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Variabilité de la réponse thérapeutique et adaptation posologique de lénoxaparine utilisée à titre préventif après la pose dune Prothèse Totale de Hanche.

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1 Variabilité de la réponse thérapeutique et adaptation posologique de lénoxaparine utilisée à titre préventif après la pose dune Prothèse Totale de Hanche (PTH) P. MARTIN, S. CHANTEL, P.Y. PETIT, F. SAULNIER, M. BENOIST, S. GRANGER, D. MASSIGNON, X. DODE, G. AULAGNER P. MARTIN, S. CHANTEL, P.Y. PETIT, F. SAULNIER, M. BENOIST, S. GRANGER, D. MASSIGNON, X. DODE, G. AULAGNER RECA - 18 Octobre 2005

2 Enoxaparine : HBPM indiquée dans la prophylaxie des thromboses veineuses profondes (TVP), à posologie standard (40mg X 1/jour), en particulier en chirurgie orthopédique Enoxaparine : HBPM indiquée dans la prophylaxie des thromboses veineuses profondes (TVP), à posologie standard (40mg X 1/jour), en particulier en chirurgie orthopédique Incidence des thromboses malgré le traitement préventif : de 5 à 15% selon les études, dans les PTH Incidence des thromboses malgré le traitement préventif : de 5 à 15% selon les études, dans les PTH Variabilité pharmacocinétique (PK) des HBPM Variabilité pharmacocinétique (PK) des HBPM à doses préventives ?à doses préventives ? conséquences cliniques ?conséquences cliniques ? Intérêt dune étude de PK de population de lénoxaparine, au sein dune population « générale » bénéficiant dune PTH ou dune PTG Intérêt dune étude de PK de population de lénoxaparine, au sein dune population « générale » bénéficiant dune PTH ou dune PTG Rationnel de létude

3 2: Estimation des paramètres PK dun patient de la population 3: Estimation des paramètres PK dun nouveau patient et prédiction des concentrations plasmatiques futures (USC*Pack) Patient 1 Patient 2 Patient 3 1: Estimation des paramètres PK de la population (Vol, Kel) Population Méthode détude de la variabilité pharmacocinétique au sein dune population Méthode détude de la variabilité pharmacocinétique au sein dune population Pharmacocinétique de population

4 Objectifs Décrire et estimer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle de lénoxaparine en chirurgie orthopédique Décrire et estimer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle de lénoxaparine en chirurgie orthopédique Évaluer les conséquences de la variabilité pharmacocinétique sur lincidence des TVP Évaluer les conséquences de la variabilité pharmacocinétique sur lincidence des TVP

5 Patients 69 patients hospitalisés pour la pose dune PTH ou d une PTG 69 patients hospitalisés pour la pose dune PTH ou d une PTG Prophylaxie de la MTEV par énoxaparine 4000 UI/j en sous-cutanée Prophylaxie de la MTEV par énoxaparine 4000 UI/j en sous-cutanée Prélèvement de 5ml de sang pour dosage de lactivité anti-Xa par méthode chromogénique Prélèvement de 5ml de sang pour dosage de lactivité anti-Xa par méthode chromogénique Echo-doppler à J5-J6 Echo-doppler à J5-J6 J1 J3 J5

6 Méthodes Étude de PK de population (logiciel NPEM), pour lestimation de la variabilité pharmacocinétique au sein des patients inclus Étude de PK de population (logiciel NPEM), pour lestimation de la variabilité pharmacocinétique au sein des patients inclus Distribution Absorption Compartiment central (Vol) Médicament Élimination Kel Élimination non rénale Ki Élimination rénale Ks x CLCR Cl = Vol x Kel

7 Méthodes Corrélation paramètres PK / covariables (âge, poids, clairance de la créatinine) Corrélation paramètres PK / covariables (âge, poids, clairance de la créatinine) Régression logistique uni- et multivariée Régression logistique uni- et multivariée Construction dun modèle prédictif du risque de TVP en fonction des facteurs de risque potentiels, dont lactivité anti-Xa Construction dun modèle prédictif du risque de TVP en fonction des facteurs de risque potentiels, dont lactivité anti-Xa Détection des facteurs de risques, significatifs et indépendamment corrélés au risque de TVP Détection des facteurs de risques, significatifs et indépendamment corrélés au risque de TVP

8 Résultats 69 patients inclus : 69 patients inclus : 57 PTH 57 PTH 12 PTG 12 PTG 7 TVP diagnostiquées à lécho-doppler 7 TVP diagnostiquées à lécho-doppler 4 parmi les PTH (7%) 4 parmi les PTH (7%) 3 parmi les PTG (25%) 3 parmi les PTG (25%)

