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Éditeur : Morris Sherman M.D. B.Ch. Ph.D. FRCP(C) Professeur agrégé de médecine Université de Toronto Les inhibiteurs de la protéase dans le traitement.

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1 Éditeur : Morris Sherman M.D. B.Ch. Ph.D. FRCP(C) Professeur agrégé de médecine Université de Toronto Les inhibiteurs de la protéase dans le traitement contre le virus de lhépatite C : Mise à jour Chapitre 6 – Médicaments contre le VHC en développement autres que le bocéprévir et le télaprévir Novembre 2012

2 Médicaments contre le VHC en développement autres que le bocéprévir et le télaprévir Stephen D. Shafran, M.D., FRCPC, FACP Professeur, département des maladies infectieuses Faculté de médecine Université de lAlberta

3 Médicaments en développement contre le VHC infectant les humains Antiviraux à action directe (AAD) Médicaments autres que les AAD Peg-interféron lambda (IFN- ) Tarabivirine Promédicament de la ribavirine Taux de distribution plus élevé dans le foie que dans les globules rouges contrairement à la ribavirine Moins de cas danémie quavec la ribavirine Silibinine (extrait de Chardon-Marie, préparation pour administration intraveineuse) Inhibiteurs de la cyclophiline (p. ex. lalisporivir*) * Développement interrompu en raison de cas de pancréatite

4 Peg-interféron lambda Les récepteurs de lIFN- (un interféron de type III) sont exprimés dans les hépatocytes mais dans un moins grand nombre dautres cellules que les récepteurs de lIFN a (un interféron de type I). Dans un essai de phase IIa mené auprès de patients jamais traités, une dose hebdomadaire de PEG-IFN- à 120 à 180 μg + RBV a provoqué, aux semaines 4 et 12, des réponses virologiques semblables ou supérieures à celles du traitement par PEG-IFN -2a + RBV, avec une toxicité moindre Muir A et al. AASLD 2010, résumé 821

5 EMERGE : PEG-IFN-λ/RBV p/r à PEG-IFN -2a/RBV PEG-IFN -2a à 180 μg/sem. + RBV (n = 133) PEG-IFN- à 120 μg/sem. + RBV (n = 128) PEG-IFN- à 180 μg/sem. + RBV (n = 131) PEG-IFN- à 240 μg/sem. + RBV (n = 134) Patients jamais traités infectés au VHC de génotype 1 ou 4 (n = 526) Sem. 24 : GT2 ou GT3 Sem. 48 : GT1 ou GT4 Zeuzem S et al. EASL 2011, résumé 1360

6 Étude EMERGE : PEG-IFN- /RBV p/r à PEG-IFN - 2a/RBV : Résultats préliminaires à la semaine 12 Paramètre (%) PEG-IFN -2aPEG-IFN- 180 μg120 μg180 μg240 μg GT1/GT4 RVR5,86,014,7*16,5* GT1/GT4 RVPc3855*56* GT2/GT3 RVR314376*67* RVPc GT 2/GT Myalgie30116,19,0 Fièvre29776 Hb < 10 g/dL NAN < ,80 Plaquettes < 251,5000 Bilirubine conjuguée 2,35,58,519,7 Zeuzem S et al. EASL 2011, résumé 1360 * p < 0,05 comparativement au PEG-IFNa-2a

7 Les taux de RVS sont comparables entre le groupe recevant le PEG- IFN- p/r à celui recevant le PEG- IFN -2a La dose de 180 μg de PEG-IFN- a été sélectionnée pour les essais de phase III EMERGE : PEG-IFN- /RBV p/r à PEG-IFN -2a/RBV : Efficacité et innocuité comme traitement contre les génotypes 2 et 3 Nombre réduit dévénements indésirables et délévations du taux dALAT/AST avec le PEG-IFN- Zeuzem S et al. EASL 2012, résumé 10 RVS 24 (%) , ,9 60,0 53,3 n = Lambda 120 µg Lambda 180 µg Lambda 240 µg Alpha 180 µg Événements indésirables (%) Lambda 180 µg (n = 29) Alpha 180 µg (n = 30) Hb 3,4 g/dL 6,944,8 Réduction de la dose de RBV (associée au taux dHb) 023,3 Neutrophiles < 750/mm 3 027,6 Plaquettes < /mm 3 024,1 Réduction de la dose de PEG- IFN (raisons hématologiques) 023,3 Taux dALAT/AST > 5 à 10 x LSN 6,913,3

