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Avec le support institutionnel de Lilly. Lilly na pas influencé le contenu de cette publication En partenariat avec lEuropean Thoracic Oncology Platform.

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1 Avec le support institutionnel de Lilly. Lilly na pas influencé le contenu de cette publication En partenariat avec lEuropean Thoracic Oncology Platform (ETOP) 31 mai – 4 juin 2013 | Chicago, USA

2 Rédaction du diaporama ASCO 2013 Oncologie Médicale (biomarqueurs toutes les étapes) Dr Enriqueta Felip Oncology Department, Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain Oncologie Médicale (biomarqueurs toutes les étapes) Dr Enriqueta Felip Oncology Department, Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spain Oncologie Médicale (Stades I, II & III) Dr Solange Peters Multidisciplinary Oncology Center, Lausanne Cancer Center, Lausanne, Switzerland Oncologie Médicale (Stades I, II & III) Dr Solange Peters Multidisciplinary Oncology Center, Lausanne Cancer Center, Lausanne, Switzerland Oncologie médicale (dautres tumeurs malignes) Dr Martin Reck Department of Thoracic Oncology, Hospital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germany Oncologie médicale (dautres tumeurs malignes) Dr Martin Reck Department of Thoracic Oncology, Hospital Grosshansdorf, Grosshansdorf, Germany Oncologie Médicale (Stade IV) Dr Benjamin Besse Department of Cancer Medicine, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France Oncologie Médicale (Stade IV) Dr Benjamin Besse Department of Cancer Medicine, Institut Gustave-Roussy, Villejuif, France Editeurs de la présentation pour lETOP :

3 Experts pour la France : Dr Alexis Cortot, Pneumologie et Oncologie Thoracique, CHRU de Lille - Hôpital Calmette Dr Renaud Descourt, Pneumologie et Oncologie Thoracique, CHU de Brest - Hôpital Morvan Rédaction du diaporama ASCO 2013

4 Glossaire AP: amendement au protocole ADK : adénocarcinome CBNPC : cancer bronchique non à petites cellules CBPC : cancer bronchique à petites cellules Epi : carcinome épidermoïde CM : contrôle de la maladie CT : chimiothérapie EI : effet Indésirable EIG : effet Indésirable grave HR : Hazard Ratio PD : progression PID : Pneumopathie interstitielle diffuse RC : réponse complète RO : taux de réponse objective RP : réponse partielle RTCT : radiochimiothérapie SD : stabilisation SG : survie globale SSM : survie sans maladie SSP : survie sans progression SSR : survie sans rechute TCM : taux de contrôle de la maladie TTR : temps jusquà la rechute TSM : temps de survie médian WT, MT : wild-type, mutant type CO : communication orale ; P : poster ; PD : poster discussion ; ES : education session ; CSS : clinical science symposium ; ETOP : European Thoracic Oncology Platform

5 Sommaire CBNPC Biomarqueurs Immunothérapie Localisés et localement avancés CBNPC métastatique –Première ligne –Maintenance –Deuxième Ligne Thérapie Ciblées Autres Cancers

6 CBNPC: Biomarqueurs

7 n Base de données Analyses (janvier 2013) Analysés échantillons patients Exclus89* * Autre type de cancer (n = 12) ; inconnu (n = 77). CO_8000- Étude BIOMARQUEURS France Résultats des recherches mutationnelles (CBNPC) par les plateformes de biologie moléculaire sur les gènes: EGFR, HER2, KRAS, BRAF, PI3KCA et des réarrangements ALK Analyses des premiers patients Barlesi et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8000)

8 CO_8000- Étude BIOMARQUEURS France % SexeHomme/Femme64/36 Age Médian [extrêmes]64,5 [21,4 – 97,69] EthnieAsiatiques/Autres1,2/98,8 Statut TabagiqueFumeurs/ Anciens Fumeurs 38,1/44,2 Non Fumeurs17,7 ECOG PS0/172,7 > 227,3 Antécédents de CancerPatient20,2 Famille14,5 StadeI/II14,6 IIIB-IV/Récidive71,8/7,6 Barlesi et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8000)

9 CO_8000- Étude BIOMARQUEURS France % PrélèvementBronchoscopie27,5 Biopsie trans-thoracique28 Chirurgie24,1 Autres20,4 Délai entre le prélèvement et lanalyse (Jours, médiane)8 Prélèvement analysés/patient195,5 24,3 3 ou +0,2 Délai entre le prélèvement et les résultats (Jours, médiane)11 HistologieAdenoK/Grande Cellule76,1/3,2 Epidermoïde5,3 Autres sous-types CBNPC15,4 Barlesi et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8000)

10 CO_8000- Étude BIOMARQUEURS France Résultats exprimés en pourcentage des données disponibles. 53,8 9,5 0,8 0,9 27 1,7 2,6 3,7 Mutation activatrice de lEGFR Mutation de résistance de lEGFR HER2 muté KRAS muté BRAF muté PI3K muté Réarrangement ALK Inconnu/autres BIOMARQUEURS : résultats (%) n = Plus large cohorte de CBNPC avec profil moléculaire Cible thérapeutique potentielle détectée dans 46% des cas Guide le choix du traitement dans 57% des cas Barlesi et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8000)

11 CO_8000- Étude BIOMARQUEURS France * Incluant les cas avec données cliniques totalement disponibles à lanalyse. EGFR actif EGFR résistant KRAS BRAF ALK PI3K HER2 Inconnu FumeursNon-fumeurs BIOMARQUEURS en fonction du statut tabagique (n = 9 911*) Barlesi et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8000)

12 PD_8019- The Lung Cancer Mutation Consortium LCMC: –consortium fondé en –Buts: Analyse génomique dadénocarcinomes pulmonaires à la recherche de 10 drivers oncogéniques Traiter et étudier les patients en fonction de leur profil biomoléculaire Anomalies ciblées: mutations KRAS, EGFR, BRAF, HER2, PIK3CA, NRAS, MEK et AKT1, réarrangement ALK, amplification de MET Au total: –1102 patients éligibles inclus. –1007 analysés pour au moins une des altérations génomiques, 733 patients pour les 10. –60% de femmes, 34% de non-fumeurs et 58 % danciens fumeurs. Johnson B.E. et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8019)

13 PD_8019- The Lung Cancer Mutation Consortium: Résultats Distribution des mutations dans une cohorte de 733 tumeurs génotypées Johnson B.E. et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8019)

14 PD_8019- The Lung Cancer Mutation Consortium: Résultats Conclusions Driver oncogénique a été mis en évidence dans 64% des cas dadénocarcinome. 44% des patients pourraient bénéficier dun traitement guidé selon leur analyse génomique Les 264 patients avec driver oncogénique et traités avec une TC adaptée ont un bénéfice de survie / patients sans TC Survie en fonction de la présence ou non dun driver oncogénique et dun traitement ou non par une TC Driver, pas de thérapie cibléen=313 2,38 (1,81-2,93) Pas de drivern= (1,84-2,51) p<0,0001 Survie Médiane Driver, thérapie cibléen= (3,21-4,59) Johnson B.E. et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8019)

15 P_8067 : dépistage des fusions RET et ROS1 dans une cohorte de patients sélectionnés (non fumeurs, pan-négatifs, atteints dadénocarcinome bronchique avancé) pour identifier des patients éligibles à un essai de thérapie ciblée – Drilon A et al Objectif de létude –Identifier lincidence des fusions RET et ROS1 chez des patients non fumeurs atteints dadénocarcinome bronchique avancé pan-négatif (absence de mutation EGFR, KRAS, NRAS, BRAF, ERBB2, PIK3CA, MAP2K1 et AKT et de réarrangement ALK) Type et conception de létude –Le dépistage des réarrangements RET et ROS1 a été effectué pendant linclusion des patients dans deux essais : Étude de phase II du cabozantinib pour les cancers bronchiques RET-positifs Étude de phase I du crizotinib pour les cancers bronchiques ROS1-positifs –Le dépistage a été effectué en temps réel par analyse en FISH (sonde break-apart), RT-PCR, et séquençage nouvelle génération dans certains cas –Critère dévaluation principal : SG Résultats principaux –Létude a inclus 35 non fumeurs atteints dadénocarcinome bronchique avancé pan-négatif –Des réarrangements RET et ROS1 ont été identifiés chez 31% des patients Drilon et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8067)

16 P_8067 : Principaux résultats defficacité : incidence des réarrangements 1. Lipson et al. Nature Med 2012;18: Wang et al. J Clin Oncol 2012;30: Bergethon et al. J Clin Oncol 2012;30:863 Drilon et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8067) Incidence des réarrangements RETIncidence des réarrangements ROS1 IC 95 % [3–27 %] n = 5/34 Lipson et al 1 Nature 2012 Wang et al 2 CCR 2012 Non fumeurs AdénoC bronchique Pan-négatif CBNPC Pan-négatif CBNPC Non sélectionné IC 95 % [2–27 %] n = 5/33 Bergethon et al 3 J Clin Oncol 2012 Non fumeurs AdénoC bronchique Pan-négatif CBNPC Pan-négatif CBNPC Non sélectionné Incidence (%)

17 PD_8025- Caractéristiques et évolution de 677 patients porteurs de CBNPC métastatique exprimant une mutation de KRAS sur codons 12 ou 13 Contexte Mutation KRAS: facteur de mauvais pronostic comparativement aux KRAS/EGFR WT Les différents types de mutations KRAS nont peut-être pas toutes la même valeur pronostique Analyse dune large cohorte de patients porteurs de CBNPC KRAS mutés (MSKCC) Yu et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8025) Caractéristiques cliniques et moléculaires Caractéristiques patients Total n= 677 KRAS codon 12 n= 624 KRAS codon 13 n=53 Âge au diagnostic (médiane) sexe (%) Homme Femme 260 (38) 417 (62) 240 (38) 384 (62) 20 (38) 33 (62) Tabac Jamais Fumeurs PA médian 48 (7) 625 (92) (7) 576 (92) 35 2 (4) 49 (93) 40

18 PD_8025- caractéristiques et évolution de 677 patients porteurs de CBNPC métastatique exprimant une mutation de KRAS sur codons 12 et 13 Yu et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8025) Non-fumeurs Fumeurs

19 PD_8025- caractéristiques et évolution de 677 patients porteurs de CBNPC métastatique exprimant une mutation de KRAS sur codons 12 et 13 Résultats –Médiane de SG pour les AK mutés KRAS: 1,2 ans (95% IC 1,2-1,4) –Pas de différence de survie globale entre patients fumeurs (actifs ou anciens) et non- fumeurs avec médianes à 1,2 et 1,6 ans respectivement (p= 0,39). –Pas de différence de SG selon le type de mutation ponctuelle. –Mutation KRAS codon 13 associée à une SG < mutation codon 12 Codon 12 vs Codon 13 Codon 12 Median OS = 1.3 years N=624 Codon 13 Median OS = 1.1 years N=53 P=0.007 Mutations ponctuelles Yu et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8025) Conclusion –Parmi les patients avec CBNPC de stade IV et mutés KRAS, pas dimpact du statut tabagique et du sous- type de mutation KRAS sur la survie globale. –Survie des patients avec mutation KRAS codon 13 inférieure aux mutés KRAS sur codon 12.

