Physiologie Endocrinienne

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1 Physiologie Endocrinienne
David.Taïeb Service Central de Biophysique et de Médecine Nucléaire CHU Timone INSERM U624, Parc Scientifique de Luminy

2 Endocrine, Hormone AUTOCRINE PARACRINE ENDOCRINE Hormone

3 Hormones et Récepteurs
Hormones peptidiques agissent via récepteurs membranaires Hormones stéroïdiennes agissent via récepteurs nucléaires

4 Les Organes Endocrines
Epiphyse Hypothalamus Hypophyse Thyroïde Parathyroïdes Surrénales Pancréas Ovaires Testicules

5 Caractéristiques Boucles de régulation Rythmes circadiens

6 Axe corticotrope 8h h h Rythme circadien du cortisol

7 Pathologies Endocriniennes
Hypofonctionnements (auto-immunes) Hyperfonctionnements d’origine auto-immune ou tumorale Les tumeurs non fonctionnelles Anomalies géniques intéressant les récepteurs ou voies de signalisation (protéine G) à l’origine de syndromes d’insensibilités ou d’hyperfonctionnements

8 Hypophyse

9 Hypophyse et hypothalamus
Sinus caverneux Chiasma optique Selle turcique

10 Système hypothalamo-hypophysaire
Neurones SO et PV Post-HP Capillaires AVP, ocytocine ACTH, LH/FSH, PRL, GH, TSH Neurones à Releasing Hormones Anté-HP Système Porte Hypothalamus

11 Excès de GH: Acromégalie

12 Syndrome de Cushing

13 Thyroïde et Parathyroïdes

14 Unité fonctionnelle: le follicule
Les colloïde est constituée de thyroglobuline (Tg), le précurseur des hormones thyroïdiennes. La Tg est une glycoprotéine de 660 KDa. Les hormones thyroïdiennes (T3 et T4) proviennent de la protéolyse de la Tg.

15 Les hormones thyroïdiennes
Effets tissulaires multiples: métabolismes, thermorégulation, activité SNS, développement SNC chez foetus Ce sont des hormones iodées On distingue: Thyroxine= T4 Triiodothyronine= T3 La thyroïde synthétise surtout de la T4 L’effet tissulaire passe par la T3 La T3 provient de la conversion périphérique de T4 en T3 (5’ déiodases) Le récepteur est nucléaire (THRα, THRβ) La synthèse des hormones thyroïdiennes est sous la dépendance de la TSH, elle-même contrôlée par la T3.

16 Les hormones thyroïdiennes
Les hormones thyroïdiennes sont synthétisées à partir de la tyrosine et de l’iode DIT+DIT= T4; MIT+DIT= T3 Dans la circulation, elle sont liées à des protéines vectrices (dont la TBG)

17 Biosynthèse I- RE Lumière Membrane apicale Endo Noyau Lys-Endo
NIS P 2Na+ I- 2 K+ Noyau ATP 2 Na+ RE G DUOX TPO H2O2 I- T4 MIT Lys-Endo Lumière MIT DIT Membrane basolatérale NIS: Sodium/iodide symporter Na/K ATPase Membrane apicale DUOX: Dual oxydases P: Pendrin TPO: Thyroperoxidase Endo TG DIT

18 Le NIS Sites de N-glycosylation Extracellulaire Intracellulaire
II III I IV V VI VII VIII IX X XI XII XIII 2 4 6 8 10 12 14 1 3 5 7 9 11 13 Sites de N-glycosylation Extracellulaire Intracellulaire 79 86 157 163 217 241 303 340 411 417 468 522 37 54 111 136 182 191 260 286 368 388 438 444 550 643 hNIS: 19p , 643 aa, precurseur 56 kDa, formes glycosylées jusqu’à 87kDa, 13 TMD

19 Iode Indispensable à la synthèse des hormones thyroïdiennes, qui régulent le développement neurologique jusqu’à son achèvement (vers 14 ans). Chez l’adulte et la femme enceinte, les besoins sont de 150 g/j et 200 g/j, respectivement. Il convient de supplémenter la femme enceinte en iode (comme pour le fer). Les enfants nés d’une mère avec un apport insuffisant en iode ont une baisse de QI (jusqu’à 10 points). Le sel domestique enrichi contient 10 à 15 g/g d’iode. Les produits d’origine marine ( g/100g), le lait et les produits laitiers (2,8 à 50 g/100g) et les œufs (9 à 52 g/100g) sont des source importantes d’iode.