8 Protéines encodées par le génome du VHC : Trois cibles validées et quatre classes dAAD Région 5UTR Région 3UTR ARN 9,6 kb Polyprotéine Traitement de la polyprotéine CE1E2p7NS2NS34ANS4BNS5ANS5B CE1E2p7NS2NS3NS4ANS5ANS5B CapsideGlycoprotéines denveloppe ProtéaseSérine Protéase Hélicase Liaison ARN ARN polymérase ARN dépendante NS4B Cofacteur Sérine Protéase Daprès Asselah T, et al. Liver International 2011; 31 Suppl. 1:68-77 NS5B Inhibiteurs de la polymérase Analogues nucléosidiquesAnalogues non nucléosidiques 3 34 NS5A inhibiteurs 2 2 NS3-4A Inhibiteurs de la protéase 1 1

9 Inhibiteurs de la protéase NS3/NS4A du VHC (1) Inhibent le clivage de la chaîne polyprotéinique virale, facteur essentiel à la réplication du VHC Très actifs contre le génotype (GT) 1 Une seule mutation du nucléotide dans la région NS3 (R155K) provoque une résistance dans les cas dinfection par le virus de GT1a. Il faut toutefois deux mutations pour quil y ait résistance dans les cas dinfection par le virus de GT1b. Certains présentent une activité contre les infections de génotypes autres que le GT1, mais il existe très peu de données cliniques pertinentes. Les IP NS3 de « première génération » (bocéprévir et télaprévir) sont des cétoamides linéaires et sont associés à lanémie; Les IP NS3 de « deuxième génération » sont macrocycliques et ne sont pas associés à lanémie.

10 Inhibiteurs de la protéase NS3/NS4A du VHC (2) Les deux IP les plus développés après le BOC et le TVR sont le siméprévir (TMC-435) 1 et le faldaprévir (BI ) 2. Ces deux produits font actuellement lobjet détudes cliniques de phase III utilisant lassociation PEG-IFN + RBV comme témoin actif; les résultats seront connus au début de Le siméprévir et le faldaprévir sont administrés 1 f.p.j. (à 150 et à 120 mg, respectivement) et naggravent pas lanémie causée par PEG-IFN + RBV. Le siméprévir est associé à une augmentation de la bilirubine découlant de linhibition réversible des transporteurs OATP1B1 et MRP2. Le faldaprévir est un inhibiteur de la glucuronyl transférase et peut provoquer un pseudo-syndrome de Gilbert (comme cest le cas de latazanavir, inhibiteur de la protéase du VIH). Le faldaprévir est également associé à des éruptions cutanées et à la photosensibilité. 1. Fried MW et al. AASLD 2010, résumé LB-5 2. Sulkowski M et al. EASL 2011, résumés 60 et 66

11 Inhibiteurs de la protéase NS3/NS4A du VHC (3) Deux IP NS3 (le danoprévir 1 et lABT ) sont en cours de développement pour être administrés avec le ritonavir à faible dose. Le ritonavir, un inhibiteur de la protéase du VIH, est un puissant inhibiteur du CYP3A4. Il augmente lexposition aux médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4. Dautres IP NS3 sont en cours de développement, notamment lasunaprévir (BMS ), le MK-5172, le GS-9451 et le sovaprévir (ACH-1625). Par contre, on a mis fin au développement de plusieurs autres IP. 1. Rouzier R et al. EASL 2011, résumé Lawitz E et al. EASL 2011, résumé 1220

12 Inhibiteurs de la NS5A du VHC 1. Gao M et al. Nature 2010; 465: Pol S et al. Lancet Infect Dis 2012; 12(9):671-7 La NS5A est une protéine sans fonction enzymatique connue, mais jouant un rôle précis quoique mal défini en matière de réplication virale. Les inhibiteurs de la NS5A sont très puissants; leur mode daction contre différents génotypes du VHC a été étudié au moyen de réplicons 1. Ils sont significativement plus actifs en présence du génotype 1b que du génotype 1a. Le daclatasvir, linhibiteur de la NS5A dont le développement est le plus avancé, est administré 1 f.p.j.. Il est évalué en phase III dans des patients infectés par le génotype 1 ou 4 et nayant jamais reçu de traitement. Des études de phase II sont également menées auprès de patients infectés par le génotype 2 ou 3 et auprès de patients coinfectés par le génotype 1 et par le VIH. LABT-267 et le GS-5885 sont des inhibiteurs de la NS5A en phase II de développement clinique. Les inhibiteurs de la NS5A nont pas démontré une toxicité qui leur est propre jusquà présent 2.