20 PD_7515 : Valeur pronostique dune signature basée sur lexpression de MSH2 et ERCC1 dans les CBNPC localisés Contexte et méthodes Létude française IFCT-0002 a comparé 2 chimiothérapies péri-opératoires par cisplatine- gemcitabine et carboplatine-paclitaxel. Cette étude a permis le recueil dune vaste collection déchantillons tumoraux. Les résultats présentés portaient sur lanalyse de différentes protéines impliquées dans la réparation de lADN : ERCC1, MSH2, XRCC5/Ku80, BRCA1 et leur impact sur la survie globale, avec un recul de 6 ans. Résultats Une faible expression de BRCA1 ( médiane) étaient associées à un pronostic péjoratif dans cette population. Une signature basée sur la forte expression de MSH2 et labsence dexpression de ERCC1 permettait didentifier 3 groupes de patients se distinguant par leur pronostic. Zalcman et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7515)

21 PD_7515 : Valeur pronostique dune signature basée sur lexpression de MSH2 et ERCC1 dans les CBNPC localisés Résultats Zalcman et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7515) Score pronostique selon lexpression de MSH2 et ERCC1 SG Médiane : > 96 mois SG Médiane : 71,5 mois 95%CI (48,3-not estim.) SG Médiane : 28,3 mois 95%CI (17,2 - 48,2) Quartiles du score pronostiqueHRIC95%p < Q1: risque faible1 [Q1-Q3] : risque intermédiaire1,6021,113-2,3050,0112 > Q3 : risque élevé2,8321,740-4,611<0,0001 Temps (mois) Survie Globale (%)

22 PD_8023 : Une nouvelle cible thérapeutique dans les adénocarcinomes bronchiques : les réarrangements de NTRK1 Méthodes Des réarrangements impliquant le gène NTRK1, qui code pour le récepteur tyrosine kinase TrkA, ont été observés dans les cancers du colon et de la thyroïde. Screening par NGS (n=30) puis par FISH (n=61) dadénocarcinomes bronchiques pan- négatifs (EGFR, KRAS, ALK, ROS1) Résultats 3 (3,3%) réarrangements de NTRK1 étaient détectés, dont un par FISH uniquement. Les gènes de fusion partenaires étaient MPRIP dans un cas et CD74 dans lautre. Les analyses in vitro (croissance sans IL3 de cellules Ba/F3 et croissance sans ancrage de cellules NIH3T3 transfectées avec le réarrangement NTRK1) et sur modèles murins ont confirmé le caractère transformant du réarrangement. Doebele et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8023)

23 PD_8023 : Une nouvelle cible thérapeutique dans les adénocarcinomes bronchiques : les réarrangements de NTRK1 Résultats Lutilisation de différents inhibiteurs spécifiques de Trk a montré une inactivation de loncoprotéine et une diminution de la prolifération cellulaire. Un patient porteur dun réarrangement de NTRK1 a été traité dans le cadre dun essai thérapeutique par crizotinib, qui inhibe faiblement Trk, et a présenté une régression mineure des cibles tumorales. Conclusion Les réarrangements de NTRK1 sont rares (prévalence estimée à <1% des adénocarcinomes bronchiques) mais identifient un nouveau groupe de patients pouvant bénéficier dun traitement par thérapie ciblée. Doebele et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8023) crizotinib J-1 crizotinib J+28

24 CBNPC: Immunothérapie

25 CO_8008 : efficacité, tolérance et biomarqueurs du MPDL3280A, un anticorps anti PD-L1, en traitement de CBNPC localement avancés ou métastatiques – Spigel DR et al MPDL3280A 1-20 mg/kg toutes les 3 sem. 16 cycles (Standard 3+3 à des doses 0,3 mg/kg) Critères dinclusion principaux CBNPC épidermoïdes et non épidermoïdes Tumeurs solides métastatiques Maladie mesurable selon RECIST v1.1 PS 0/1 (n = 52) Étude de phase 1a en ouvert descalade de dose. Objectif : déterminer la dose recommandée pour la phase II de lanticorps monoclonal humanisé MPDL3208A chez des patients présentant divers types de tumeurs, y compris des CBNPC épidermoïdes et non épidermoïdes. PD Spigel et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8008) Critères de jugement principaux Toxicité RO (RECIST v1.1)

26 CO_8008 : efficacité, tolérance et biomarqueurs du MPDL3280A, un anticorps anti PD-L1, en traitement de CBNPC localement avancés ou métastatiques – Spigel DR et al Spigel et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8008) Résultats principaux –Patients: âge médian de 61 ans (extrêmes )/PS 0-1/traitement antérieur: 98 % (62% 3 lignes) Histologie RO (n= 41 pt. Évaluables) PD-L1 positifPD-L1 negatif CBNPC (n = 41) Epidermoïdes (n = 9) Non épidermoïdes (n = 31) 22% (9/41) 33% (3/9) 19% (6/31) 80 % (4/5) 100 % (2/2) 67 % (2/3) 14 % (4/28) 17 % (1/6) 14 % (3/22) – 41 patients ont été évalués en terme defficacité avec une RO de 22 % chez les patients présentant une histologie épidermoïde ou non épidermoïde. – Les patients dont le statut tumoral était PD-L1 positif ont présenté une RO de 80 %, tandis que la RO pour les patients PD-L1–négatifs était de 15 %.

27 CO_8008 : efficacité, tolérance et biomarqueurs du MPDL3280A, un anticorps anti PD-L1, en traitement de CBNPC localement avancés ou métastatiques: CONCLUSIONS – Spigel DR et al Le traitement avec le MPDL3280A était bien toléré, avec aucune PID de grade 3-5 ou décès lié au traitement, et aucune toxicité limitant la dose jusqu'à 20 mg/kg La réponse se poursuit chez tous les répondeurs dans les CBNPC épidermoïdes et non épidermoïdes Le statut tumoral PD-L1 était corrélé à des réponses plus importantes au MPDL3280A Spigel et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8008)

28 CO_7500 : START : Étude de phase III évaluant une immunothérapie par le L- BLP25 chez des patients atteints de CBNPC non opérable de stade III – Butts CA et al Butts et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7500) R 2:1 PD Critères dinclusion principaux CBNPC stade III non opérable PS 0/1 Absence de progression après radiochimiothérapie ( 2 cycles à base de platine et 50 Gy) N = 1239 Placebo SC hebdo puis x8 toutes les 6 sem. (n = 410) L-BLP µg lipopeptide SC hebdo puis x8 toutes les 6 sem. (n = 829) Critère de jugement principal SG Critères de jugement secondaires Temps jusquà progression symptomatique, Temps jusquà progression Toxicité Cyclophosphamide 300 mg/m 2 ou SSI administré 3 jours avant La 1 ère dose de L-BLP25 ou placebo Stratification Stade IIIA vs IIIB au diagnostic initial, RC/RP vs SD après CTRT, CTRT concomitante vs séquentielle, région géographique

29 Principaux résultats defficacité : SG Butts et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7500) Résultats principaux –1239 patients ont été inclus (âge médian 61 ans; 39 % stade IIIA et 61 % IIIB; 65 % CTRT concomitante et 35 % séquentielle). L-BLP25 + BSC Placebo +BSC HR (IC 95 %) Valeur de p SG, mois Tous patients CTRT concomitante 25,6 30,8 22,3 20,6 0,88 (0,75-1,03) 0,78 ( ) 0, TTP, mois Tous patients10,08,40,87 (0,75-1,00) 0,053 BSC, best standard of care Conclusions Le traitement de maintenance par L-BLP25 pour les CBNPC de stade III était bien toléré mais na pas prolongé de manière significative la SG, sauf pour un sous-groupe de patients ayant reçu une chimio-radiothérapie initiale concomitante.

30 CBNPC: localisés et localement avancés

31 CO_7502 : Impact de la curiethérapie sur les rechutes locales suite à une résection atypique : résultats de létude ACOSOG Z4032 (Alliance), une étude de phase III randomisée dans les CBNPC à haut risque opératoire – Fernando HC et al R 1:1 PD Critères dinclusion principaux CBNPC de stade I Tumeur 3 cm Patients à haut risque opératoire PS 0-2 FEV1 % 50 ou DLCO % 50 N= 224 Résection atypique + curiethérapie (I 125 ) (n = 109) Résection atypique (n = 115) Critère de jugement principal : Taux de rechute locale, définie comme une rechute sur la suture, ou au sein du lobe de la tumeur primitive ou dans les ganglions hilaires Fernando et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7502)

32 Principaux résultats defficacité : Fernando et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7502) Résultats principaux RA, résection atypique ; RAC, résection atypique + curiethérapie Toute rechute locale RL au niveau de la suture R lobaire distante de la suture Rechute ganglionnaire (N1) RA * RAC P 14 (12,8 %) 13 (12,5 %) 0,94 7 (6,4 %) 5 (4,8 %) 0,77 4 (3,7 %) 4 (3,8 %) 1,00 2 (1,8 %) 4 (3,8 %) 0,4 *1 type de rechute locale manquant Aucune différence du temps jusquà rechute locale entre les groupes (HR = 0,87; IC 95 % : 0,41; 1,86; p = 0,72). La survie globale à 3 ans était comparable entre les groupes de traitement (71,4 %). Conclusions –La curithérapie adjuvante na pas deffet sur le risque de rechutes locales ou la survie. –La résection atypique reste le traitement standard pour les patients à haut risque opératoire atteints de CBNPC.

33 PD_ Facteurs influençant les résultats après résection atypique: données ACOSOG Z4032 –Étude multicentrique comparant résection atypique à résection atypique + curiethérapie: taux de récidive locale et de SG à trois ans similaire. –Analyse secondaire des facteurs influençant récidive et SG à 3 ans après RA. Kent et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7524) Méthode: Stades I de CBNPC. Patients non- opérables par lobectomie. 213 patients évaluables. Récidive locale définie par: Récidive sur suture Récidive sur même lobe à distance de suture Récidive hilaire Facteurs évalués comme impactant les résultats à 3 ans: Type de résection (wedge ou segmentectomie) Marge de résection: < 1 cm vs 1cm Taille tumorale Cytologie sur cicatrice Résultats: Récidive locale chez 27 patients (12,7%) Cicatrice: 12 (5,6%) Lobaire: 8 (3,6%) N1: 6 (2,8%) Décès (79 patients): Liés au cancer : 33 (41,8%) Autres causes: 40 (50,6%) Inconnu

34 PD_ Facteurs influençant les résultats après résection atypique: données ACOSOG Z4032 FacteursRécidive locale (3 ans)Survie globale (3 ans) Odds Ratio p-value Odds Ratio p-value Wedge vs Segmentectomie 0,43 (0,14-1,31) 0,14 0,75 (0,37-1,50) 0,41 Marges de résection 1 cm 0,38 (0,16-0,89) 0, (0,54-1,87) 1,00 Taille tumorale > 2cm vs < 2cm 1.07 (0,42-2,48) 0,87 0,59 (0,32-1,08) 0,09 cytologie Positive vs negative 0,83 (0,17-3,96) 0,82 0,71 (0,23-2,21) 0,55 Kent et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7524)

35 PD_7524 : Facteurs influençant les résultats après résection atypique: données ACOSOG Z4032 HR [95% CI) = 1.02 [ ] Cox Model P-value = 0.94 (Margin Size >= 1 cm: reference group) *Median time not reached marges >= 1 cm marges < 1 cm Kent et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7524) marges >= 1 cm marges < 1 cm SG en fonction de la taille tumorale HR [95% CI) = 1.61 [ ] Cox Model P-value = 0.06 (Tumor size <= 2cm) *Median time not reached Taille <= 2 cm Taille > 2 cm SG en fonction de la marge de résectionRécidive locale en fonction de la marge RA: semble être une bonne option pour les patients limites pour la chirurgie thoracique. Principale facteur à prendre en compte: marges de résection > 1 cm.

