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Identification of a new allelic variants in the ovine prion protein (PrP) gene.

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1 Identification of a new allelic variants in the ovine prion protein (PrP) gene

2 Tremblante du mouton Encéphalopathie spongiforme transmissible, se traduisant par une dégénérescence fatale du du système nerveux central par accumulation dune forme protéase- résistante de la protéine prion PrP.

3 Prion Définition : Proteinaceaous Infectious particle ONly Définition : Proteinaceaous Infectious particle ONly Historique : Historique : , Griffith suggère que lagent infectieux de la tremblante du mouton est une protéine , Griffith suggère que lagent infectieux de la tremblante du mouton est une protéine , Prusiner démontre que la protéine de Griffith peut être considérée comme lagent infectieux de la maladie , Prusiner démontre que la protéine de Griffith peut être considérée comme lagent infectieux de la maladie.

4 Prion Historique : Historique : , Prusiner , Prusiner (prix nobel de médecine 1997) démontre que la protéine de démontre que la protéine de Griffith peut être considérée comme lagent infectieux de la tremblante du mouton. la tremblante du mouton. Prusiner S.B. Novel Proteinaceaous infectious particles cause scrapie. Science 1982 ; 216 :

5 Prion Historique : Historique : : découverte du gène humain qui code la PrP, situé sur le bras court du chromosome : découverte du gène humain qui code la PrP, situé sur le bras court du chromosome 20.

6 Prion La théorie de Prusiner donne le coup denvoi à une vive polémique. La théorie de Prusiner donne le coup denvoi à une vive polémique. Aujourdhui cette théorie a fait son chemin et nous oblige à revoir sérieusement certains dogmes scientifiques. Aujourdhui cette théorie a fait son chemin et nous oblige à revoir sérieusement certains dogmes scientifiques. Un gène = plusieurs formes protéiques ?????? plusieurs fonctions biologiques ??? plusieurs fonctions biologiques ???

7 Prion Un seul et même gène code pour la protéine normale PrP, et la protéine pathologique PrPsc Un seul et même gène code pour la protéine normale PrP, et la protéine pathologique PrPsc Hypothèse : au contact dun PrPsc, la protéine normale change de conformation et devient à son tour pathologique. Hypothèse : au contact dun PrPsc, la protéine normale change de conformation et devient à son tour pathologique. Prion = support dune information (conversion dune protéine) « héritable » mais indépendante de lADN. Prion = support dune information (conversion dune protéine) « héritable » mais indépendante de lADN.

8 Prion Autre hypothèse = existence dun cofacteur. Autre hypothèse = existence dun cofacteur. La nature de ce cofacteur pourrait tout changer à la théorie du prion La nature de ce cofacteur pourrait tout changer à la théorie du prion Présence virale difficilement décelable??? Présence virale difficilement décelable??? Protéine X chaperonne??? Protéine X chaperonne???

9 Prion Structure tridimensionnelle. Structure tridimensionnelle.

10 Prion : pathogénie Une fois transformée, la protéine saccumulerait et précipiterait sous forme de dépôts damyloïde. Forme PrPsc très résistante aux protéases. Dans le cas des encéphalopathies spongiformes transmissibles, ces plaques transforment les tissus neuronaux en véritable éponge.

11 Prion : pathogénie

12 Facteurs de susceptibilité Les gènes des protéines PrP de lhomme et de nombreux mammifères ont été isolés et séquencés. Les gènes des protéines PrP de lhomme et de nombreux mammifères ont été isolés et séquencés. Homologie de séquence en acides aminés de 80% Homologie de séquence en acides aminés de 80% Maladie de Creutzfeld Jacob chez lhomme codon 129 : Maladie de Creutzfeld Jacob chez lhomme codon 129 : Sujets sains : 50% Met/Val, 35% Met/Met, 15% Val/Val Sujets MCJ : 10% Met/Val, 79% Met/Met, 11% Val/Val

13 Facteurs de susceptibilité Identification of a new allelic variants in the ovine prion protein (PrP) gene, T. Kutzer, I. Pfeiffer and B. Brenig. Identification of a new allelic variants in the ovine prion protein (PrP) gene, T. Kutzer, I. Pfeiffer and B. Brenig. Etude de la relation entre le polymorphisme du gène de la PrP et la Scrapie sur 1108 moutons de 33 espèces différentes. Etude de la relation entre le polymorphisme du gène de la PrP et la Scrapie sur 1108 moutons de 33 espèces différentes. Détermination des codons 136, 154 et 171 du gène. Détermination des codons 136, 154 et 171 du gène.

14 Facteurs de susceptibilité Remplacement de la glutamine (Q) par larginine (R) au codon 171 augmente la résistance à la tremblante. Remplacement de la glutamine (Q) par larginine (R) au codon 171 augmente la résistance à la tremblante. Remplacement de lalanine (A) par la valine (V) au codon 136 augmente la susceptibilité. Remplacement de lalanine (A) par la valine (V) au codon 136 augmente la susceptibilité.

15 Materials and methods Extraction de lADN et amplification par PCR Extraction de lADN et amplification par PCR Séquençage des produits de PCR Séquençage des produits de PCR

16 Résultats Codon 136 : A ou V Codon 136 : A ou V Codon 154 : R ou H Codon 154 : R ou H Codon 171 : R, Q ou H Codon 171 : R, Q ou H Total 21 génotypes différents Total 21 génotypes différents Aux haplotypes déjà connus (ARR, ARQ, AHQ, ARH et VRQ) ont été trouvés 2 nouveaux : AHR et VRR. Aux haplotypes déjà connus (ARR, ARQ, AHQ, ARH et VRQ) ont été trouvés 2 nouveaux : AHR et VRR.

17 Résultats Cette étude a confirmé que la valine au codon 136 est un variant rare Cette étude a confirmé que la valine au codon 136 est un variant rare Parmi les 21 génotypes déterminés, 3 sont représentés chez toutes les espèces utilisées : ARR/ARR, ARR/ARQ et ARQ/ARQ. Parmi les 21 génotypes déterminés, 3 sont représentés chez toutes les espèces utilisées : ARR/ARR, ARR/ARQ et ARQ/ARQ.

18 Perspectives Peu de polymorphisme au codon 136 : possibilité détablir une sélection pour augmenter la résistance génétique à la maladie. Sélectionner les individus porteurs ARR semble être une bonne solution. Problème : rien ne prouve quune forme de scrapie ne puisse jamais attaquer ces individus. Il y a certaines races pour lesquelles la sélection semble impossible

19 Références Molecular analysis of ovine prion protein identifies similarities between BSE and an experimental isolate of natural scrapie, CH1641 ; J. Hope et al, Journal of general virology (1999), 80, 1-4 Molecular analysis of ovine prion protein identifies similarities between BSE and an experimental isolate of natural scrapie, CH1641 ; J. Hope et al, Journal of general virology (1999), 80, 1-4 The prion protein has RNA binding and chaperoning properties characteristic of nucleocapsid protein NCp7 of HIV-1 ; C. Gabust et al, The journal of biological chemistry (2001), , The prion protein has RNA binding and chaperoning properties characteristic of nucleocapsid protein NCp7 of HIV-1 ; C. Gabust et al, The journal of biological chemistry (2001), ,


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