13 Activité antivirale du daclatasvir associé au PEG- IFN 2a + RBV chez les patients infectés au VHC de génotype 1 et nayant jamais reçu de traitement Placebo + PEG-IFN -2a à 180 µg/sem. + RBV à 1 000/1 200 mg/j Daclatasvir à 10 mg 1 f.p.j. + PEG-IFN -2a à 180 µg/sem. + RBV 1 000/1 200 mg/j Daclatasvir à 60 mg 1 f.p.j. + PEG-IFN -2a à 180 µg/sem. + RBV à 1 000/1 200 mg/j Patients infectés par le VHC de GT 1 et nayant jamais été traités n = 48 Pol S et al. Lancet Infect Dis 2012;12(9):671-7 Daclatasvir à 3 mg 1 f.p.j. + PEG-IFN -2a à 180 µg/sem. + RBV à 1 000/1 200 mg/j Jour 1Sem. 48 Sem. 72 RVS 24

14 Daclatasvir (DCV) avec PEG-IFN -2a + RBV : Réponse virologique aux semaines 4 et 12 et RVS (ITT) % des patients avec ARN du VHC négatif (< 10 UI/mL par TaqMan de Roche) RVRRVPc PRPR + DCV à 3 mgPR + DCV à 10 mg RVS 24 PR + DCV à 60 mg Pol S et al. Lancet Infect Dis 2012; 12(9): patients par groupe de traitement; la dose de 60 mg 1 f.p.j. a été sélectionnée pour les études de phase III

15 Inhibiteurs de la polymérase NS5B du VHC La NS5B est une ARN polymérase ARN dépendante responsable de la synthèse de lARN viral La polymérase virale est la cible « classique » des médicaments antiviraux (p. ex., ADN polymérase ADN dépendante dans le virus de lherpès simplex et le virus varicelle-zona ou lADN polymérase ARN dépendante [transcriptase inverse] dans le VIH et le VHB) Comme pour les inhibiteurs de la transcriptase inverse, il existe deux sous-types dinhibiteurs de la NS5B, Les analogues nucléosidiques/nucléotidiques Ils agissent en tant que terminateurs de chaîne ARN Ils font fortement obstacle à la résistance Ils agissent contre tous les génotypes Inhibiteurs non nucléosidiques Classe dAAD la moins puissante Ils font faiblement obstacle à la résistance

16 M Inhibiteurs de la polymérase NS5B du VHC : Médicaments ayant une activité antivirale chez les humains Les analogues nucléosidiques/nucléotidiques Méricitabine (RG-7128) Sofosbuvir (GS-7977/PSI-7977) VX-135 (ALS-2200) Inhibiteurs non nucléosidiques Tégobuvir (GS-9190) Sétrobuvir (ANA-598) ABT-333 (INN principal dAbbott) ABT-072 (INN secondaire dAbbott) VX-222 BI

17 Traitements oraux sans IFN pour lesquels des données sur la RVS sont disponibles En date doctobre 2012, 5 entreprises pharmaceutiques ont présenté des données détudes pilotes démontrant la possibilité dobtenir une RVS dans de petits groupes de patients. Jusquà présent, la majorité des traitements sans IFN continuent dinclure la ribavirine. Jusquà présent, une seule étude a été menée auprès de patients présentant une cirrhose (étude SOUND C-2). Lassociation dagents la plus courante dans les traitements sans IFN contre le VHC de génotype 1 est la trithérapie par un IP NS3, un inhibiteur non nucléosidique (INN) de la NS5B et la RBV. Les traitements sans IFN ayant permis à des patients infectés par le GT 2 ou 3 dobtenir une RVS sont le sofosbuvir en association avec la RBV ou avec le daclatasvir.

18 La RVS sans IFN : Le tout premier rapport (daclatasvir + asunaprévir chez des patients infectés par le GT 1 et ayant obtenu une réponse nulle) Lok AS et al. EASL 2011; NEJM 2012;366: RVS obtenue par 2 patients sur 9 infectés par le GT 1a et par 2 patients sur 2 infectés par le GT 1b et ayant obtenu une réponse nulle à un traitement antérieur de PEG-IFN + RBV après 24 sem. de DCV + ASV (aucun patient ne présentait une cirrhose) Les percées virologiques pendant le traitement étaient plus fréquentes chez les patients infectées par le GT 1a Post Tx 4Post Tx 8 Post Tx 12Post Tx 24 Post Tx 36Post Tx 48 Taux dARN du VHC (log 10 UI/mL) Semaine Limite inférieure de quantification Limite inférieure de détection SuiviDaclatasvir + asunaprévir