36 CO_7505 : TASTE-IFCT Résultats dun essai de phase II évaluant une stratégie thérapeutique adjuvante individualisée chez les patients opérés dun CBNPC non épidermoïde Critère de jugement principal : % de patients ayant démarré un traitement dans les 2 mois suivant la chirurgie avec statut EGFR et ERCC1 connu. Soria et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7505) Schéma de létude

37 CO_7505 : TASTE-IFCT Résultats dun essai de phase II évaluant une stratégie thérapeutique adjuvante individualisée chez les patients opérés dun CBNPC non épidermoïde Soria et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7505)

38 CO_7505 : TASTE-IFCT Résultats dun essai de phase II évaluant une stratégie thérapeutique adjuvante individualisée chez les patients opérés dun CBNPC non épidermoïde Résultats Etude stoppée en raison des résultats inattendus observés avec lIHC ERCC1. Manque de spécificité de lanticorps anti-ERCC1 qui distingue toutes les isoformes dERCC1 alors que seule lisoforme 202 a un intérêt fonctionnel. Conclusion Etude positive : faisabilité dun traitement adjuvant guidé par lanalyse moléculaire. Nécessité dun nouvel anticorps anti-ERCC1 spécifique de lisoforme 202. Soria et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7505)

39 CO_7501 : Etude de phase III randomisée comparant une dose standard (60 Gy) versus une dose élevée (74 Gy) de radiochimiothérapie avec ou sans cetuximab pour les CBNPC de stade III : résultats de limpact de la dose dirradiation dans létude RTOG 0617 – Bradley JD et al R PD Critères dinclusion principaux CBNPC non opérable de stade IIIA/B Zubrod 0/1 (n = 464) Dose élevée de radiothérapie (74 Gy) + chimiothérapie (n = 206) Dose standard de radiothérapie (60 Gy) + chimiothérapie (n = 213) Étude de phase III randomisée Objectif : comparer une dose élevée (DE) vs une dose standard (DS) de radiothérapie conformationnelle avec chimiothérapie concomitante chez des patients présentant une CBNPC de stade III. Critère de jugement principal SG Stratification Technique de radiothérapie ; Zubrod ; Stadification par PET ; histologie Bradley et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7501) La chimiothérapie comprenait : paclitaxel hebdo (45 mg/m 2 ) et carboplatine (AUC2) Létude comporte deux bras supplémentaires dans lesquels les patients ont été randomisés recevant une dose initiale de cetuximab de 400 mg/m 2 le jour 1 suivi de doses hebdo de 250 mg/m 2

40 Principaux résultats defficacité : SG Bradley et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7501) Résultats principaux –464 patients inclus avant larrêt du bras DE, 419 patients ont pu être inclus dans lanalyse (suivi médian de 17,2 mois). –EI liés au traitement de grade 5: 2 et 10 dans les groupes DS et DE respectivement. –Les EI de grade 3 et + étaient comparables entre les groupes : 74,2 % et 78,2 % pour DS et DE respectivement (p = 0,34). Conclusions –Les patients recevant la dose élevée (74 Gy) présentaient un risque de décès 56 % supérieur aux patients recevant la dose standard (60 Gy), et un risque de développer une progression locale 37 % plus élevé, ce résultat nexpliquant pas à lui seul la différence de SG. –Un taux plus élevé doesophagite a été observé dans le groupe DE (21 % vs 7 %). –La raison dune faible survie dans le groupe DE nest pas claire ; il se peut que certaines toxicités naient pas été signalées, que lirradiation cardiaque ou que la durée du traitement aient été augmentées, que des événements de grade 5 soient survenus ou une combinaison de ces facteurs. Dose standardDose elevéeHR (IC 95 %)Valeur de p SG, mois28,719,51,56 (1,19-2,08)0,0007 SSP, échec/total Local Distant 143/213 65/213 97/ /205 81/ /206 1,3 (1,04-1,63) 1,37 (0,99-1,89) 1,15 (0,87-1,51) 0,0116 0,0319 0,1576

41 CO_7503 : chimiothérapie néo-adjuvante avec ou sans radiothérapie dans les CBNPC de stade IIIA/N2 : une étude de phase III randomisée, menée par le Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK trial 16/00) – Pless M et al Critère de jugement principal SSE Critères de jugement secondaires SG, mortalité 30 jours après la chirurgie, RO, mode de rechute, taux de résection complète, opérabilité R PD Critères dinclusion principaux CBNPC de stade IIIA/N2 (prouvé histo) PS 0/1 Tumeur résécable Patients opérables (n = 219) SSE, survie sans événements NCT, chimiothérapie néo-adjuvante Pless et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7503) NCT (cisplatine 100 mg/m 2 + docetaxel 85 mg/m 2 jour 1, toutes les 3 sem., 3 cycles) Chirurgie PD Chirurgie Radiothérapie (44 Gy/22 fractions en 3- 4 semaines) 3 s3-4 s

42 CO_7503 : chimiothérapie néo-adjuvante avec ou sans radiothérapie dans les CBNPC de stade IIIA/N2 : une étude de phase III randomisée, menée par le Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK trial 16/00) – Pless M et al CT-RT-ChirCT-Chir 3 cycles de CT reçus93%89% RT terminée85%n.a. Chirurgie82%81% Résection complète90%80% Récidive locale22%24% SSE, médiane12.8 mois (8,1-22,6) 11.8 mois (7,1-16,1) SG, médiane27,1 mois (18,8-42,8) 26,2 mois (21,0-52,1) Pless et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7503)

43 Principaux résultats defficacité : SG Pless et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7503) Conclusions –Première étude de phase III réalisée afin dévaluer lintérêt dune radiothérapie néo- adjuvante associée à la chimiothérapie et la chirurgie. –La radiothérapie na pas amélioré la SSE ou la survie, et na pas non plus diminué le taux de rechute locale. –Cependant, les taux de survie globale sont encourageants avec une SG médiane de 27 mois. Chimiothérapie + radiothérapie + chirurgie Chimiothérapie + chirurgie HR (IC 95 %) SSE, mois SG, mois 12,8 27,1 11,8 26,2 0,91 (0,65-1,28) 1,15 (0,79-1,67)

44 CO_7504 : chirurgie pour les CBNPC de stade T1-3N2M0 avec envahissement N2 vérifié histologiquement en pré-opératoire : une étude de phase III prospective randomisée multinationale menée par le Nordic Thoracic Oncology Group – Sørensen JB et al R 1:1 RT Critères dinclusion principaux CBNPC non préalablement traité Stade IIIA/N2 prouvé (T1- 3N2M0) (n = 341) Paclitaxel 225 mg/m 2 + carboplatine AUC6 toutes les 3 sem. pendant 3 cycles (n = 171) Paclitaxel 225 mg/m 2 + carboplatine AUC6 toutes les 3 sem. pendant 3 cycles (n = 170) Critère de jugement principal SG Stratification Stade T ; histologie ; centre Sorensen et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7504) La RT a été administrée 4 semaines après la chirurgie ou immédiatement après la chimiothérapie et comprenait soit 2 Gy x 30 fractions, 5F/s total 60 Gy ou 1,7 Gy deux fois par j. pendant 18 jours, 10 F/s, total 61.2 Gy Chirurgie

45 Principaux résultats defficacité : Sorensen et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7504) Résultats principaux –La chirurgie était possible chez 132/170 patients (78 %): 121/170 (71,2 %) ont subi une résection complète ; 11/170 (6,4 %) ont subi une résection incomplète. ChirurgieCT-RTHR (IC 95 %)Valeur de p SG médiane, mois Pop Globale (n = 341) ADK (n = 169) Non-ADK (n = 172) T1N2 (n = 61) 17, 3 20,3 14,9 31,7 14,9 12,7 17,7 18,4 0,866 0,606 1,154 0,472 0,218 0,002 0,394 0,009 Conclusions –Un bénéfice significatif de la chirurgie a été observé pour les T1N2 et pour les ADK mais pas pour les autres sous groupes. –Cette étude ne montre pas dintérêt de la chirurgie pour les stades T2N2 et T3N2 non-ADK. –Le standard reste la radio-chimiothérapie concomitante.

46 PD_7519 : Chimiothérapie adjuvante par carboplatine- pemetrexed avec ou sans géfitinib dans les CBNPC EGFR- mutés IIIA-N2 opérés Contexte et méthodes Aucune étude na démontré lintérêt dun traitement par TKI EGFR dans les CBNPC EGFR- mutés opérés. Il sagit dune étude de phase II randomisée menée chez des patients atteints de CBNPC EGFR-mutés de stade IIIA N2 opérés. Wang et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7519) R Critères dinclusion principaux CBNPC opéré Mutation EGFR (del19 ou L858R) Stade IIIAN2 (sur données anatomo-pathologiques) Carboplatine AUC5 Pemetrexed 500 mg/m² /3 sem, 4 cycles puis géfitinib 250 mg/j pendant 6 mois (n = 30) Carboplatine AUC5 Pemetrexed 500 mg/m² /3 sem, 4 cycles (n = 30) Critère de jugement principal : SSP

47 Résultats Bénéfices en terme de SSP et SG (non significatif). Wang et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7519) SSPSG PC-gefitinib PC SSP (%) Mois depuis la chirurgie HR: 0.37 (95% CI: ) Médiane 39,8 vs 27,0 mois Log-rank p=0,014 PC-gefitinib PC SG (%) Mois depuis la chirurgie HR: 0,37 (95% CI: 0,12-1,11) Médiane 41,6 vs 32,6 mois Log-rank p=0, Conclusion Ces résultats suggèrent lintérêt dun traitement adjuvant par géfitinib après chimiothérapie dans les CBNPC EGFR-mutés de stade IIIAN2 opérés. Le faible effectif et labsence de bénéfice en SG ne permettent toutefois pas de recommander cette attitude en dehors dun essai clinique. PD_7519 : Chimiothérapie adjuvante par carboplatine- pemetrexed avec ou sans géfitinib dans les CBNPC EGFR- mutés IIIA-N2 opérés

48 CBNPC: métastatiques Première ligne

49 P_ NAVoTRIAL01: cisplatine-vinorelbine vs cisplatine- pemetrexed en 1 ère ligne des CBNPC non-épidermoïdes : résultats dune étude de phase II randomisée Pemetrexed 500 mg/m 2 J1 + cisplatine 75 mg/m 2 J1 (n=51) PD C1: Vinorelbine orale 60 mg/m 2 J1J8, C2-C4: Vinorelbine orale 80 mg/m 2 J1J8 + Cisplatine 80 mg/m² J1 (n=102) Stratification Stade (III – IV – rechute) Non-épi Critères dinclusion CBNPC avancés, non-épi, pas de TRT locorégional envisageable (n= 153) R 2:1 PD Maintenance vinorelbine 80 mg/m 2 Maintenance pemetrexed Critère de jugement principal Taux de contrôle de la maladie avec chaque doublet Critères de jugement secondaires Taux de réponse dans les deux bras Durée de contrôle de la maladie, temps jusquà échec du traitement SSP et SG dans les deux bras Tolérance Essai de phase II ouvert, randomisé, multicentrique et prospectif. Bennouna et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8043)

50 P_8043- NAVoTRIAL01: survie (SSP et SG) Bennouna et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8043) Probabilité de survie Médiane (95%CI) Mois Nb dévènements Number Censored Médiane (95%CI) Nb dévènements Number Censored Survie Sans Progression – Population ITT Survie Globale – Population ITT TempsNVBo + CDDPPem + CDDP 6 mois33,0% (95% CI= 24,0-42,2) 29,4% (95% CI, 17,7-42,1) 12 mois11,0 % (95% CI = 5,8 ; 18,0) 7,8 % (95% CI, 2,5-17,2) 18 mois5,0 % (95% CI = 1,9-10,5) 3,9 % (95% CI 0,7-11,9) TempsNVBo + CDDPPem + CDDP 6 mois69,0% (95% CI = 58,9- 77,1) 72,5% (95% CI = 58,1-82,7) 12 mois40,0 % (95% CI = 30,4-49,4) 45,1 % (95% CI = 31,2 -58,0) 18 mois30,0 % (95% CI = 21,4-39,1) 31,4 % (95% CI = 19,3-44,2)

51 Toxicités /pt InductionInduction + maintenance NVBo + CDDPPem + CDDPNVBoPem Hémato. % (G3)N= 100N= 49N= 53N= 33 Anémie Leucopénie Neutropénie Thrombopénie NP fébrile ,2 10,2 18,3 6,1 2 9,4 3,8 20,8 0 3,8 6,1 15,2 30,3 0 Non hémato. %N= 100N= 51N= 53N= 33 Fatigue Troubles digestifs Manifestations respiratoires TVP Insuffisance rénale , ,8 1, Bennouna et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8043) P_ NAVoTRIAL01: cisplatine-vinorelbine vs cisplatine-pemetrexed en 1 ère ligne des CBNPC : résultats dune étude de phase II randomisée Conclusion Essai de phase II: données de DCR et S (SG et SSP) similaires entre les deux bras de traitement. Le choix dun doublet de type cisplatine-vinorelbine orale en première ligne des CBNPC avancés non-épidermoïdes peut être une alternative valable. Données à valider dans un essai de phase III de non-infériorité couplé à une analyse médico- économique.