20 Parathyroïdes

21 PTH sérique, % du Maximum
Relation Ca ionisé/PTH 120 CaSR [Ca2+] 100 A1 80 PTH sérique, % du Maximum 60 PTH (A1+D1)/2 Set-point PTH 40 20 D1 PTH(1-84) Calcium ionisé, mmol/L

22 Plasma membrane localization,
Récepteur sensible au Ca 1 2 3 4 5 6 7 Dimérization Calcium Calcimimetiques Phospholipase C Plasma membrane localization, desensibilization

23 Récepteur sensible au Ca (Rca)
Homéostasie Calcique Parathyroïde Récepteur sensible au Ca (Rca) RCa Rein Os TD Ca2+ PTH VitD Le calcium ionisé régule sa propre concentration via un récepteur sensible au calcium (Rca) situé sur les cellules parathyroïdiennes et le tubule rénal. La parathormone (PTH) agit directement (rein, os) et indirectement (via 1OHase rénale) sur le métabolisme du calcium.

24 Surrénales

25 Les surrénales

26 Les surrénales La corticosurrénale
Production d’aldostérone, de cortisol et d’androgènes à partir du cholestérol La Médullosurrénale Production de catécholamines à partir de la tyrosine

27 ACTH AII Stéroïdogénèse surrénalienne Cholesterol
Progesterone OH-Prog Androstenedione Aldostérone Pregnenolone OH-Preg DHEA Cortisol 21OHase AII Glom. Fasc. Ret.

28 Le Cortisol Métabolisme glucidique Réponse immunitaire Réponse au « stress » Mémoire, apprentissage et comportement

29 Aldostérone RM Cortisol RG
Spécificité de l’aldostérone vis-à-vis des glucocorticoïdes Aldostérone RM Cortisol RG Il y a environ 100 fois plus de glucocorticoïdes (GC) que de minéralocorticoïdes (MC), donc les GC devraient occuper les RM. Système de protection: La 11  hydroxystéroïde deshydogénase (11HSD) hydrolyse le cortisol en cortisone, inactive sur le RM. L’aldostérone à une fonction OH libre en C11 qui la rend insensible à l’action de la 11HSD.

30 11-hydroxysteroid Deshydrogénase
HO 11 OH Cortisol Cortisone CH3 CH2OH

31 Aldostérone et réabsorption du sodium
Sang Lumière Cellule Principale RM Canal apical sodique canaux Pompes Synthèse protéique Translocation K sécrété Na réabsorbé A II hypokaliémie La réabsorption distale de sodium est finement régulée par l’aldostérone. Cette régulation porte sur 2 à 3% du sodium filtré.

32 Appareil juxta-glomérulaire
Appareil juxta-glomérulaire (AJG): formé par les cellules situées dans la média de l’art. afférente. Il fabrique la rénine. Les cellules de la macula densa recueillent les signaux dépendant de la composition de l’urine qui interviennent dans la sécrétion de rénine.

33 Contractilité cardiaque
Système rénine-angiotensine Baisse de la PA Diminution de P art. aff. AJG: Rénine Angiotensinogène Angiotensine I (Foie) ECA (Poumons) Angiotensine II VC Art. eff Sécrétion Aldo Soif AVP Contractilité cardiaque Restauration de la PA

34 Médullosurrénale La dopamine est synthétisée dans les neurones dopaminergiques du SNC et la médullo-surrénale. La DOPA décarboxylase catalyse la décarboxylation de la L-3,4- dihydroxyphenylalanine (DOPA) en dopamine, de L-5-hydroxytryptophane en sérotonine et de tryptophane to tryptamine.