19 Bithérapie par le daclatasvir et lasunaprévir x 24 semaines contre le VHC de GT1b Réponse virologique (%) Répondeurs nuls (n = 21) [6 IL-28B CC] Inadmissibles/ intolérants à lIFN (n = 22) [16 IL-28B CC] RVR à la semaine RVPc à la semaine 1291 Réponse à la FDT9186 RVS Suzuki F, et al. EASL 2012, résumé 14 Étude menée au Japon Tous les patients étaient infectés par le génotype 1b Traités par lasunaprévir (IP NS3) et le daclatasvir (inhibiteur de la NS5A) x 24 semaines

20 Étude PILOT : IP NS3 + INN + RBV : Réponses virologiques n = 11, VHC de GT1, jamais traités, sans cirrhose; 8 cas de GT 1a, 3 cas de GT 1b Seuls des patients IL-28B CC ont été inscrits, afin quils aient une forte probabilité de sauvetage par PEG-IFN + RBV en cas déchec du traitement oral Tous ont été traités par ABT-450/r à 150/100 mg 1 f.p.j. + ABT-072 à 400 mg 1 f.p.j. + RBV à 1 000/1 200 mg/j Lawitz E et al. EASL 2012, résumé 13 Sem. 4 (RVR) Sem. 12 (FDT) RVS 12 RVS 24 Résultats négatifs au dépistage de lARN du VHC (%) RVS 36 11/11 10/11 9/11 n/N

21 Étude CO-PILOT : IP NS3 + INN + RBV : Réponses virologiques Vu les résultats favorables obtenus dans létude PILOT, CO-PILOT a enrôlée tous les génotypes IL-28B, ainsi que les patients nayant pas obtenu de réponse à PEG-IFN + RBV; Tous étaient infectés par le génotype 1 et ne présentaient pas de cirrhose Dans létude CO-PILOT, on a utilisé un inhibiteur non nucléosidique de la NS5B (ABT-333) différent de celui utilisé dans létude PILOT (ABT-072) Poordad F et al. EASL 2012, résumé 1399 ARN du VHC négatif (%) ABT-450/r à 250/100 mg 1 f.p.j + ABT RBV Patients jamais traités (n = 19; 17 de GT 1a, 2 de GT 1b) ABT-450/r à 150/100 mg 1 f.p.j. + ABT RBV Patients jamais traités (n = 14; 11 de GT 1a, 3 de GT 1b) ABT-450/r à 150/100 mg 1 f.p.j. + ABT RBV Patients nayant pas répondu à PEG-IFN + RBV* (n = 17; 16 de GT 1a; 1 de GT 1b) RVR RVRp RVS 4 RVS * 11 répondeurs partiels, 6 répondeurs nuls

22 Étude INFORM-SVR : IP NS3 + nucléoside + RBV comme traitement contre le GT 1 : RVS 12 par sous- type de VHC et génotype de lIL28B Données de patients traités par méricitabine + danoprévir/r + ribavirine pendant 24 semaines; aucun patient navait déjà été traité; aucun ne présentait une cirrhose Les taux de RVS 12 étaient encourageants dans les cas de GT 1b, mais décevants dans les cas de GT 1a Gane E et al. EASL 2012, résumé 1412 RVS 12 (%) Dans lensemble CCNon CC Génotype de lIL28B n/N = Tous (n = 64) GT 1a (n = 43) GT 1b (n = 21) 26/6411/4315/216/194/152/420/457/2813/ n/N =

23 68 Étude SOUND-C2 : IP NS3 + NN ± RBV : RVS 12 par groupe détude N = 362; la plus vaste étude sur un traitement sans IFN menée jusquà présent Tous les patients étaient infectés par le GT 1, aucun navait déjà reçu de traitement, 10 % présentaient une cirrhose Tous les patients ont reçu le faldaprévir à 120 mg 1 f.p.j. + RBV à 1 000/1 200 mg/j Les patients ont été répartis aléatoirement en 5 groupes, 4 groupes recevant entre autres le BI à 600 mg 3 f.p.j. (3 groupes) ou à 600 mg 2 f.p.j. (1 groupe) pendant trois différentes durées de traitement. Le traitement du groupe ne recevant pas la RBV a été arrêté prématurément en raison du taux élevé de rechute Zeuzem S et al. EASL 2012, résumé 101 RVS 12 (%) f.p.j. 28 sem. + RBV 3 f.p.j. 28 sem. (sans RBV) 3 f.p.j. 28 sem. + RBV 3 f.p.j. 16 sem. + RBV BI Posologie 48/81 49/80 43/7753/7818/46 n/N

