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Pr Jean Luc OLIVIER 2013-2014 Les complexes -des glucides avec les lipides (glycolipides) - des glucides avec les protéines (glycoprotéines, glycosaminoglycanes)

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Présentation au sujet: "Pr Jean Luc OLIVIER 2013-2014 Les complexes -des glucides avec les lipides (glycolipides) - des glucides avec les protéines (glycoprotéines, glycosaminoglycanes)"— Transcription de la présentation:

1 Pr Jean Luc OLIVIER Les complexes -des glucides avec les lipides (glycolipides) - des glucides avec les protéines (glycoprotéines, glycosaminoglycanes) 2 ème partie : les glycoprotéines

2 Plan du cours 1- Les glycolipides 3- Les glycosaminoglycanes et protéoglycanes 2- Les glycoprotéines 2.1. structure générale 2.2. synthèse et dégradation 2.3. Fonctions physiologiques et implication en pathologie: exemples 3.1. structure générale 3.2. synthèse et dégradation 3.3. Fonctions physiologiques et implication en pathologie: exemples 1.1. structure générale 1.2. synthèse et dégradation 1.3. Fonctions physiologiques et implication en pathologie: exemples 2.1. structure générale - O- et N-glycosylation - Les différentes chaînes osidiques 2.2. synthèse et dégradation - Processus de glycosylation des protéines - Rôles du réticulum et du golgi - Dégradation des glycoprotéines, rôle des lysosomes 2.3. Fonctions physiologiques et implication en pathologie

3 Grande diversité des chaînes osidiques, 8 oses principalement représentés: -Galactose (Gal) -Glucose (Glc) -Mannose (Man) -Acide N-acétyl-neuraminique (sialique) (NeuAc) -Fucose (Fuc) -N-Acétylgalactosamine (GalNAc) -N-acétylglucosamine (GlcNAc) -Xylose (Xyl) A quoi servent ces chaînes osidiques ? Pourquoi sont elles très diverses? Les glycoprotéines Structure générale: composition des chaines glucidiques Glycoprotéines = protéines avec chaînes osidiques Beaucoup de protéines sont des glycoprotéines Grande diversité: protéines solubles, protéines membranaires Fonctions très diverses: enzymes, hormones, protéines de transport,

4 Asparagine (liaison N-glycosidique) Ser et Thr (liaison O-glycosidique) Les chaînes glucidiques sont fixées aux protéines par lintermédiaire des résidus Asparagine (liaison N-glycosidique) ou des résidus Ser et Thr (liaison O-glycosidique) Liaison N-glycosidique GlcNAc -Asn -X-Ser/Thr Liaison O- glycosidique GalNAc -Ser ou Thr Les glycoprotéines Structure générale: N- et O- glycosylations

5 noyau constant Il y a 3 types de chaînes N-glycosidiques, avec un noyau constant riches en mannose Man Asn GlcNAc Man Asn GlcNAc Gal hybrides Man Asn GlcNAc Man GlcNAc Sia Gal Man GlcNAc Sia Gal complexes Comment (et où) sont synthétisées/transférées ces chaines osidiques? Les glycoprotéines Structure: les chaines N-glycosidiques

6 noyau constant Il y a aussi un noyau constant dans les chaînes O-osidiques (branchement sur Ser ou Thr) Ser/Thr GalNAc Gal Galβ1,3GalNACαSer/Thr Galactose (anomère β) β 1 3 N-Acétyl galactosamine (anomère α) Les glycoprotéines Structure: les chaines O-glycosidiques

7 La N-glycosylation des protéines commence dans le réticulum endoplasmique pendant que la protéine est synthétisée Les glycoprotéines Synthèse: les chaines N-glycosidiques 5P5P 3 OH N C N C Asn N C Chaine osidique ARNm Réticulum endoplasmique (rugueux) Cytosol

8 La synthèse et le transfert des chaînes N-osidique se font grâce à un lipide: le dolichol Une chaîne de composition toujours identique est synthétisée Lipide dérivé du cholestérol Répétition du motif isoprène) Groupe pyrophosphate Dolichol et ose activé par nucléotides Chaine osidique Motif isoprène Les glycoprotéines Synthèse: les chaines N-glycosidiques C = C–C–C–C=C–C–C–C–C–C–O–P–P–O–GlcNAc–GlcNAc–Man H H H H H H H H H H H H H H CH 3 3 HC Man Glc 3 Man=Mannose GlcNAc=N-acétyl glucosamine

9 La chaîne osidique comportant NAcGlc, Man et Glc est transférée dun bloc du dolichol à lasparagine de la protéine Asn Site « consensus » Asn-X-Ser/ Thr, X Pro, Asp, Glu Les glycoprotéines Synthèse: les chaines N-glycosidiques 5P5P 3 OH N C Asn ARNm Réticulum endoplasmique (rugueux) Cytosol PPPP N-acétyl- glucosamine Mannose Glucose 5P5P 3 OH N C Asn ARNm Réticulum endoplasmique PPPP

10 RESULTATS - Une protéine peut comporter plusieurs site de glycosylation (ser/ther ou Asn-X-Ser) avec des chaînes différentes - Un même site dans une protéine donnée peut porter des chaînes différentes dans différents types cellulaires ou dans un type cellulaire selon lenvironnement de la cellule ou le moment Les étapes ultérieures Action de glycosidases pour enlever les glucoses et certains mannoses Action de glycosyl-transférases pour ajouter différents oses Formation des chaînes les plus complexes Les glycoprotéines Synthèse: les chaines N-glycosidiques

