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David.Taïeb Service Central de Biophysique et de Médecine Nucléaire CHU Timone INSERM U624, Parc Scientifique de Luminy Physiologie Endocrinienne.

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1 David.Taïeb Service Central de Biophysique et de Médecine Nucléaire CHU Timone INSERM U624, Parc Scientifique de Luminy Physiologie Endocrinienne

2 AUTOCRINE PARACRINE ENDOCRINE Hormone Endocrine, Hormone

3 Hormones peptidiques agissent via récepteurs membranaires Hormones stéroïdiennes agissent via récepteurs nucléaires Hormones et Récepteurs

4 Les Organes Endocrines Epiphyse Hypothalamus Hypophyse Thyroïde Parathyroïdes Surrénales Pancréas Ovaires Testicules

5 Boucles de régulation Rythmes circadiens Caractéristiques

6 8h 20h 8h Rythme circadien du cortisol Axe corticotrope

7 Hypofonctionnements (auto-immunes) Hyperfonctionnements dorigine auto-immune ou tumorale Les tumeurs non fonctionnelles Anomalies géniques intéressant les récepteurs ou voies de signalisation (protéine G) à lorigine de syndromes dinsensibilités ou dhyperfonctionnements Pathologies Endocriniennes

8 Hypophyse

9 Selle turcique Hypophyse et hypothalamus Chiasma optique Sinus caverneux

10 Système hypothalamo-hypophysaire Neurones SO et PV Post-HP Capillaires AVP, ocytocine ACTH, LH/FSH, PRL, GH, TSH Capillaires Neurones à Releasing Hormones Anté-HP Système Porte Hypothalamus

11 Excès de GH: Acromégalie

12 Syndrome de Cushing

13 Thyroïde et Parathyroïdes

14 Unité fonctionnelle: le follicule Les colloïde est constituée de thyroglobuline (Tg), le précurseur des hormones thyroïdiennes. La Tg est une glycoprotéine de 660 KDa. Les hormones thyroïdiennes (T3 et T4) proviennent de la protéolyse de la Tg.

15 Effets tissulaires multiples: métabolismes, thermorégulation, activité SNS, développement SNC chez foetus Ce sont des hormones iodées On distingue: Thyroxine= T4 Triiodothyronine= T3 La thyroïde synthétise surtout de la T4 Leffet tissulaire passe par la T 3 La T3 provient de la conversion périphérique de T4 en T3 (5 déiodases) Le récepteur est nucléaire (THRα, THRβ) La synthèse des hormones thyroïdiennes est sous la dépendance de la TSH, elle-même contrôlée par la T3. Les hormones thyroïdiennes

16 Les hormones thyroïdiennes sont synthétisées à partir de la tyrosine et de liode DIT+DIT= T4; MIT+DIT= T3 Dans la circulation, elle sont liées à des protéines vectrices (dont la TBG)

17 Biosynthèse NIS P 2Na + I - 2 K+2 K+ Noyau ATP 2 Na + RE G DUOX TPO H2O2H2O2 I-I- T4 MIT Lys-Endo Lumière MIT DIT T4 Membrane basolatérale NIS: Sodium/iodide symporter Na/K ATPase Membrane apicale DUOX: Dual oxydases P: Pendrin TPO: Thyroperoxidase Endo TG DIT

18 Le NIS II III IIV VVI VII VIII IXXXIXIIXIII Sites de N-glycosylation Extracellulaire Intracellulaire hNIS: 19p , 643 aa, precurseur 56 kDa, formes glycosylées jusquà 87kDa, 13 TMD

