Ce quil faut savoir sur le tamiflu (oseltamivir) Pr VITTECOQ.

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1 Ce quil faut savoir sur le tamiflu (oseltamivir) Pr VITTECOQ

2 LOseltamivir est une prodrogue, le composé actif étant le carboxylate doseltamivir produit au niveau hépatique par esterification Données in vitro: Affinité pour la neuraminidase (glycoprotéine de surface) des virus A et B Agit comme un inhibiteur selectif de cette enzyme (forte affinité IC50 1ng/ml) Laffinité pour la neuraminidase des virus A est supérieure à celle des virus B En cas de mutation de résistance, laffinité est très fortement diminuée Les mutations de la neuraminidase sont spécifiques des sous types. On a décrit aussi des mutations sur lhémagglutinine par des passages répétés in vitro

3 Études in vivo Chez la souris, le furet (modèle le plus proche de lhomme) et le poulet avec des souches A (H1N1, H3N2) et des souches B : linhibition est dose dépendante Chez le poulet par un virus aviaire du groupe A très pathogène (H7N7) et traité à raison de 10 à 100 mg/kg on a une amélioration de la survie et une diminution des titres de virus Les points de mutation sont à proximité du site actif de la neuraminidase et modifient laffinité substrat/enzyme. Les virus mutés sont moins virulents chez le furet et la souris. Ce qui est connu en matière de résistance concerne essentiellement les virus A (H3N2) et la mutation la plus importante est la mutation R292K

4 Sur le plan PK Faible biodisponibilité chez les rongeurs ( 70%) Absorption non influencée par les repas Vd 24 litres Non métabolisé par les cytochromes hépatiques et surtout le P450 Excrétion dans les urines à 99% Clearance rénale 2,5 fois la filtration donc il y a un processus de sécrétion tubulaire Demi vie plasmatique de 6 à 100 heures

5 Résistance acquise à travers les essais Bien étudié surtout dans les essais de phase 2 qui concernaient des volontaires sains infectés par des virus A ou B en curatif et en prophylaxie (pour des raisons méthodologiques…, car la résistance survient à J4 et le virus disparaît 48 heures plus tard) Lors des grippes expérimentales une résistance est observé 2 fois sur 55 pour les grippes A et 0 fois sur 70 pour les grippes B Lors de la grippe spontané, lincidence de résistance est de 10/248 en pédiatrie, plus faible chez ladulte (4/1009) La mutation la plus fréquemment rencontrée (R292K) donne une moindre sensibilité in vitro au Zanamivir (Relanza) Il ny a pas de résistance croisée avec la rimantadine/amantadine dont les % de résistance sont plus élevés

6 Lefficacité Elle est évaluée sur des grippes standards Peu dans la vraie vie, et en tous cas pas chez des insuffisants respiratoires ou patients immunodéprimés

7 Phase 3 Essais curatifs délaidélai (h)AUC totalAUC titredurée apyrexiedisparitionsymptomviralportage (heures)symptômesscore (h)(log10.h/mL) (h) étude WV15670 Placebo (n=161)73.5116.5943130.871 Oseltamivir (n=158)43.687.473.378.270.2 p-value0.00180.01680.00730.0260.09 % de réduction/40.6%/1.225%/1.2 jours de réduction étude WV15671 Placebo (n=129)64.6103.3962.6126.770.2 Oseltamivir (n=124)41.571.5597.1111.466.8 p-value0.001<0.0001 0.290.03 % de réduction/35.8%/0.9630.8%/1.3 jours de réduction

8 Essais de prophylaxie nb de sujets% infection adultes (2 essais wv) Oseltamivir 75MX15201.2% Oseltamivir 75MX25211.3% placebo5214.8% sujet âgé (1 essai wv) Oseltamivir 75MX12760.4% placebo2724.4% adultes (2 essais Jv) Oseltamivir 75MX11551.4% placebo1538.5% sujet âgé (1 essaiJV) Oseltamivir 75MX11940% placebo1910.5%

9 Tolérance Bonne, sauf quelques problèmes digestifs Quelques cas dhypersensibilité et de cytolyse hépatique en post marketing Mais aucune expérience sur des traitements prolongés