11 Réseau cis Golgi (cis Golgi network): Phosphorylation des Mannoses Réseau trans golgi: sulfatation Citerne médiane: Addition de GlcNAc Citerne trans: addition de Gal et Sia Citerne cis et médiane: Enlèvement des Mannoses Les chaînes N- et O-osidiques sont synthétisées à partir de sucres complexés avec des nucléotidiques (UDP ou GDP) Les glycoprotéines Géographie intracellulaires de la synthèse des chaines N-glycosidiques

12 noyau constant Il y a aussi un noyau constant dans les chaînes O-osidiques (branchement sur Ser ou Thr) Ser/Thr GalNAc Gal Galβ1,3GalNACαSer/Thr Galactose (anomère β) β 1 3 N-Acétyl galactosamine (anomère α) La O-glycosylation est plus simple et se déroule dans le Golgi Les glycoprotéines Synthèse: les chaines O-glycosidiques

13 Comment assurer diversité et spécificité? Pas de matrice à copier (ADN, ARN) La synthèse des chaînes osidiques est assurées par - des glycosyl-transférases - des glycosidases (quand certains oses sont enlevés) Les chaînes osidiques des glycoprotéines et glycolipides portent un message (une fonction) La diversité des fonctions et leur spécificité est le produit de la diversité des chaines osidiques Les glycoprotéines Mécanisme de diversité et spécificité de la synthèse des chaines osidiques

14 Mécanismes de spécificité des glycosyl transférases 1- Le niveau dexpression des glycosyl-transférases différent suivant le type cellulaire, Coordination possible du niveau dexpression dune glycosyl- transférase avec son substrat 2- spécificité pour la protéine ou le peptide: seulement une minorité denzymes, reconnaissance du site de glycosylation sur la protéine 3- séquestration: la conformation de la protéine (et de la chaîne osidique acceptrice restreint laccès de la chaîne à certaines transférases Une glycosyl transférase branche un ose donné sur un anomère accepteur donné avec un type de liaison donnée Les glycoprotéines Mécanisme de diversité et spécificité de la synthèse des chaines osidiques

15 Lhormone chorio-gonadotrophique (HCG) intervient dans lévolution de la grossesse (détection de la grossesse) et comporte 2 chaînes α et β qui sont N-glycosylées N-acétylgalactosamine (β 1 4) Asn-X-SerH2NCOOHPro-X-Arg/Lys 9 ac. am. N-Acétyl-Galactosamine transférase des hormones glycoprotéiques Mutation des acides aminés Suppression de laction de la Nac-Gal transférase Les glycoprotéines Exemple de lhormone HCG et dune glycosyl-transférase peptide-spécifique

16 Les lysosomes sont des organites de dégradation (pH intérieur acide) des molécules ou complexes moléculaires à lintérieur de la cellule. Ils sont formés à partir du golgi et contiennent les enzymes de dégradation (hydrolases) agissant à pH acide Les chaînes osidiques sont dégradées par des exo et endo-glycosidases. Les groupes sulfates sont éliminés par des sulfatases exocytose Les glycoprotéines Dégradation des glycoprotéines: rôle des lysosomes

17 Fonctions des chaînes osidiques des glycoprotéines: - Reconnaissances antigéniques - Reconnaissances cellules hôtes-agents infectieux - Reconnaissance intercellulaires - Reconnaissance récepteur-ligand - Modulation de lactivité enzymatique La diversité des fonctions et leur spécificité est le produit de la diversité des chaines osidiques Les glycoprotéines Fonctions physiologiques et implication en pathologie

18 COO - CH 3 C C C C C O H OH HN H H H H OH C C HOCH 2 H OH H C O Acide sialique ou N-acétyl neuraminique lacide sialique Une protéine denveloppe (hémagglutinine) des virus de la grippe reconnaît lacide sialique des glycoprotéines de la cellule hôte (liaisons hydrogènes) Les glycoprotéines Fonctions physiologiques et implication en pathologie exemple des virus influenza (grippe)

19 Les chaines glucidiques sont propres aux espèces: le changement daffinité de lhémagglutinine des virus influenza explique le passage dune espèce à une autre Les glycoprotéines Implication en pathologie : exemple des virus des grippes N-acétyl- glucosamine Galactose Acide N-acétyl- neuraminique (sialique) α 2 6α 2 3 Reconnaissance Hémagglutinine virus aviaire Reconnaissance Hémagglutinine virus humain

20 Les hétéropolysaccharides conjugués aux protéines et lipides Rôle des chaînes osidiques: Exemple de la LCAT sang : Lécithine Cholestérol Acyl-Transférase (LCAT) Cholestérol Non estérifié Cholestérol estérifié lysoPC Albumine Foie H AB CD C-O O = Fonctions physiologiques des glycoprotéines Régulations des activités enzymatiques, exemple de la LCAT Phosphatidylcholines (lécithines) saturé insaturé CH 3 O - CH 2 - CH 2 - N + CH 3 CH 3 CH 2 O - CO O CH CH 2 O- P O - CO - = O

21 Karmin O et coll Biochem J, 294, sites de N-glycosylation Glucides = 25% de la masse totale de lenzyme 90% (10% de lactivité initiale) H2NH2N COOH % 62% 82% 200% Mutation Effets des chaînes glycosidiques sur lactivité enzymatique de la LCAT Mutation des 4 sites Fonctions physiologiques des glycoprotéines Régulations des activités enzymatiques, exemple de la LCAT

22 - Beaucoup de protéines sont des glycoprotéines - Il existe deux types de liaisons des chaînes glycosidiques aux protéines, les N- et O-glycosylations - Il existe une grande diversité des chaines osidiques des glycoprotéines mais il existe des « noyaux » constants - La diversité de fonctions biologiques reposent sur la diversité des chaines osidiques - La diversité et spécificité des chaines osidiques reposent sur le rôle des glycosyltransférases et glycosidases mais les mécanismes sont encore mal connus Les glycoprotéines Conclusions


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