9 Descripteurs cliniques et biologiques N=69 patients MoyenneIntervalle Age (ann é es) Sex ratio (hommes / femmes) 38 / 31- Poids corporel (kg) Indice de masse corporelle 27,818,8-40,4 Cr é atinin é mie(μmol/l) Clairance de la cr é atinine (formule de Jelliffe et Jelliffe, ml/min/1,73m ² ) Caractéristiques des patients Résultats

10 Valeurs dactivité anti-Xa mesurées (N=69 patients) Activité anti-Xa T4h (J1) Taux résiduel (J3) T6h (J5) Moyenne (UI/ml)0,390,010,27 Ecart-type0,140,020,11 Coefficient de variation 35%-41% Résultats

11 Variabilité interindividuelle pharmacocinétique au sein de la population (N=69 patients) Résultats

12 Résultats

13 Variabilité interindividuelle de lexposition totale de lorganisme à lénoxaparine (AUC) rapport de 1 à 3,5 entre le 1er et le 10ème décile rapport de 1 à 3,5 entre le 1er et le 10ème décile Résultats (AUC = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps)

14 36% de la variabilité PK est expliquée par le poids corporel 53% de la variabilité PK nest pas expliquée par le poids du patient, lâge ou la clairance de la créatinine Corrélations clairance de lénoxaparine / covariables Résultats

15 Analyse par régression logistique univariée du risque de TVP Type de chirurgie AgePoidsClCrASAAXaJ1AUC Nombre de facteurs de risque Pertes sanguines Odds ratio 10,101,091,010,981,750,091,051,551,00 p0,0080,080,650,370,410,120,890,960,98 un seul facteur de risque de TVP: « type de chirurgie » est mis en évidence en analyse univariée Résultats

16 Analyse par régression logistique multivariée des facteurs de risque de la TVP Type de chirurgie Age 75ans PoidsClCr AXa J1 <0,30UI/ ml Nombre de facteurs de risque Odds ratio 41,6923,780,961,0250,81,25 p0,010,120,490,670,020,65 le type de chirurgie et une activité anti-Xa < 0,30 UI/ml, à T4h sont 2 facteurs de risque indépendants de TVP Résultats

17 Variabilité intra-individuelle de lAUC entre J1 et J5 (N=34) augmentation ou diminution de lAUC très variable, selon les patients (de -69% à +72%) Résultats

18 Importante variabilité pharmacocinétique de lénoxaparine, à posologie préventive Importante variabilité pharmacocinétique de lénoxaparine, à posologie préventive Influence du poids corporel dans la variabilité pharmacocinétique de lénoxaparine et à un moindre degré de lâge, mais pas de la clairance de la créatinine Influence du poids corporel dans la variabilité pharmacocinétique de lénoxaparine et à un moindre degré de lâge, mais pas de la clairance de la créatinine Une activité biologique anti-Xa < 0,30 UI/ml mesurée 4 heures après ladministration est un facteur de risque indépendant du risque de TVP Une activité biologique anti-Xa < 0,30 UI/ml mesurée 4 heures après ladministration est un facteur de risque indépendant du risque de TVP Discussion

19 Lexposition totale de lorganisme à lénoxaparine administrée à une dose standard, est très variable selon les patients, même au sein dune population excluant des sujets très obèses ou insuffisants rénaux sévères Lexposition totale de lorganisme à lénoxaparine administrée à une dose standard, est très variable selon les patients, même au sein dune population excluant des sujets très obèses ou insuffisants rénaux sévères 53% de la variabilité interindividuelle PK est inexpliquée 53% de la variabilité interindividuelle PK est inexpliquée Le risque de TVP est associé, entre autres, à une sous-exposition en énoxaparine Le risque de TVP est associé, entre autres, à une sous-exposition en énoxaparine Conclusion

20 Compte-tenu de limportante variabilité PK interindividuelle et de ses conséquences cliniques : Compte-tenu de limportante variabilité PK interindividuelle et de ses conséquences cliniques : intérêt dune posologie adaptée au poids corporel ? intérêt dune posologie adaptée au poids corporel ? dosage de lactivité anti-Xa préconisé, pour obtenir une valeur > 0,30 UI/ml, après J1 dosage de lactivité anti-Xa préconisé, pour obtenir une valeur > 0,30 UI/ml, après J1 Conclusion générale


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