24 Groupe de traitement à une fréquence de 2 f.p.j. de létude SOUND-C2 : Taux plus élevés de RVS 12 chez les patients infectés par le GT 1b ou le GT 1a IL28B CC Boehringer Ingelheim a décidé de mener des études supplémentaires sur ce schéma de 3 médicaments auprès des patients infectés par le VHC de GT 1b et de ceux infectés par le GT 1a qui présentent le GT de lIL-28B CC Zeuzem S et al. EASL 2012, résumé 101 RVS 12 (%) n/N = a non CC 1a CC 1b non CC 1b CC RVS selon le sous-type de lIL28B et du VHC : 2 f.p.j. pendant 28 sem. + RBV (ITT) /226/831/379/11 Sous-type du VHC et génotype de lIL28B

25 Sofosbuvir (GS-7977) Gane E et al. EASL 2012, résumé 1113 Inhibiteur nucléotidique de la NS5B Posologie uniquotidienne par voie orale sans interaction avec la nourriture Aucune toxicité décrite jusquà présent. Ils sont pangénotypiques Aucune percée virologique signalée jusquà présent Étudié en association avec la RBV, le daclatasvir ou le siméprévir* Dans le groupe de patients infectés par le GT 2 ou 3, lassociation sofosbuvir + RBV x 12 sem. a permis à 10 patients sur 10 dobtenir une RVS 24 et lassociation sofosbuvir + RBV x 8 sem. a permis à 10 patients sur 10 dobtenir une RVS 12 (aucun dentre eux ne présentait une cirrhose) On a terminé linscription de tous les patients à deux essais contrôlés à répartition aléatoire de phase III menés auprès de patients infectés par le GT 2 et le GT 3 (incluant ceux présentant une cirrhose); les résultats seront présentés à lEASL en 2013 Étude FISSION : Patients nayant jamais reçu de traitement répartis aléatoirement pour recevoir le sofosbuvir + RBV x 12 sem. ou le PEG-IFN + RBV x 24 sem. Étude FUSION : Patients ayant subi un échec thérapeutique répartis aléatoirement pour recevoir le sofosbuvir + RBV pendant 12 sem. ou 16 sem. * Aucune donnée sur le traitement par lassociation sofosbuvir + siméprévir na été présentée

26 Sofosbuvir + RBV x 12 sem. : Résultats chez les patients infectés par le GT 1 et nayant jamais été traités 1. Gane E et al. EASL 2012, résumé Communiqué de presse de Gilead, 19 avril 2012 Dans létude ELECTRON, 25 patients sur 25 ont terminé le traitement; 22 patients sur 25 (88 %) ont obtenu une RVS 4 et 3 patients sur 25 (12 %) ont subi une rechute 1 Dans létude QUANTUM, 17 patients sur 17 ont terminé le traitement; 10 patients sur 17 (59 %) ont obtenu une RVS 4 et 7 patients sur 10 (41 %) ont subi une rechute 2 Le taux de RVS combiné des études ELECTRON et QUANTUM menées auprès de patients infectés par le GT1 et nayant jamais reçu de traitement est de 32 sur 42 (76 %) Seuls des patients qui ne présentaient pas de cirrhose ont été inscrits à létude ELECTRON ou QUANTUM Des études futures menées auprès de patients infectés par le GT 1 porteront sur : des durées de traitement par lassociation sofosbuvir + RBV prolongées lajout dun troisième agent antiviral

27 La Fondation canadienne du foie (FCF) a été le premier organisme dans le monde à avoir pour mission de fournir du soutien pour la recherche et léducation sur les causes, les méthodes diagnostiques, la prévention et les traitements de toute maladie du foie. Par lentremise de ses sections, la FCF a pour objectif de promouvoir la santé du foie, de sensibiliser la population aux maladies du foie, de faire connaître ces maladies, damasser des fonds en vue de la recherche et dapporter du soutien aux personnes aux prises avec une maladie du foie. Pour obtenir plus dinformation, visitez le ou téléphonez au www.liver.ca Ce projet a pu être réalisé grâce au soutien financier de Merck Canada Inc. Les points de vue, linformation et les opinions contenus dans les présentes sont ceux des auteurs et ne reflètent pas nécessairement les points de vue et les opinions de Merck Canada Inc. La Fondation canadienne du foie tient à remercier les professionnels de la santé participants pour leurs contributions à ce projet et pour leur engagement à légard de la santé du foie des Canadiens.


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