19 Indispensable à la synthèse des hormones thyroïdiennes, qui régulent le développement neurologique jusquà son achèvement (vers 14 ans). Chez ladulte et la femme enceinte, les besoins sont de 150 g/j et 200 g/j, respectivement. Il convient de supplémenter la femme enceinte en iode (comme pour le fer). Les enfants nés dune mère avec un apport insuffisant en iode ont une baisse de QI (jusquà 10 points). Le sel domestique enrichi contient 10 à 15 g/g diode. Les produits dorigine marine ( g/100g), le lait et les produits laitiers (2,8 à 50 g/100g) et les œufs (9 à 52 g/100g) sont des source importantes diode. Iode

20 Parathyroïdes

21 Calcium ionisé, mmol/L PTH sérique, % du Maximum Set-point A1A1 D1D1 (A 1 +D 1 )/ [Ca 2+ ] CaSR PTH(1-84) PTH Relation Ca ionisé/PTH

22 Calcium Dimérization Phospholipase C Plasma membrane localization, desensibilization Calcimimetiques Récepteur sensible au Ca

23 Homéostasie Calcique Le calcium ionisé régule sa propre concentration via un récepteur sensible au calcium (Rca) situé sur les cellules parathyroïdiennes et le tubule rénal. La parathormone (PTH) agit directement (rein, os) et indirectement (via 1 OHase rénale) sur le métabolisme du calcium. Parathyroïde Récepteur sensible au Ca (Rca) RCa Rein Os TD Ca 2+ PTH VitD

24 Surrénales

25 Les surrénales

26 La corticosurrénale Production daldostérone, de cortisol et dandrogènes à partir du cholestérol La Médullosurrénale Production de catécholamines à partir de la tyrosine Les surrénales

27 Stéroïdogénèse surrénalienne Cholesterol ACTH Progesterone 17OH-Prog Androstenedione Aldostérone Pregnenolone 17OH-Preg DHEA Cortisol 21OHase AII Glom. Fasc.Ret.

28 Métabolisme glucidique Réponse immunitaire Réponse au « stress » Mémoire, apprentissage et comportement Le Cortisol

29 Spécificité de laldostérone vis-à-vis des glucocorticoïdes Aldostérone RM Cortisol RG Il y a environ 100 fois plus de glucocorticoïdes (GC) que de minéralocorticoïdes (MC), donc les GC devraient occuper les RM. Système de protection: La 11 hydroxystéroïde deshydogénase (11HSD) hydrolyse le cortisol en cortisone, inactive sur le RM. Laldostérone à une fonction OH libre en C11 qui la rend insensible à laction de la 11HSD.

30 O HO 11 O OH Cortisol O O 11 O OH Cortisone CH 3 CH 2 OH CH 3 CH 2 OH 11 -hydroxysteroid Deshydrogénase

31 Aldostérone et réabsorption du sodium Sang Lumière Cellule Principale RM Canal apical sodique canaux Pompes Synthèse protéique Translocation K sécrété Na réabsorbé La réabsorption distale de sodium est finement régulée par laldostérone. Cette régulation porte sur 2 à 3% du sodium filtré. A II hypokaliémie

32 Appareil juxta-glomérulaire (AJG): formé par les cellules situées dans la média de lart. afférente. Il fabrique la rénine. Les cellules de la macula densa recueillent les signaux dépendant de la composition de lurine qui interviennent dans la sécrétion de rénine. Appareil juxta-glomérulaire

33 Baisse de la PA Diminution de P art. aff. AJG: Rénine Angiotensinogène Angiotensine I (Foie) Angiotensine II ECA (Poumons) VC Art. eff Sécrétion AldoSoif AVP Contractilité cardiaque Restauration de la PA Système rénine-angiotensine

34 Médullosurrénale La dopamine est synthétisée dans les neurones dopaminergiques du SNC et la médullo-surrénale. La DOPA décarboxylase catalyse la décarboxylation de la L-3,4- dihydroxyphenylalanine (DOPA) en dopamine, de L-5-hydroxytryptophane en sérotonine et de tryptophane to tryptamine.