52 P_8059 : résultats définitifs sur la survie globale (SG) dune étude non comparative de phase II du bevacizumab (B) plus chimiothérapie de 1ère ligne ou erlotinib (E) en 2ème ligne chez des patients atteints de CBNPC non épidermoïde présentant des métastases cérébrales (MC) asymptomatiques non traitées (étude BRAIN) – Besse B et al PD Critères dinclusion principaux CBNPC non épidermoïde avec métastases cérébrales asymptomatiques non traitées Chimio-naïf (n = 67) B+CP Bevacizumab 15 mg/kg + carboplatine AUC6 + paciltaxel 200 mg/m 2 (jusquà 6 cycles) Étude de phase II en ouvert. Objectif : évaluer lefficacité et la tolérance acceptable du bevacizumab chez des patients atteints de CBNPC non épidermoïde de stade IV et de PS 0/1, présentant des métastases cérébrales non traitées et ne pouvant bénéficier dune chirurgie ou dune radio chirurgie. Critère de jugement principal SSP Critères de jugement secondaires TRG, SG Métastases cérébrales évaluées par IRM Besse et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8059) Critères dinclusion principaux CBNPC non épidermoïde avec métastases cérébrales asymptomatiques non traitées Chimiothérapie antérieure (n = 24) B+E Bevacizumab 15 mg/kg + erlonitib 150 mg/day

53 Principaux résultats defficacité : SG Besse et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8059) Résultats principaux –Le critère de jugement principal du taux de SSP à 6 mois a été atteint pour les bras de traitement de 1ère et de 2ème ligne. –Les TR étaient comparables pour les tumeurs primitives, les métastases cérébrales et autres sites métastatiques. –Les EI étaient comparables aux études préalables du bevacizumab et seulement une hémorragie cérébrale de grade I est survenue. –Les raisons les plus fréquentes de larrêt du bevacizumab étaient la progression : intracrânienne seulement chez 20,9 % (B+CP) et 16 % (B+E) ; extracrânienne seulement chez 50,7 % (B+CP) et 54,2 % (B+E). Conclusion générale –Le bevacizumab montre une efficacité prometteuse et une tolérance acceptable lors dun traitement de 1ère ou 2ème ligne chez des patients atteints de CBNPC non épidermoïde et présentant des métastases cérébrales asymptomatiques non traitées. B+CP (n = 67)B+E (n = 24) Caractéristiques initiales Homme, n (%) Age médian, années (extrêmes) PS ECOG 0, n (%) Histologie OMS, adénocarcinome, n (%) Non fumeurs, n (%) 46 (68,7) 61,0 (40–79) 37 (55.2) 59 (88,1) 14 (20,9) 11 (45,8) 54,0 (34–70) 13 (54,2) 23 (95,8) 3 (12,5) Résultats cliniques (IC 95 %) SSP à 6 mois, a % SSP médiane, mois SG médiane, mois TRG, b % TR, b %MC intracrâniennes Lésions extracrâniennes 56,5 (43,8–67,4) 6,7 (5,7–7,1) 16,0 (12,0–21,0) 62,7 (50,0–74,2) 61,2 (48,5–72,9) 64,2 (51,5–75,5) 57,2 (37,0–76,3) 6,3 (3,0–8,4) 12,0 (8,9–20,2) 12,5 (2,7–32,4) 20,8 (7,1–42,2) 12,5 (2,7–32,4) a critère prédéfini atteint (IC 95 % inférieur B+CP > 30 %, B+E > 15 % ; estimation ponctuelle B+CP > 50 %, B+E > 35 %). B réponse non confirmée.

54 CO_LBA8002 : BREC: BRCA1-RAP80 Expression Customization. Etude randomisée de phase III du Spanish Lung Cancer Group (SLCG) sur le traitement personnalisé de patients atteints de CBNPC avancé - Analyse intermédiaire – Moran T et al Moran et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8002) R 1:1 Critères dinclusion principaux CBNPC avancé EGFR wt (n = 382) Gem/Cis pour T1 RAP80 / T1-T3 BRCA1 (n = 81) Doc/Cis pour T2-T3 RAP80 /T1-T2 BRCA1 (n = 62) Doc pour T2-T3 RAP80 /T3 BRCA1 (n = 49) Bras personnalisé Cisplatine + Docetaxel Bras non personnalisé (n=190) Étude phase III randomisée Objectif : évaluer un traitement personnalisé en fonction de lexpression de RAP80 et de BRCA1 versus par cisplatine/docetaxel (bras non personnalisé) chez des patients atteints de CBNPC avancé. Critère de jugement principal SSP Stratification PS 0/1 ; épidermoïde vs non épidermoïde ; tertiles RAP80 ; tertiles BRCA1 Critères de jugement secondaires SG RO

55 BREC: SSP Probabilité de survie Mois Contrôle Nombre de patients Taux sans événement 0,420,150,09 Expérimental Nombre de patients Taux sans événement 0,320,080,04 Bras contrôle (5,49 mois) Bras Expérimental (4,38 mois) Moran et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8002)

56 Principaux résultats defficacité : SSP et SG Moran et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8002) Résultats principaux –Lors de lanalyse intermédiaire, la SSP était de 4,38 mois dans le bras personnalisé contre 5,49 mois dans le bras non personnalisé (p = 0,07). –La SG était de 8,52 mois contre 12,66 mois (p = 0,006). –Le taux de réponse était de 27 % contre 37,3%. –En analyse multivariée comprenant le PS, bras de traitement, BRCA1, RAP80, histologie, statut tabagique et sites métastatiques, seules les métastases extra thoraciques étaient associées à une augmentation du risque de progression (HR = 1,78 ; p = 0,02) Conclusions –Létude a été arrêtée prématurément en raison des résultats négatifs obtenus pour la SSP au moment de lanalyse intermédiaire. –Les résultats négatifs peuvent être dus au faible potentiel prédictif du RAP80 pour la personnalisation du traitement et le docetaxel+cisplatin nest peut-être pas le traitement de contrôle optimal pour la personnalisation en fonction de BRCA1.

57 CO_8001 : étude de phase III internationale guidée par lanalyse moléculaire ERCC1/RRM1 chez des patients présentant un CBNPC avancé – Bepler G et al Bepler et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8001) Étude randomisée en ouvert Objectif : évaluer la possibilité dutiliser ERCC1 et RRM1 en tant que marqueurs prédictifs de la réponse aux sels de platine et à la gemcitabine chez des patients présentant un CBNPC avancé. Critères dinclusion principaux CBNPC de stade IV ou wet IIIB PS 0-1 (n = 275) R 2:1 RRM1 faible 40,5 RRM1 élevé ERCC1 faible 66,0 Gemcitabine + carboplatine Docetaxel + carboplatine ERCC1 élevé Gemcitabine + docetaxel Docetaxel + vinorelbine RRM1 faible 40,5 RRM1 élevé ERCC1 faible 66,0 Gemciitabine + carboplatine ERCC1 élevé Critère de jugement principal SSP Détermination de RRM1 et ERCC1 par AQUA Stratification PS, sexe, thérapie (néo)adjuvante NB: 6 cycles, pas de maintenance, pas de bevacizumab

58 Données defficacité principales : SSP par sous-groupes Bepler et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8001) Survie sans progression (probabilité) Temps (mois) p log rank = 0,018 Bras de contrôle GCb Bras expérimental GCb Nombre à risque Survie sans progression (probabilité) Times (mois) p log rank = 0,883 Bras de contrôle (GCb) Bras expérimental (DCb, GD, ou DV) Nombre à risque Gemcitabine + carboplatine Sous groupes des ERCC1/RRM1 faibles (contrôle) Autres bras de traitement NB: La plupart des patients ont accepté une nouvelle biopsie tumorale pour les analyses moléculaires (47/53, 89 %) (taux de réussite global 98 %). SSP médiane : (E) 5,0 m (C) 8,1 m

59 P_1579 : Impact de lIMC sur la survie des patients atteints de cancers bronchiques de stade III et IV Contexte et méthode Lobésité est un facteur de risque et un facteur de mauvais pronostic dans certains cancers (sein, colon, ovaire, endomètre, pancréas, prostate). Son impact dans le cancer bronchique est peu étudié. Etude rétrospective mono centrique (Université de Toronto) portant sur les patients atteints dun cancer bronchique de stade III ou IV. Analyse de lIMC et de son impact sur la survie globale. Résultats 1121 patients inclus. – Patients en déficit pondéral (IMC<18,5 kg/m²) : 7% – Patients avec IMC normal (entre 18,5 et 24,9) : 49% – Patients en surcharge pondérale (IMC entre 25 et 29.9) :30% – Patients obèses (IMC>30%) : 14% La présence dun déficit pondéral était associée au jeune âge (p=0,002), au statut de fumeur actif vs sevré ou non-fumeur (p<0,001) et au stade IIIB et IV vs IIIA (p=0,001) Wong et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 1579)

60 P_1579 : Impact de lIMC sur la survie des patients atteints de cancers bronchiques de stade III et IV Résultats En analyse multivariée, la présence dun déficit pondéral était associée à une moins bonne survie globale. Conclusion Le déficit pondéral est associé à une moins bonne survie dans les cancers bronchiques de stade III ou IV. Cet effet pourrait être dû à la dénutrition ou à une perturbation de la biodistribution de la chimiothérapie. Wong et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 1579) IMC (kg/m²)HRp Déficit pondéral 1,33 (1,01- 1,77) 0,045 Autre catégorie 1 (référence) Limpact du déficit pondéral sur la survie était plus marqué chez les sujets jeunes (HR 1,57) Normal 22,7 Obèse26,3 Surcharge pondérale24,4 Déficit pondéral14 SG médiane (mois) Survie Globale SG (%) Temps (mois)

61 CBNPC: métastatiques Maintenance

62 PD_8014 : Résultats de survie globale de létude randomisée de phase III AVAPERL (MO22089) évaluant un traitement par bevacizumab-pemetrexed en maintenance après une 1ère ligne cisplatine-pemetrexed-bevacizumab dans les CBNPC non épidermoïdes avancés– Rittmeyer A et al Étude randomisée de phase III en ouvert Objectif : évaluer lefficacité du pemetrexed (P) + bevacizumab (B) versus P + B + cisplatine (C) chez des patients présentant un CBNPC non épidermoïde avancé. Rittmeyer et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8014) Traitement de 1ère ligne toutes les 3 sem., 4 cycles Phase de maintenance toutes les 3 sem. jusquà PD Bevacizumab (n = 125) Pemetrexed + Bevacizumab (n = 128) Critères dinclusion principaux CBNPC non épidermoïde avancé Non préalablement traité PS 0-2 (n = 374) Critère de jugement principal SSP Critère de jugement secondaire SG Cisplatine 75 mg/m 2 + Pemetrexed 500 mg/m 2 + Bevacizumab 7,5 mg/kg (n = 269) R 1:1 PD

63 Principaux résultats defficacité : SSP et SG Résultats principaux –Les caractéristiques initiales des patients étaient bien équilibrées entre les deux groupes (suivi médian de 14,8 mois). –~ 70 % de patients âgés < 65 ans, plus de 85 % de patients avec un ADK, ~ 25 % de fumeurs actifs. Rittmeyer et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8014) BevBev+PemHR (IC 95 %)Valeur de p SSP (mois) Depuis la randomisation Depuis le début de linduction par PBC 3,7 6,6 7,4 10,2 0,57 (0,44-0,75) 0,58 (0,45-0,76) < 0,0001 SG (mois) Depuis la randomisation Depuis le début de linduction par PBC 13,2 15,9 17,1 19,8 0,87 (0,63-1,21) 0,88 (0,64-1,22) 0,29 0,32 –Les résultats de tolérance ont déjà été présentés; aucune nouvelle toxicité notable na été observée dans cette analyse actualisée. Lamélioration de la SSP dans le bras Bev+Pem vs Bev seul se retrouve dans tous les sous-groupes de stratification : âge, PS, statut tabagique et réponse au traitement dinduction (SD vs RP/RC). –Il ny a pas de bénéfice de SG dans le bras Bev+Pem vs Bev (tendance non statistiquement significative). Conclusion –La maintenance par Bev+Pem a prolongé significativement la SSP mais pas la SG par rapport au Bev seul.

