstration d'un oubli qui ne repose pas sur la disparition d'un substrat potentiel (synapses, neurones) J-C. Cassel/LN2C

102 A la recherche des mécanismes de plasticité synaptique :
Que dire de l'acétylcholine? J-C. Cassel/LN2C

103 9.1. Le point de départ Perry et al., Br. Med. J., Figure 3 5 4 Patients atteints de la maladie d’Alzheimer Patients atteints de dépression 3 Mean ChAT activity (nmol/h/mg protein) 2 1 10 20 30 40 Mental test score Corrélation entre l’étendue de la dégénérescence des systèmes cholinergiques centraux et les déficits de performances mnésiques de patients atteints de la maladie d’Alzheimer Hypothèse cholinergique des dysfonctionnements mnésiques et organisation de la majorité des études lésionnelles, pharmacologiques et cliniques autour de cette hypothèse J-C. Cassel/LN2C

104 9.2. Les noyaux cholinergiques centraux
CORS CALLeux HIPPOCAMPE CORTEX CERVELET Ch1 Ch7 Ch2 BULBE OLFACTIF Ch4 Ch3 Ch8 Ch6 Ch5 AMYGDALE J-C. Cassel/LN2C

105 A QUAND UNE TOXINE SELECTIVEMENT
9.3. Les erreurs probables / approches expérimentales APPROXIMATION DES MODELES Modèles de lésions inappropriés par leur manque de spécificité neurochimique noyaux + fibres en passage faisceaux comportant des fibres cholinergiques zones d'innervation entre autres cholinergiques Modèles pharmacologiques : "Inondations" par des antagonistes cholinergiques au point de ne plus avoir la moindre spécificité neuroanatomi-que, voire parfois pharmacologique administration de substances peu sélectives administration par voie systémique blocage total des récepteurs A QUAND UNE TOXINE SELECTIVEMENT CHOLINERGIQUE ? J-C. Cassel/LN2C

106 9.4. Approximation : un exemple de lésion
Hippocampe CA1 Faisceau cingulaire 30% GD 55% CA3 Fimbria-fornix 500µm Ch1 & Ch2 septal area LABYRINTHE RADIAL 12 10 ERREURS 8 Asp. FiFx 6 4 2 CTRL 500µm 1 2 3 4 5 6 BLOCS DE 4 ESSAIS J-C. Cassel/LN2C

107 9.5. Une toxine sélective … enfin !
SAPORINE 192 IgG +0.70 mm from Bregma A F E D C B -3.60 mm from Bregma G L K J I H Jeltsch et coll., non publié Aspiration FiFx J-C. Cassel/LN2C

108 9.6. Une toxine sélective … oui, mais… !
appâtées Non appâtées Jeltsch et coll., non publié Malgré une dénervation corticale et hippocampique massive, on ne note aucun déficit significatif dans un test extrêmement sensible à un dysfonctionnement hippocampique. J-C. Cassel/LN2C

109 Résumé général J-C. Cassel/LN2C

110 EXPERIENCE MODIFICATIONS CEREBRALES
Modification de l'excitabilité à différents niveaux dans des circuits neuronaux (circ. simple – assemblées neuronales) : LTP, LTD, facilitation post-tétanique La LTP passe par un mécanisme GLU et on a pu montrer que la consolidation d'une trace peut être compromise par un blocage des récepteurs au glutamate (NMDA) Une activation d'un circuit peut provoquer la formation de nouvelles synapses (environnement enrichis physiquement et socialement) Une expérience peut déboucher sur la genèse de nouveaux circuits par intégration de cellules nerveuses nouvellement formées (neurogenèse) Il existe au moins un mécanisme d'effacement actif d'une trace mnésique L'hypothèse cholinergique des dysfonctionnements mnésiques pourrait bien être malmenée dans les années à venir (répercussions thérapeutiques énormes) J-C. Cassel/LN2C

111 Références bibliographiques
Expériences citées : Engert et Bonhoeffer, Nature399, 66-70, 1999 Genoux et coll., Nature 418, , 2002 Jeltsch et coll., non publié Jones et coll., Nature Neuroscience 4, , 2001 McKernan et Schinnick-Gallagher, Nature 390, , 1997 Moser et coll., Science 281, , 1998 Madsen et coll., Neuroscience 119, , 2003 Perry et coll., Br. Med. J., ,1978 Shapiro et O ’Connor, Behavioral Neuroscience 106, 1992, Shors et coll., Nature 410, , 2001 J-C. Cassel/LN2C


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