35 Pancréas

36 Le Pancréas Endocrine Glande mixte: exocrine (acini) et endocrine (îlots de Langerhans) Glucagon Insuline Somatostatine PP îlot Hormones et Glycémie Hormone hypoglycémiante: Pancréas= Insuline Hormone hyperglycémiantes: Pancréas= Glucagon Cortico-surrénale: Cortisol Médullo-surénale: Adrénaline Antéhypohyse: GH

37 Hormone hypoglycémiante Cibles: muscle, tissu adipeux (TA), foie Augmente captation et utilisation de glucose (G) Insuline Preproinsuline Ribosome Proinsuline RE Golgi Proinsuline Peptide signal Insuline Vésicule Espace extracellulaire Vx. sg Muscle T.AFoie G Gln aa G TG G Gln TG

38 glucose Fermeture des K ATP dépolarisation Ca 2+ VOCs canaux calcium dépendant du potentiel (Voltage-operated Calcium Channels) (-) K+K+ K ATP [Ca 2+ ] i M à M Ca 2+ (+) exocytose Impact de lélévation du Glucose sur cellule [ATP] i GLUT2 glycolyse Senseur de glucose

39 insuline Autophosphorylation Tyr PO4 TRE Expression de gènes cibles (+) transporteurs glucose (+) translocation GLUT Récepteur de linsuline

40 Gonades et Prostate

41 Initiation Croissance basale Sélection du follicule dominant Atrésie Fenêtre de sélection Folliculogénèse Le capital folliculaire est constitué dès la naissance (environ 2 millions). La Ménopause sobserve lorsquil est épuisé. A chaque cycle, un follicule (dominant) est sélectionné parmi 5 à 6 pour lovulation. Le stock folliculaire et la vitesse dépuisement sont génétiquement déterminés.

42 Gonadotrophines et Cycle ovarien GnRH FSH E2 Hypothalamus Antéhypophyse Ovaires Endomètre LH Prog Ovulation Dominance Corps jaune

43 Testostérone Estradiol (E2) Estrone (E1) Androstenedione Origine des Estrogènes Tissu Adipeux Granulosa P450 Aromatase 17HSD

44 Cholesterol A-dione Estrone (E1) Estradiol (E2) E1 E2 E1 E2 P450 Aromatase Cel. ThécaleCel. Granulosa Cel. CibleFoie 17HSD-1 17HSD-2 Dégradation Les Estrogènes LHFSH Pol CA CR R+E 17HSD

45 Traitement du Cancer du Sein Les estrogènes stimulent la croissance des cellules tumorales et diminuent leur apoptose Approches (combinaison): -Diminution des effets génomiques des estrogènes au niveau du sein: SERMs (Selective estrogen receptor modulator, Tamoxifène) -Blocage de la production destrogènes: inhibiteurs de laromatase (anastrozole, letrozole)

46 1= lumière des tubes séminifères, 2= spermatides, 3= spermatocytes, 4= spermatogonies, 5= Sertoli, 6= myofibroblates, 7= Leydig, 8= capillaires Tubes séminifères Tissu interstitiel Le Testicule

47 Tube Séminifère Spermatogénèse= 60j Sous contrôle de la FSH Cellules de Sertoli: rôle nourricier et régulation spermatogenèse (inhibine B qui inhibe la FSH). Rôle aussi dans la différenciation sexuelle par sécrétion de lhormone antimüllérienne (HAM).

48 Testostérone: testicule (cellules de Leydig, sous contrôle LH) DHEA: corticosurrénale Androstènedione: gonades, corticosurrénale Androstérone Androsténolone Dihydrotestostérone (DHT): produit à partir testostérone par laction de la 5 -réductase dans prostate, testis et follicule pileux, notamment Les Androgènes 5 -réductase DHT= Hormone active DHT Testostérone

49 Action des Androgènes dans la Prostate TESTO Testicule Corticosurrénale

50 Dépistage du CaP

51 Labrie et al Suppression Androgénique


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