64 CO_LBA8003 : Etude de phase III randomisée, en ouvert évaluant Pemetrexed- carboplatine suivi dune maintenance avec Pemetrexed (Bras A) versus Paclitaxel- carboplatine-bevacizumab suivi dune maintenance avec bevacizumab (Bras B) chez des patients présentant un CBNPC non épidermoïde avancé – Zinner R et al Critère de jugement principal Survie sans progression et sans EI de grade 4 (G4SSP) Critères de jugement secondaires SSP, SG, RO, TCM Toxicité R PD Stratification PS (0 vs 1); sexe (H vs F); stade de la maladie (M1a vs M1b) Critères dinclusion principaux Pas de traitement systémique antérieur PS 0/1 CBNPC non épidermoïde stade IIIB-IV Métastases cérébrales stables traitées (n=361) Pac 200 mg/m 2 +Cb AUC6 +Bev 15 mg/kg (n = 179*) Pem 500 mg/m 2 +Cb AUC6 (n = 182) Étude de supériorité de phase III, randomisée, en ouvert (PRONOUNCE) *1 patient randomisé dans le groupe Pac+Cb+Bev mais ayant reçu Pem+Cb, analysé selon la population ITT Bev 15 mg/kg (n = 95) Pem 500 mg/m 2 (n = 98) Traitement de maintenance tous les 21 j Phase dinduction 4 cycles, tous les 21 j Zinner et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8003)

65 Critère de jugement principal : G4SSP (ITT) Pem+Cb : G4SSP médiane = 3,9 (mo) Pac+Cb+Bev : G4SSP médiane = 2,9 (mo) Valeur de p log-rank = 0,176 HR (IC 90 %) = 0,85 (0,70; 1,04) Pem+Cb Pac+Cb+Bev Patients at Risk Nombre dévenements G4SSP Pem+Cb n = 152 % Pac+Cb+Bev n = 144 % EI de G4 24,3 44,4 PD62,547,2 Décès13,28, Proportion Zinner et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8003)

66 Lobjectif principal na pas été atteint, Pem+Cb nétait pas supérieur à Pac+Cb+Bev en termes de G4SSP. Aucune différence na été observée concernant les objectifs secondaires (SSP, SG, RO, TCM) entre les deux schémas thérapeutiques doublet vs triplet. Aucune toxicité non attendue na été observée –Les neutropénies de grade 3/4 étaient plus fréquentes avec Pac+Cb+Bev (p < 0,001). –Les anémies ou thrompocytopénies de grade 3/4 étaient plus fréquentes avec Pem+Cb (p < 0,001). Les deux schémas ont été bien tolérés. Conclusions Zinner et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8003)

67 CO_8004 : une étude de phase III évaluant pemetrexed (Pem)-carboplatine (Cb)- bevacizumab (Bev) suivi dune maintenance par Pem-Bev versus Paclitaxel (Pac)- Cb-Bev suivi dune maintenance par Bev dans les CBNPC non épidermoïdes de stade IIIB ou IV – Socinski MA et al Critère de jugement principal SG Critères de jugement secondaires SSP Toxicité R PD Stratification PS (0 vs 1) ; sexe (H vs F) ; stade de la maladie (IIIB vs IV) ; maladie mesurable vs non mesurable Critères dinclusion principaux Pas de traitement systémique antérieur PS 0/1 CBNPC non épidermoïde de stade IIIB-IV Métastases cérébrales stables traitées (n = 1259) Pac 200 mg/m 2 +Cb AUC6 +Bev 15 mg/kg (n = 467) Pem 500 mg/m 2 +Cb AUC6 +Bev 15 mg/kg (n = 472) Étude de phase III randomisée en ouvert (PointBreak) Analyse du sous-groupe des patients âgés (> 70 ans et > 75 ans) Bev 15 mg/kg (n = 298) Pem 500 mg/m 2 +Bev 15 mg/kg (n = 292) Traitement de maintenance tous les 21 j Phase dinduction 4 cycles, tous les 21 j Socinski et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8004)

68 PointBreak : SG pour la population ITT Population et les sous-groupes dage HR = 1,00 IC 95 % : 0,86–1,16 HR = 1,04 IC 95 % : 0,88–1,24 HR = 0,90 IC 95 % : 0,67–1,21 HR = 1,00 IC 95 % : 0,85–1,18 HR = 0,98 IC 95 % : 0,63–1,51 P = 0,949P = 0,638P = 0,484P = 0,974P = 0,923 n = 939n = 692n = 247n = 832n = 107 HR = 0,83 IC 95 % : 0,71–0,96 HR = 0,77 IC 95 % : 0,65–0,92 HR = 0,98 IC 95 % : 0,73–1,31 HR = 0,83 IC 95 % : 0,71–0,97 HR = 0,82 IC 95 % : 0,52–1,3 P = 0,012P = 0,003P = 0,872P = 0,019P = 0,393 n = 939n = 692n = 247n = 832n = 107 SGSSP Socinski et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8004)

69 Conclusions Lobjectif principal (SG) na pas été atteint pour la population totale mais une amélioration significative de la SSP a été observée. Lanalyse en sous groupe des patients âgés a montré que : La SG nétait pas significativement différente entre les sous-groupes d'âge. La SSP était significativement plus longue dans le bras pemetrexed pour les sous-groupes de patients plus jeunes ( 70 ans ou 75 ans), mais comparable pour les patients > 70 ans et > 75 ans. Les patients âgés, définis comme étant âgés de >70 ans ou >75 ans, ne semblaient pas présenter une incidence plus importante dévènements indésirables que la population générale de létude. Socinski et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8004)

70 PD_8013 : 65plus : Etude randomisée de phase III évaluant le pemetrexed en association au bevacizumab vs pemetrexed, bevacizumab et carboplatine en traitement de 1ère ligne de CBNPC non épidermoïdes avancés chez des patients âgés – Schuette W et al Une étude randomisée de phase III multicentrique en ouvert Objectif : évaluer lefficacité du pemetrexed (P) + bevacizumab (B) versus P + B + carboplatine (C) chez des patients âgés ( 65 ans) présentant un CBNPC non épidermoïde avancé Schuette et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8013) Traitement de 1ère ligne toutes les 3 sem, 4-6 cycles Phase de maintenance toutes les 3 sem jusquà PD Pem 500 mg/m 2 + Bev 7,5 mg/kg (n = 133) Pem 500 mg/m 2 + Bev 7,5 mg/kg + Carboplatine AUC5 (n = 134) R 1:1 Bevacizumab* Critères dinclusion principaux CBNPC non épidermoïde de stade IIIB/IV Non préalablement traité PS 0-2 Âge 65 ans (n = 271) Critère de jugement principal SSP Critères de jugement secondaires RO, SG, qualité de vie, scores ADL Tolérance *Plus Pem à la discrétion de linvestigateur

71 Principaux résultats defficacité : SSP et SG Résultats principaux –271 patients ont été inclus dans létude (population ITT, n = 251; PB, n = 118 ; PBC, n = 133). –âge médian 71 ans dans PB, 72 ans dans PBC. –5 % des patients avaient un PS 2 dans les 2 groupes. –Les profils de toxicité étaient comparables entre les bras de traitement. Conclusions principales –Lassociation PBC a démontré une bonne efficacité (SG médiane de 15,8 mois pour les patients présentant un PS 0-1) et un profil de tolérance acceptable chez des patients âgés atteints de CBNPC. –Lajout du carboplatine au PB est recommandé pour les patients âgés en bon état général, la tolérance chez les patients ayant un PS 2 nest pas évaluable du fait du faible nombre de patients. Schuette et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8013) PB (n = 118) PBC (n = 133) HR (IC 95 %) Valeurs de p chi² Valeurs de p Peto-Peto SSP (mois) 4,86,81,24 (0,95-1,63) ; 0,11360,0783 SG (mois) 11,615,21,16 (0,83-1,62) ; 0,38790,3257 Taux de survie à 1 an (%) PS ,258,8–– RO (%)31,444,4p = 0,0343–

72 P_8086 : Résultats de lanalyse transrationnelle dun essai randomisé de phase III, en ouvert évaluant pemetrexed plus carboplatine et bévacizumab suivi de pemetexed et bévacizumab en maintenance comparé à paclitaxel plus carboplatine et bévacizumab suivi de bévacizumab en maintenance chez des patients atteints de CBNPC non- épidermoïde de stade IIIB ou IV – Garon EB et al Étude de phase III en ouvert (PointBreak) Objectif : étudier la corrélation entre les biomarqueurs et la SG, la SSP et le taux de réponse. Garon et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8086) Phase dinduction /3s, 4 cycles Phase de maintenance /3s jusquà la PD Pemetrexed 500 mg/m 2 (acide folique & vitamine B 12 ) + carboplatine AUC 6 + bevacizumab 15 mg/kg /3s (n = 472) Paclitaxel 200 mg/m 2 + carboplatine AUC 6 + bevacizumab 15 mg/kg /3s (n = 467) R 1:1 Pemetrexed (acide folique & vitamine B 12 ) + bevacizumab /3s Bevacizumab /3s 450 patients dans chaque bras Analyse en immunohistochimie (Thymidylate Synthase, TTF-1, et Recepteur-α du folate ) et statut mutationnel EGFR évalués sur prélèvements tumoraux. Données évaluables pour au moins un des biomarqueurs, disponibles chez 211 patients TTF-1, thyroid transcription factor-1; TS, thymidylate synthase Critères dinclusion principaux CBNPC non épidermoïde de stade IIIB/IV Chimio-naïf PS 0/1 Possibilité de MC stables traitées (n = 939)

73 Résultats principaux : SG en fonction de lexpression IHC de TTF1 (H scores positifs vs négatifs) TTF-1+ Bras pem (n = 73), 17,6 mo TTF-1+ Bras pac (n = 66), 12,8 mo TTF-1- Bras pem (n = 36), 7,6 mo TTF-1- Bras pac (n = 30), 9,1 mo En fonction du bras de traitementRésultat Global Comparé aux patients TTF-1 -, les patients TTF-1 + avaient une SG plus longue (une SSP également plus longue et un taux de réponse supérieur, données non représentées). La SG était plus longue parmi les patients TTF- 1 + traités dans le bras pemetrexed (17,6 mois) que pour ceux traités dans le bras paclitaxel (12,8 mois) bien que la différence ne fût pas statistiquement significative (p = 0,08). Garon et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8086)

74 Conclusions Les mutations EGFR ont été observées à une fréquence attendue (8,3 %) pour cette population. Aucun des marqueurs protéiques (mesurés par IHC et classés positif vs négatif) na démontré dinteraction significative sur la SG en fonction du traitement. Expression protéique de TTF-1 : – Les patients TTF-1 +, indépendamment du traitement, avaient une SG et une SSP significativement plus longues et une RO supérieure comparé aux patients TTF-1 -. Ces résultats suggèrent que lexpression de TTF-1 a une valeur pronostique, et que les tumeurs présentant une expression protéique de TTF-1 pourraient être plus chimiosensibles. – Bien que ce résultat ne fût pas statistiquement significatif, les patients TTF-1 + dans le bras pemetrexed avaient une SG et une SSP plus longues Garon et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8086)

75 CBNPC: métastatiques Deuxième Ligne

76 PD_8034 : Lume-Lung 2 : étude de phase III randomisée, multicentrique, en double aveugle évaluant lassociation nintedanib / pemetrexed versus placebo / pemetrexed chez des patients présentant un CBNPC non épidermoïde avancé après échec dune chimiothérapie de 1ère ligne – Hanna NH et al PD Critères dinclusion principaux CBNPC non épidermoïde avancé Stade IIIB/IV ou en rechute Rechute ou échec après une chimiothérapie antérieure PS 0/1 (n = 713) Placebo + Pem 500 mg/m 2 toutes les 3 sem. (n = 360) Nintedanib 200 mg deux fois par jour j Pem 500 mg/m 2 toutes les 3 sem. (n = 353) Hanna et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8034) Étude de phase III randomisée, en double aveugle, contre placebo Objectif : évaluer la tolérance et lefficacité de linhibiteur du VEGFR, FGFR et PDGFR nintedanib chez des patients ayant un CBNPC non epi de stade IIIB/IV en rechute ou en progression après une chimiothérapie de 1 ère ligne. Critère de jugement principal SSP (RECIST) Critères de jugement secondaires SG, SSP (évaluée par linvestigateur), RO toxicité

77 24 Principaux résultats defficacité : SSP et SG Hanna et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8034) Résultats principaux –353 patients ont été randomisés dans le groupe nintenanib + pemetrexed, 360 dans le groupe placebo + pemetrexed (les groupes étaient comparables quant au sexe, âge, PS, incidence dADK et traitement préalable par bevacizumab). –La SSP était plus longue avec nintenanib + pemetrexed quavec placebo + pemetrexed mais aucune différence de SG na été observée (voir figure). Conclusion principale –La SSP et le Taux de Contrôle de la Maladie ont été améliorés chez les patients traités par nintedanib + pemetrexed avec un profil de tolérance acceptable. SSP (relecture centralisée)SG SSP mediane = 4,4 (Nin+Pem) vs 3,6 (Pbo+Pem) mois HR = 0,83 ; p = 0,044 SG médiane = 12,2 (Nin+Pem) vs 12,7 (Pbo+Pem) mois HR = 1,03 ; p = 0,79 Placebo + pemetrexed Nintedanib + pemetrexed Temps depuis la randomisation (mois) Estimation des patients en vie et absence de progression (%) Placebo + pemetrexed Nintedanib + pemetrexed Temps depuis la randomisation (mois)