35 Pancréas

36 Glucagon Insuline Somatostatine PP
Le Pancréas Endocrine Glande mixte: exocrine (acini) et endocrine (îlots de Langerhans) Hormones et Glycémie Hormone hypoglycémiante: Pancréas= Insuline Hormone hyperglycémiantes: Pancréas= Glucagon Cortico-surrénale: Cortisol Médullo-surénale: Adrénaline Antéhypohyse: GH îlot Glucagon Insuline Somatostatine PP

37 Gln G aa TG Insuline Muscle T.A Foie Hormone hypoglycémiante
Cibles: muscle, tissu adipeux (TA), foie Augmente captation et utilisation de glucose (G) Preproinsuline Ribosome Proinsuline RE Golgi Peptide signal Insuline Vésicule Espace extracellulaire Vx. sg Muscle T.A Foie G Gln aa TG

38 Impact de l’élévation du Glucose sur cellule 
[Ca2+]i 10-7 M à 10-6 M Ca2+ (+) exocytose [ATP]i  GLUT2 glycolyse Senseur de glucose glucose (-) K+ KATP Fermeture des KATP dépolarisation Ca2+ VOCs canaux calcium dépendant du potentiel (Voltage-operated Calcium Channels)

39 Récepteur de l’insuline
transporteurs glucose (+) translocation GLUT Autophosphorylation TyrPO4 TRE Expression de gènes cibles (+)

40 Gonades et Prostate

41 Folliculogénèse Initiation Croissance basale Sélection du follicule dominant Atrésie Fenêtre de sélection Le capital folliculaire est constitué dès la naissance (environ 2 millions). La Ménopause s’observe lorsqu’il est épuisé. A chaque cycle, un follicule (dominant) est sélectionné parmi 5 à 6 pour l’ovulation. Le stock folliculaire et la vitesse d’épuisement sont génétiquement déterminés.

42 - Gonadotrophines et Cycle ovarien GnRH LH FSH Prog E2 Hypothalamus
Antéhypophyse Ovaires Endomètre LH Prog Ovulation Dominance Corps jaune -

43 Origine des Estrogènes
Granulosa Androstenedione Estrone (E1) P450 Aromatase 17HSD Testostérone Estradiol (E2) Tissu Adipeux

44 LH FSH Les Estrogènes Cel. Thécale Cel. Granulosa Cel. Cible Foie
Estradiol (E2) Cholesterol E2 E2 17HSD-2 Pol CA CR R+E 17HSD 17HSD-1 P450 Aromatase A-dione Estrone (E1) E1 E1 Dégradation

45 Traitement du Cancer du Sein
Les estrogènes stimulent la croissance des cellules tumorales et diminuent leur apoptose Approches (combinaison): Diminution des effets génomiques des estrogènes au niveau du sein: SERMs (Selective estrogen receptor modulator, Tamoxifène) Blocage de la production d’estrogènes: inhibiteurs de l’aromatase (anastrozole, letrozole)

46 Le Testicule Tubes séminifères Tissu interstitiel
1= lumière des tubes séminifères, 2= spermatides, 3= spermatocytes, 4= spermatogonies, 5= Sertoli, 6= myofibroblates, 7= Leydig, 8= capillaires

47 Tube Séminifère Spermatogénèse= 60j Sous contrôle de la FSH
Cellules de Sertoli: rôle nourricier et régulation spermatogenèse (inhibine B qui inhibe la FSH). Rôle aussi dans la différenciation sexuelle par sécrétion de l’hormone antimüllérienne (HAM).

48 Les Androgènes Testostérone: testicule (cellules de Leydig, sous contrôle LH) DHEA: corticosurrénale Androstènedione: gonades, corticosurrénale Androstérone Androsténolone Dihydrotestostérone (DHT): produit à partir testostérone par l’action de la 5-réductase dans prostate, testis et follicule pileux, notamment Testostérone DHT 5-réductase DHT= Hormone active

49 Action des Androgènes dans la Prostate
Testicule Corticosurrénale TESTO

50 Dépistage du CaP

51 Suppression Androgénique
Labrie et al