78 CO_LBA8011 : nintedanib (BIBF 1120) plus docetaxel chez des patients présentant un CBNPC en progression après une chimiothérapie de 1ère ligne : LUME Lung 1, étude de phase III randomisée, en double aveugle – Reck M et al Reck et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8011) R 1:1 PD Critères dinclusion principaux CBNPC de stade IIIB/IV Echec après une chimiothérapie de 1 ère ligne PS 0/1 (n = 1314) Placebo 2xj PO jours docetaxel 75 mg/m 2 IV jour 1 toutes les 3 sem. (n = 659) Nintedanib 200 mg 2xj PO jours docetaxel 75 mg/m 2 IV jour 1 toutes les 3 sem. (n = 655) Étude de phase III randomisée, en double aveugle, contre placebo Objectif : évaluer le nintedanib plus docetaxel chez des patients présentant un CBNPC de stade IIIB/IV en rechute ou en progression après une chimiothérapie de 1 ère ligne Critère de jugement principal SSP Critères de jugement secondaires SG (en ITT) SG pour les ADK Stratification PS ; bevacizumab antérieur ; histologie ; metastases cérébrales

79 Principaux résultats defficacité : SG Résultats principaux –Les caractéristiques des patients étaient comparables entre les deux groupes. Reck et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8011) Nintedanib+ docetaxel Placebo+ docetaxel HR (IC 95 %) p SSP, mois Tous patients ADK Epi 3,4 4,0 2,2 2,7 2,8 2,6 0,79 (0,68-0,92) 0,77 (0,62-0,96) 0,0019 0,0153 0,0200 SG, mois Tous patients ADK Epi 10,1 12,6 8,6 9,1 10,3 8,7 0,94 (0,83-1,05) 0,83 (0,70-0,99) 1,01 (0,85-1,21) 0,2720 0,0359 0,8907 –Lincidence dEI de grade 3 pour Nintedanib+docetaxel vs placebo+docetaxel était de 71,3 % vs 64,3 %. Conclusions principales Nintedanib+docetaxel a prolongé de manière significative la SSP chez tous les patients indépendamment de lhistologie. Une amélioration significative de la SG a été démontrée chez les patients atteints dADK. Nintedanib+docetaxel a montré un profil de tolérance acceptable sans nouvelles toxicités non attendues. Des études supplémentaires sont justifiées pour identifier des facteurs moléculaires et cliniques déterminant les bénéfices du Nintedanib dans les CBNPC.

80 CO_LBA8005 : étude de phase III randomisée de stratification protéomique comparant erlotinib en 2ème ligne à une chimiothérapie chez des patients présentant un CBNPC inopérable (PROSE) – Lazzari C et al R 1:1 PD Critères dinclusion principaux Diagnostic cytologique ou histologique de CBNPC Stade avancé IIIB/IV Une ligne de traitement antérieure à base de platine, naïf de TKI de lEGFR PS 0-2 (n = 285) Pemetrexed 500 mg/m 2 or Docetaxel 75 mg/m 2 (n = 129) Erlotinib 150 mg/j (n = 134) Étude de phase III randomisée de validation des biomarqueurs Objectif : évaluer de manière prospective la valeur prédictive de la classification VeriStrat sur survie de patients atteints de CBNPC traités en 2 ème ligne par lerlotinib ou chimiothérapie Critère de jugement principal SG Critères de jugement secondaires SSP, RO Lazzari et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8005) Stratification PS, statut tabagique Classification VeriStrat VeriStrat est un test basé sur les protéines sériques - Les résultats déterminent 2 populations (VSG, good et VSP, poor) Crossover autorisé lors de la progression

81 Principaux résultats defficacité : SG Lazzari et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr LBA8005) Résultats principaux –285 patients ont été randomisés et 263 (129 CT, 134 E) inclus dans lanalyse principale per protocole. –68 % des patients dans le bras CT et 72 % dans le bras E étaient classés comme VSG. ChimiothérapieErlotinibHR (IC 95 %)Valeur de p SG, mois VeriStrat VSG VeriStrat VSP Interaction 9,0 10,92 6,38 7,7 10,95 2,98 1,14 (0,88-1,49) 1,06 (0,77-1,46) 1,72 (1,08-2,74) 1,85 (1,06-3,24) 0,313 0,714 0,022 0,031 EGFR wild type/inconnu VeriStrat VSG VeriStrat VSP Interaction 10,5 6,4 10,4 3,0 1,09 (0,78-1,52) 1,81 (1,12-2,92) 1,94 (1,09-3,43) 0,616 0,015 0,024 Résultats: Les patients classés VeriStrat VSP (30–35 %) ont une meilleure survie avec la chimiothérapie quavec lerlotinib. Les patients classés VeriStrat VSG (65–70 %) ont une survie comparable avec lerlotinib ou la chimiothérapie. Conclusions –PROSE est la première étude prospective validant une stratification sur des biomarqueurs pour évaluer linteraction traitement/biomarqueur. –La classification protéomique VeriStrat pourrait être utile pour guider les décisions de traitement chez les patients présentant un CBNPC avec statut EGFR inconnu ou wild type dans le cadre dun traitement de 2 ème ligne.

82 CO_CRA8007 : une étude randomisée comparant le ganetespib, un inhibiteur de HSP90, associé au docetaxel vs docetaxel seul en traitement de 2 ème ligne des ADK bronchiques (GALAXY-1) – Ramalingam SS et al PD Critères dinclusion principaux ADK bronchique avancé 1 traitement systémique antérieur PS 0/1 (n = 252) Docetaxel 75 mg/m 2 jour 1 toutes les 3 sem. (n = 127) Docetaxel 75 mg/m 2 jour 1 toutes les 3 sem. + ganetespib 150 mg/m 2 jours 1 et 15 toutes les 3 sem. (n = 125) Étude randomisée en ouvert Objectif : évaluer la tolérance et lefficacité de linhibiteur de Hsp90 de 2 ème génération, ganetespib, chez des patients présentant un ADK bronchique avancé Critère de jugement principal SSP chez les patients avec un taux de LDH élevé ou une tumeur KRAS+ Critères de jugement secondaires SG et SSP chez tous les patients ADK RO, TCM, qualité de vie Ramalingam et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr CRA8007) Stratification PS 0/1, temps depuis le diagnostic, taux de LDH initial, statut tabagique

83 Principaux résultats defficacité : SSP et SG Ramalingam et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr CRA8007) Résultats principaux –255 patients ont été inclus dans létude (G+D, n = 125 ; G, n = 127; âge médian 60 ans ; ~ 60 % dhommes ; ~ 40 % PS 0). –Les patients avaient été diagnostiqués plus de 6 mois auparavant dans 87 et 89 des cas pour les groupes G+D et D respectivement. G + DDHR (IC 95 %)Valeur de p Population totale SSP (mois) SG (mois) 4,5 9,8 3,2 7,4 0,84 (0,65-1,07) 0,82 (0,62-1,09) ,082 Maladie > 6 mois SSP (mois) SG (mois) 5,4 10,7 3,4 6,4 0,61 (0,45-0,83) 0,61 (0,43-0,87) 0,0041 0,0093 –Un bénéfice en SSP a été observé chez les patients traités avec lassociation G+D par rapport au D. –Le bénéfice de survie étaient plus important chez les patients inclus plus de 6 mois après le diagnostic de CBNPC avancé. Conclusions –Le ganetespib associé au docetaxel a amélioré la SSP et la SG (non statistiquement significatif) par rapport au docetaxel seul. –Lassociation était bien tolérée avec un profil de toxicité acceptable. –Une étude de phase 3 chez des patients présentant une maladie évoluant depuis > 6 mois est en cours (GALAXY-2).

84 CBNPC: métastatiques Thérapie Ciblées

85 PD_8033 : étude de phase I/II évaluant linhibiteur dALK hautement sélectif CH chez des patients présentant un CBNPC ALK-positif : résultats de létude AF-001JP actualisés en termes defficacité et de tolérance – Nakagawa K et al CH mg deux fois par jour Critères dinclusion principaux CBNPC ALK positif PS 0/1 Pas de traitement antérieur par un inhibiteur dALK (n = 58) Étude de phase I/II en ouvert Objectif : évaluer lefficacité et la tolérance de linhibiteur dALK de 2ème génération CH chez des patients présentant un CBNPC ALK+ jamais traités par un inhibiteur dALK Nakagawa et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8033) PD Tous les patients inclus dans lanalyse ont reçu une dose de 300 mg du CH deux fois par jour mais pouvaient avoir participé à la phase I (détermination de la dose) ou à la phase II de létude

86 Principaux résultats defficacité : waterfall plot de la régression tumorale au cours de la phase II Résultats principaux –58 patients ont été inclus à ce jour (âge médian 49,5 ans ; 25 hommes ; 26 et 32 patients avec un PS de 0 ou 1 respectivement ; non fumeurs 60,3 % ; 62 % avaient reçu 2 chimiothérapies antérieures). –RO : 93,5 % (IC 95 % 82,1-98,6 %), avec 2 RC, 41 RP et pas de maladie progressive. –Durée du traitement médiane de 10,3 mois à ce jour ; 47/58 patients continuent de recevoir le traitement à létude. Conclusion principale –Le CH est un inhibiteur dALK prometteur pour les CBNPC. Nakagawa et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8033) RC RP SD NE * * ** * Réponse indéterminée en raison dun arrêt prématuré lié à la tolérance ** Selon RECIST 1.1 le pourcentage de changement par rapport aux valeurs initiales pour les sujets présentant une RC peut être inférieur à 100 % lorsque les ganglions lymphatiques sont identifiés comme des lésions cibles N = 46, évaluation par un IRC Pourcentage de changement par rapport à la mesure initiale (en %) IRC, comité de revue indépendant ; NE, non évaluable

87 CO_8010: LDK378 un nouvel inhibiteur dALK: activité chez les patients ALK+ ayant progressés sous Crizotinib Les tumeurs réarrangées ALK développent souvent une résistance au Crizotinib (1-2 ans), les récidives cérébrales sont fréquentes. Les Mécanismes de résistance sont de 2 types –ALK-dépendants (mutations 2ndaires) –Autres voies de signalisation ALK+ Non Identifiés Pas dAmplification Pas de Mutation dALK Autres voies de signalisation Ampl ALK Mutations ALK Amplification L1196M G1269A S1206Y G1202R 1151Tins L1152R C1156Y Étude de phase I Shaw et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8010)

88 Critère de jugement principal: Détermination de la DMT Critères de jugement secondaires: Toxicité, Pharmacocinétique, activité anti tumorale 130 patients (dont 8 avec une anomalies ALK autres quun réarrangement ALK) CBNPC avancé ALK+ en progression (escalade de dose à partir de 50 mg/j) Escalade vers la DMT (750 mg/j) N=59 ALK+ traité antérieurement par inh ALK < 2 mois après TKI ALK > 2 mois après TKI ALK ALK+ inh ALK naifs Traitement oral continu Cycles de 21 jours Population supplémentaire (n = 71) Shaw et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8010) Tumeurs non ALK+ CO_8010: LDK378 un nouvel inhibiteur dALK: activité chez les patients ALK+ ayant progressés sous Crizotinib

89 Shaw et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8010) CO_8010: LDK378 un nouvel inhibiteur dALK: activité chez les patients ALK+ ayant progressés sous Crizotinib Activité marquée du LDK378 chez les patients avec CBNPC avancé ALK+ Traitement antérieur par crizotinib Naïfs de crizotinib Événements SSP Meilleure variation depuis linclusion (%)

90 Résultats Réponse CBNPC (Tous) (n = 114) CBNPC prétraités par CRZ (n = 79) CBNPC naïfs de CRZ (n = 35) RC, n (%)1 (1) 0 RP, n (%)65 (57)44 (56)21 (60) MS, n (%)37 (32)27 (34)10 (29) Progression, n (%)6 (5)6 (8)0 RC + RP + uRP, n (%)86 (75)62 (78)24 (69) Taux de réponse globale (RC + RP), n (%) 66 (58)45 (57)21 (60) CO_8010: LDK378 un nouvel inhibiteur dALK: activité chez les patients ALK+ ayant progressés sous Crizotinib Shaw et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8010)

91 Allongement de la SSP et de la durée de réponse chez les patients CBNPC ALK+ EstimationIC 95% SSP SSP médiane (>400mg/j; n=114)8,6 mois5,7-9,9 Taux de SSP à 6 mois (750mg/j; n=78) 60,7%46,1-72,4 Durée de la réponse Médiane( >400mg/j; n=66 répondeurs) 8,2 mois6,9-NE Taux de durée de la réponse à 6 mois (750mg/j; n=47 répondeurs) 60,6%34,9-78,8 CO_8010: LDK378 un nouvel inhibiteur dALK: activité chez les patients ALK+ ayant progressés sous Crizotinib Shaw et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8010)

92 CO_8009 : Résultats intermédiaires de létude de phase II BRF évaluant le dabrafenib chez des patients présentant un CBNPC avec mutation BRAF V600E – Planchard D et al Dabrafenib 150 mg deux fois par jour (n = ) Critères dinclusion principaux CBNPC Mutation BRAF V600E 1 ligne de traitement antérieure (n = 53) Étude de phase II à bras unique et 2 étapes Objectif : évaluer le dabrafenib chez des patients présentant un CBNPC de stade IV avec mutation BRAF V600E après échec dau moins une 1 ligne de chimiothérapie. Critère de jugement principal RO (évaluée par linvestigateur) Critères de jugement secondaires SSP, durée de la réponse, SG toxicité Pharmacocinétique Planchard et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8009)

93 Principaux résultats defficacité : meilleure réponse confirmée parmi les 20 premiers patients Planchard et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8009) Résultats principaux –25 patients ont été traités (âge médian 66 ans [extrêmes 28–77] ; 16 hommes ; ADK uniquement ; 16 étaient anciens fumeurs ; tous les patients ont été inclus après échec dau moins une ligne de chimiothérapie ; et 8 après 2 chimiothérapies ou plus). ReponseN = 20 RC0 RP8 (40 %) SD4 (20 %) PD6 (30 %) Non évaluable2 (10 %) Taux de réponse (RC/RP confirmée)40 % (IC 95 % : 19,1–63,9 %) Taux de contrôle de la maladie (RC + RP + SD)60 % (IC 95 % 36,1–80,9 %) –Parmi les 20 premiers patients évalués pour lefficacité (voir tableau), la RO était de 40 % (8/20 RP) et le TCM de 60 %. –Des EI de grade 3 sont survenus chez 44 % des patients ; les EI fréquents comprenaient : arthralgie, douleurs dorsales, céphalées, fatigue, syndrome mains-pieds et fièvre. Conclusions principales –Première mise en évidence dune activité clinique pour un inhibiteur de BRAF chez des patients présentant un CBNPC avec mutation BRAF V600E. –Le dabrafenib montre une efficacité clinique prometteuse dans cette cohorte. –Le profil de tolérance du darafenib était comparable aux données des études précédentes.

94 PD_8027 : linhibiteur de MEK1/MEK2 oral trametinib (GSK ) associé au pemetrexed pour les CBNPC avancés KRAS-mutants et wild-type (WT) : une étude de phase I/IB – Kelly K et al Kelly et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8027) Étude de phase I/IB en deux parties et en ouvert Objectif : évaluer lefficacité et la tolérance de linhibiteur de MEK1/MEK2 trametinib + pemetrexed chez des patients présentant un CBNPC avancé avec ou sans mutation KRAS Partie 1 : escalade de dose jusquà la DMT dans les tumeurs solides Trametinib + Pemetrexed 500 mg/m 2 toutes les 3 sem. Partie 2 : expansion à la RP2D (définie à 1,5 mg/jour) Critères dinclusion principaux CBNPC métastatique PS 0/1 2 chimiothérapies antérieures (n = 134) Stratification Mutation KRAS Stade 1 (n = 10)Stade 2 (n = 10) KRAS wt KRASm+ Si 1 réponse Si RP2D définie RP2D, dose recommandé pour la phase II DMT : dose maximale tolérée

95 Principaux résultats defficacité : régression tumorale maximale pour KRASm+ et KRAS wt Kelly et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8027) Résultats principaux –42 patients ont reçu le traitement à ce jour (KRAS wt, n = 19 ; KRAS mt, n = 23). –Les RO pour KRAS+ et KRAS wt étaient de 17 % (4 RP) et 16 % (3 RP) respectivement. –Le trametinib associé au pemetrexed a mené à un TCM de 65 % et 74 % pour les CBNPC métastatiques KRAS+ et KRAS wt respectivement. –La SSP médiane était de 4,1 mois (IC 95 % : 1,4-8,4) pour les CBNPC KRAS+ et de 5,8 mois (IC 95 % : 2,8-7,1) pour les CBNPC KRAS wt. KRAS+KRAS wt Progression de la maladie Stabilisation de la maladie Réponse partielle Taux de réponse = 17 % Pourcentage de changement par rapport à la mesure initiale G120G130 G12C G120 G12C G120 G12V G12R G12C G12V G12C G12V G12S G120 G12V G120 G12C Progression de la maladie Stabilisation de la maladie Réponse partielle Taux de reponse = 16 % Pourcentage de changement par rapport à la mesure initiale

96 Le trametinib 1,5 mg/jour peut être associé avec une bonne tolérance au pemetrexed 500 mg/m 2. Linhibition de MEK par le trametinib + pemetrexed démontre une bonne tolérance et une activité clinique pour les CBNPC KRAS mt et KRAS wt, supérieure aux attentes pour chacun des agents seuls. Létude plus approfondie de cette association est justifiée. Conclusions Kelly et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8027)

97 PD_8028: linhibiteur de MEK1/MEK2 oral trametinib (GSK ) associé au docetaxel pour les CBNPC avancés KRASm+ et wild-type (WT) : une étude de phase I/IB – Gandara DR et al Étude de phase I/IB en deux parties et en ouvert Objectif : évaluer lefficacité et la tolérance de linhibiteur de MEK1/MEK2 trametinib + docetaxel chez des patients présentant un CBNPC avancé avec ou sans mutation KRAS. Partie 1 : escalade de dose jusquà la DMT dans les tumeurs solides Trametinib + Docetaxel 500 mg/m 2 toutes les 3 sem. Partie 2 : expansion à la RP2D (définie à 1,5 mg/jour) Critères dinclusion principaux CBNPC métastatique PS 0/1 2 chimiothérapies antérieures (n = 134) Stratification MutationKRAS Stade 1 (n = 10)Stade 2 (n = 10) KRAS wt KRASm+ Si 1 réponse Si RP2D définie RP2D, dose recommandé pour la phase II DMT : dose maximale tolérée Gandara et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8028)

98 Principaux résultats defficacité : meilleure réponse évaluée par linvestigateur a,b Résultats principaux –46 patients ont reçu le traitement à ce jour (KRAS wt, n = 24 ; KRAS mt, n = 22). –Les taux de réponse globaux pour KRASm+ et KRAS wt étaient de 28 % (7 RP) et 32 % (7 RP) respectivement. –Les réponses semblaient supérieures parmi les KRASm+ avec mutation G12C par rapport aux sous-types non-G12C. Conclusions principales –Le trametinib 2,0 mg/jour peut être associé de manière sure au docetaxel 75 mg/m 2. –Lactivité clinique est supérieure aux attentes pour chacun des agents seuls chez les patients KRAS wt et KRAS+. –Létude plus approfondie de ce traitement dassociation est justifiée. Gandara et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8028) N (évaluables) Réponse objective RC + RP, n (%) RP, n (%) Réponse mineure c, n (%) SD d, n (%) Contrôle de la maladie (RC + RP + SD), n (%) KRAS+ (tous les sous-types) KRAS+ (G12C) KRAS+ (non-G12C) 25 (21) 10 (8) 15 (13) 7 (28) 4 (40) 3 (20) 7 (28) 4 (40) 3 (20) 5 (20) 4 (40) 1 (7) 8 (32) 4 (40) 4 (27) 15 (60) 8 (80) 7 (47) KRAS WT22 (19)7 (32) 4 (18)8 (36)15 (68) Tous les patients/CBNPC 47 (40)14 (30) 9 (19)16 (34)30 (64) a Inclus confirmés et non confirmés b Taux de réponse basés sur la population ITT c Régression tumorale > 20 % mais < 30 % d Inclus les réponses mineures

99 PD_8016 : LUX-Lung 6 : étude randomisée de phase III en ouvert évaluant afatinib versus gemcitabine/cisplatine en traitement de 1ère ligne de patients asiatiques présentant un ADK bronchique avancé avec mutation de lEGFR – Wu YL et al R 2:1 PD Critères dinclusion principaux Pas de traitement antérieur ADK bronchique de stade IIIB/IV Mutation EGFR positive Asiatique PS 0-1 (n = 364) Gemcitabine 1,000 mg/m 2 jours 1/8 + cisplatine 75 mg/m 2 jour 1 toutes les 3 sem. (n = 122) Afatinib 40 mg/jour (n = 242) Étude randomisée de phase III en ouvert Objectif : comparer lefficacité et la tolérance dun traitement de 1 ère ligne par afatinib versus gemcitabine+cisplatine chez des patients asiatiques présentant un ADK bronchique de stade IIIB/IV avec mutation de lEGFR (EGFR M+). Jusquà 6 cycles Critère de jugement principal SSP Critères de jugement secondaires RO, TCM, SG, QoL Tolérance Wu et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8016)

100 Principaux résultats defficacité : SSP Résultats principaux –242 patients ont été randomisés dans le groupe afatinib, 122 dans le groupe GC (les groupes étaient comparables quant au sexe, statut tabagique, délétion sur lexon 19 et L858R). –La SSP a été prolongée de manière significative avec afatinib par rapport au GC (voir figure). –La RO et le TCM étaient également supérieurs avec afatinib par rapport au GC (66,9 % vs 23,0 % respectivement, p < 0,0001 pour le RO ; 92,6 % vs 76,2 %, p < 0,0001 pour le TCM). Wu et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8016) SSP (probabilité) SSP médiane (mois) 11,0 5,6 Afatinib N = 242 Gemcitabine/cisplatine N = 122 HR (IC 95 %) 0,28 (0,20-0,39) P < 0,0001 Nombre de patients à risque Afanitib Gemcitabine/cisplatine % 47 %

101 Conclusions Chez les patients asiatiques EGFR-positifs, afatinib a prolongé significativement la SSP et était associé à des améliorations significatives du RO, du TCM, et à un contrôle des symptômes et une qualité de vie supérieurs par rapport à la gemcitabine+cisplatine. Les EI survenus dans chacun des bras de traitement étaient attendus, avec un profil de tolérance plus favorable pour lafatinib. LUX-Lung 6 est lessai clinique prospectif de 1ère ligne le plus important dans le cancer bronchique EGFR-positif, apportant de preuves supplémentaires de la supériorité de lafatinib par rapport à une chimiothérapie standard chez des patients présentant un CBNPC avec mutation de lEGFR non préalablement traités. Wu et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8016)

102 PD_8036 : étude de phase II évaluant lassociation de linhibiteur de HSP90 AUY922 à lerlotinib (E) pour des patients présentant un cancer bronchique EGFR-muté et une résistance acquise (RA) aux TKIs de lEGFR– Johnson ML et al AUY mg/m 2 par semaine + Erlotinib 150 mg/jour Critères dinclusion principaux ADK de stade IV Mutation EGFR Résistance acquise PS 0-1 (n = 16) Étude de phase II Objectif : évaluer lefficacité de lassociation du AUY922 et de lerlotinib en tant que traitement de 1 ère ligne chez des patients présentant un cancer bronchique EGFR- muté et ayant développé une résistance aux EGFR TKI. Johnson et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8036) Critère de jugement principal RC + RP à 8 semaines Critères de jugement secondaires SSP, SG Toxicité

103 Principaux résultats defficacité : meilleure réponse à lAUY922 associé à lerlotinib Résultats principaux –25 patients ont été traités (18 femmes ; âge médian 59 ans ; extrêmes ; durée médiane du traitement par EGFR-TKI avant lapparition de la résistance acquise était de 11 mois, extrêmes 3-26 mois). –10 patients avaient une EGFR T790M confirmée par biopsie tumorale. –22 patients étaient évaluables pour la réponse (figure). –SSP médiane et SG : 1,15 et 5,38 mois, respectivement. Johnson et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8036) Conclusion principale –LAUY922 et lerlotinib sont efficaces en association pour des patients présentant des mutations de lEGFR et une résistance acquise ; lactivité nétait pas limitée aux patients avec mutation EGFR T790M. –LAUY922 associé à lerlotinib est bien toléré avec des effets secondaires acceptables. –Cette association pourrait être étudiée en tant que 1 ère ligne pour la prévention dune résistance acquise dans le cancer bronchique EGFR mutant. 50% 40% 30% 20% 10% 0% -10% -20% -30% -40% -50% T790M Toujours dans létude % de changement des lésions cibles RP : 5/22 (23 %) TCM : 11/22 (50 %)

104 PD_2524 : Résultats de lessai de phase I évaluant le CO- 1686, un inhibiteur irréversible dEGFR actif contre la forme mutante T790M Contexte et méthodes La mutation T790M est le mécanisme de résistance au géfitinib et à lerlotinib le plus fréquent (50 à 60% des cas). CO-1686 est un inhibiteur dEGFR qui a montré in vitro une activité importante contre la forme mutante T790M dEGFR, tout en épargnant la forme WT. Essai de phase I descalade de dose évaluant CO-1686 chez des patients atteints dun CBNPC EGFR-muté ayant déjà reçu un TKI EGFR. Prélèvement tumoral obligatoire <28j avant début du traitement. Présence dune T790M non requise. Résultats 42 patients inclus – Type de mutation : dél19/L858R/autre : 57%/38%/5% – Mutation T790M positive/négative/inconnue : 74%/17%/9% Très peu de rash cutané (n=1) et de diarrhées (n=6). 4 patients ont eu au moins un EI grade 3 (hypoglycémie, hyperglycémie, élévation des ASAT, anorexie, thrombopénie) Sequist et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 2524)

105 PD_2524 : Résultats de lessai de phase I évaluant le CO- 1686, un inhibiteur irréversible dEGFR actif contre la forme mutante T790M Résultats – CO-1686 était bien toléré jusquà la dose de 1800 mgx2/j, ce qui est probablement dû à labsence dinhibition de la forme WT. – 4 RP ont été observées chez des patients porteurs de la mutation T790M. – La dose recommandée pour la phase II na pas encore été établie. Sequist et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 2524) Patient avec ADK del19/T790M ayant progressé sous erlotinib puis traité par CO mgx2/j

106 Autres cancers

107 PD_7507 : résultats dun essai de phase III comparant les doublets amrubicine/cisplatine et étoposide/cisplatine en tant que traitement de 1ère ligne du CBPC diffus – Sun Y et al Critère de jugement principal SG Critères de jugement secondaires SSP, RO Toxicité Critères dinclusion principaux CBPC diffus Pas de traitement antérieur PS 0/1 (n = 300) Étude de phase III Objectif : évaluer lefficacité et la tolérance de lassociation amrubicine/cisplatine versus étoposide/cisplatine chez des patients présentant un CBPC diffus Sun et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7507) R PD Étoposide 100 mg/m 2 J1-3 + cisplatine 60 mg/m 2 J1 (n = 150) Amrubicine 40 mg/m 2 J1-3 + cisplatine 60 mg/m 2 J1 (n = 149)

108 Principaux résultats defficacité : SG et SSP Sun et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7507) HR estimé à laide de 3 covariables : traitement (AP vs EP), PS initial et sexe (homme vs femme) SG 1,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0, Mois AP EP Hazard Ratio : 0,806 (IC 95 % : 0,633, 1,025) P = 0,0787 Médiane (AP) : 11,79 mois (IC 95 % : 11,01, 12,62) Médiane (EP) : 10,28 mois (IC 95 % : 9,23, 11,96) +Censuré GROUPE APEP Survie globale Probabilité de survie 1,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0, Mois AP EP Hazard Ratio : 0,877 (IC 95 % : 0,664, 1,158) P = 0,3548 Médiane (AP) : 6,83 mois (IC 95 % : 6,11, 7,39) Médiane (EP) : 5,72 mois (IC 95 % : 5,06, 6,93) +Censuré GROUPE APEP Survie sans progression Probabilité de survie SSP Résultats principaux –La SG (critère de jugement principal) était de 11,79 et 10,28 mois pour le s bras AP et EP respectivement (p = 0,0787). –La SSP était de 6,83 et 5,72 mois pour les bras AP et EP respectivement (p = 0,355). –Le taux de RO était de 69.8% pour le bras AP et 53.3% pour le bras EP. –Toxicités principales: pancytopénie 23,5% vs 21,3%, neutropénie 54,4% vs 44%.

109 Conclusion Lamrubicine+cisplatine nest pas inferieur a la combinaison etoposide+cisplatine dans le CBPC diffu. Lamrubicine+cisplatine représente une nouvelle option thérapeutique en tant que traitement de 1ère ligne chez les patients présentant un CBPC diffus. Sun et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7507)

110 CO_7506: Chimiothérapie avec ou sans maintenance par le sunitinib dans les CBPC diffus: Phase II randomisée contrôlée vs placebo, CALGB (ALLIANCE) – Ready N et al Objectif –Evaluer le bénéfice en survie obtenu par un traitement de maintenance par sunitinib après chimiothérapie chez des patients atteints de CBPC non préalablement traités et qui nont pas progressé après 4-6 cycles de chimiothérapie. Schéma –Phase II, Patients atteints de CBPC qui ne progressent pas après 4-6 cycles de CT (cisplatine 80 mg/m 2 ou carboplatine AUC5 J1 plus etoposide 100 mg/m 2 J1-3 3qw). Randomisation pour le traitement de maintenance par le sunitinib 150 mg/j puis 37,5 mg/j ou placebo jusqua progression. –Critère de jugement principal: SSP. Principaux résulats –144 patients ont été inclus; 138 patients ont reçu une chimiothérapie; 95 patients ont été randomisés en maintenance; 85 ont effectivement reçu un traitement de maintenance (44 sunitinib, 41 placebo). –SSP en maintenance: 2,3 mois pour le bras placebo vs 3,8 mois pour le sunitinib (HR=1,53; 90% CI: 1,03-2,27; p=0,037). –SG: 6,9 mois avec le placebo vs 9,0 mois pour le sunitinib (HR=1,17; 90% CI: 0,77-1,78; p=0,27). –Les toxicités de grade 3/4 observées (5%) avec le sunitinib incluent: fatigue, neutropénie, leucopénie, thrombopénie et hyponatrémie. Conclusions principales Le critère de jugement principal à été atteint avec une SSP augmentée dans le bras chimiothérapie suivi de sunitinib vs placebo. La maintenance par le sunitinib en traitement du CBPC étendu est faisable et bien tolérée. –Malgré un crossover de 40%, la SG tend à saméliorer avec une maintenance par sunitinib. –Une autre étude avec le sunitinib suivant une chimiothérapie en traitement du CBPC étendu se justifie. Ready et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7506)

111 PD_7510 : Intérêt de la SSP pour la prédiction de la SG dans les CBPC diffus : résultats dune analyse multi-essais Contexte et méthode Analyse poolée des données individualisées obtenues à partir de 12 essais randomisés (phase II ou III) menés chez des patients atteints de CBPC diffus traités en 1ère ligne patients inclus dans 9 études de phase III et 3 études de phase II. Résultats Foster et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7510) Résumé des analyses poolées SG (N=3178, evts=3072, Médiane (95% CI); 9,7 mois (9,5-9,9) Suvi médian de 41,8 mois chez les 106 patients encore en vie Sur les 3120 événements de SSP enregistrés, il y avait 2564 progressions (82%) et 556 décès sans progression Le temps médian entre progression et décès était de 4,1 mois (IC95%: 3,9-4,3) SSP (N=3178, evts=3120, Médiane (95% CI); 5,7 mois (5,5-5,8) Survie (%) Temps de suivi (mois)

112 PD_7510 : Intérêt de la SSP pour la prédiction de la SG dans les CBPC diffus : résultats dune analyse multi-essais Résultats Conclusion La SSP est un mauvais reflet de la SG dans les CBPC diffus traités en 1ère ligne. La SG reste le critère de jugement principal de choix dans les essais menés dans cette indication. Foster et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7510) SSP (HR) SG (HR) Extrapolation à léchelle du patient Tau=0,56 Extrapolation à léchelle de lessai R² WLS=0,58 R² Copula= 0,55 Extrapolation SSP vs. SG (tous essais)

113 P_8037 : Chimiothérapie associant irinotécan et cisplatine (IP) pour les tumeurs bronchiques neuroendocrines à grandes cellules (large-cell neuroendocrine carcinoma, LCNEC) de stade avancé: une étude multicentrique de phase III – Niho S et al Critère de jugement principal Taux de réponse Critères de jugement secondaires Toxicité SG, SSP Irinotécan 60 mg/m 2 (jours 1, 8, 15) + cisplatine 60 mg/m 2 (toutes les 4 sem.) PD Critères dinclusion principaux Chimio-naïf LCNEC stade IIIB/IV Age : de 20 à 75 ans PS 0 -1 (n = 44) Niho et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8037) Jusquà 4 cycles Etude multicentrique de phase III en ouvert. Objectif : évaluer le taux de réponse chez des patients présentant une tumeur bronchique neuroendocrine à grandes cellules (LCNEC) traitée par lassociation irinotécan + cisplatine.

114 Population globale (n = 44) Relecture histologique centralisée (n = 40) LCNEC (n = 30)CBPC (n = 10) Types de réponse No.% % % RC RP RC + RP IC 95 %38,8 – 69,628,3 – 65,744,4 – 97,5 SSP médiane (mois) (IC 95 %) 5,9 (5,5 – 6,3) 5,8 (3,8 – 7,8) 6,2 (5,2 – 7,2) SG médiane (mois) (IC 95 %) 15,1 (11,2 – 19,0) 12,6 (9,3 – 16,0) 17,3 (11,2 – 23,3) Résultats principaux et conclusions Niho et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 8037) Résultats principaux –44 patients ont été inclus (âge médian 62,5 ans ; 48 % avec un PS à 0 ; 52 % avec un PS à 1 ; 80 % dhommes ; 11 % de stade IIIB ; 64 % de stade IV). –Critère de jugement principal : RO de 55 % (IC 95 % 38,8-69,6) pour lensemble de la population et 47% pour le sous-groupe LCNEC. –Critères de jugement secondaires: SSP médiane de 5,9 mois et SG médiane de 15,1 mois pour lensemble de la population et de 5.8 et 12.6 mois pour le sous-groupe LCNEC. Conclusion générale –La chimiothérapie associant irinotécan et cisplatine était efficace et bien tolérée chez les patients présentant un LCNEC avancé selon le critère de jugement principal. –Le taux de réponse et la survie chez les patients présentant un LCNEC étaient inferieurs à ceux des patients atteints dun CBPC.

115 PD_7527 : Essai de phase I évaluant le cediranib en association avec cisplatine-pemetrexed en traitement de 1 ère ligne du mésothéliome pleural malin (MPM) – Tsao et al. Tsao et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7527) CohorteROTCMSSPSG Tous (n=20) 53%79%10 mois16 mois 30 mg cediranib (n=7) 71%86%10 mois16 mois 20 mg cediranib (n=13) 42%75%13 mois14 mois Contexte et méthode Le MPM est une tumeur présentant une angiogenèse tumorale importante. Le cediranib est un inhibiteur de VEGFR2/3 et PDGFR. Essai de phase I évaluant 2 doses de cediranib (20 et 30 mg) en association avec cisplatine- pemetrexed dans des MPM chimio-naïfs. Résultats Toxicité : 1 décès dans la cohorte 30 mg (troubles neurologiques). Principaux EI grade 3-4 : fatigue, diarrhées Efficacité : Conclusion Dose recommandée pour phase II : 20 mg. Données defficacité encourageantes, à confirmer dans la phase II

116 Avec le support institutionnel de Lilly. Lilly na pas influencé le contenu de cette publication En partenariat avec lEuropean Thoracic Oncology Platform (ETOP) 31 mai – 4 juin 2013 | Chicago, USA


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