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American Society of Clinical Oncology GastroIntestinal 26-28 janvier 2006 San Francisco, Californie Compte rendu Coordonnateur : David MALKA (Institut.

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1 American Society of Clinical Oncology GastroIntestinal janvier 2006 San Francisco, Californie Compte rendu Coordonnateur : David MALKA (Institut Gustave-Roussy, Villejuif) Auteurs : Emmanuel MITRY (hôpital Ambroise-Paré, Boulogne) Julien TAÏEB (hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris)

2 Chapitre I Cancer de lœsophage ASCO GI 2006

3 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancers épidermoïdes de lœsophage ASCO GI 2006 – Daprès Brücher BL et al., Munich, Allemagne, abstr. 3 actualisé Radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante : évaluer la réponse par TEP (1) TEPRCT4 semainesTEPChirurgie Réponse définie par < 10 % de cellules tumorales viables sur la pièce opératoire TEP préthérapeutique : non prédictive de la réponse à la RCT TEP post-thérapeutique et SUV : prédictives de la réponse à la RCT (p = 0,001) SUV > 52 % : Se : 86 %, Sp : 44 % Facteurs pronostiques indépendants de survie (analyse multivariée) SUV (p = 0,009) réponse histologique majeure ou complète à la RCT (p < 0,0001) ypT, ypN, envahissement lymphatique, caractère R0 de lœsophagectomie : NS 1 Cancer de lœsophage Étude prospective, 105 patients

4 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Corrélation réponse métabolique et survie Cancer de lœsophage 2 0 Survie (%) 0,4 0,6 0,8 1,0 0, Non-répondeurs SUV < -52 % n = 27 Répondeurs métaboliques SUV > -52 % n = 78 p = 0,0002 Années ASCO GI 2006 – Daprès Brücher BL et al., Munich, Allemagne, abstr. 3 actualisé Radiochimiothérapie néoadjuvante : évaluer la réponse par TEP (2)

5 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Impact pronostique de la réponse histologique après radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante ASCO GI 2006 – Daprès Brücher BL et al., Munich, Allemagne, abstr. 10 actualisé Cancer de l'œsophage 311 patients avec carcinome épidermoïde de lœsophage Suivi médian : 4,6 ans Réponse histologique après RCT préopératoire < 10 % de cellules tumorales résiduelles : répondeurs (n = 162) 10 % de cellules tumorales résiduelles : non-répondeurs (n = 149) Statut répondeur significativement associé à : diminution de la morbidité pulmonaire (n = 63) : 15 % versus 26 % ; p = 0,013 diminution de la mortalité à J30 (n = 11) : 1 % versus 6 % ; p = 0,02 augmentation du taux de résections R0 (n = 247) : 94 % versus 64 % ; p < 0,0001 downstaging tumoral : plus de T0-2 (91 % versus 22 %), moins de N1 (31 % versus 69 %), p < 0,0001 augmentation significative de la survie sans récidive (p = 0,01) et de la survie globale (p < 0,0001), moins de récidives (24 % versus 36 % ; p = 0,04) Facteurs pronostiques favorables indépendants en analyse multivariée : résection R0 et statut répondeur (p < 0,0001) 3

6 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Chirurgie seule RCT suivie de chirurgie 5-FU mg/m² J1-4, CDDP 100 mg/m² J1, S1 et S5 RT 50, 4 Gy sur 5 semaines Cancer de lœsophage 30 pts 26 pts ASCO GI 2006 – Daprès Krasna M et al., Baltimore, États-Unis, abstr. 4 actualisé CALGB 9781 (ICE-T) Bras expérimental (RCT) (n = 30) Bras témoin (chirurgie seule) (n = 26) Complications postopératoires (2 décès) Toxicité grade 3-4 Hématologique : 54 % Gastro-intestinale : 40 % NA Radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante : une courte étude positive (1) Étude de phase III (56 patients) Cancer de lœsophage stades I, II et III 91 % hommes 86 % Caucasiens 75 % adénocarcinomes 4

7 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer de lœsophage 5 0 SG (%) 0,4 0,6 0,8 1,0 0,2 246 Années RCT Chirurgie seule CALGB 9781 (ICE-T) Bras expérimental (RCT) (n = 30) Bras témoin (chirurgie seule) (n = 26) p SSP médiane (ans)3,51,00,012 SG médiane (ans)4,51,80,005 SG à 5 ans (%)3916< 0,008 Suivi médian : 6 ans p = 0, patients sur 500 prévus ASCO GI 2006 – Daprès Krasna M et al., Baltimore, États-Unis, abstr. 4 actualisé Radiochimiothérapie (RCT) néoadjuvante : une courte étude positive (2) 1,8 4,5

8 Chapitre II Cancer de lestomac ASCO GI 2006

9 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Polychimiothérapie : une méta-analyse ASCO GI 2006 – Daprès Wagner AD et al., Halle, Allemagne, abstr. 12 actualisé Cancer de lestomac Méta-analyse d'essais contrôlés randomisés évaluant une polychimiothérapie dans le traitement des cancers avancés de lestomac ou du cardia Objectif principal : survie globale 5-FU/cisplatine/anthracycline versus 5-FU/cisplatine 3 études, 501 patients lajout dune anthracycline améliore la survie (risque relatif [RR] = 0,77 ; IC 95 : 0,62-0,95 ; p = 0,02) 5-FU/cisplatine/anthracycline versus 5-FU/anthracycline 7 études, patients lajout de cisplatine améliore la survie (RR = 0,83 ; IC 95 : 0,76-0,91 ; p < 0,0001) réduction significative des décès toxiques lorsque 5-FU continu (0,6 %) [par exemple ECF] par rapport aux schémas avec 5-FU bolus (3,3 % ; p = 0,028) Avec irinotécan versus sans irinotécan 3 études, 536 patients amélioration non significative de la survie (RR = 0,88 ; IC 95 : 0,73-1,06 ; p = 0,19) moins de décès toxiques pour les chimiothérapies avec irinotécan (0,7 % versus 2,6 % ; p = 0,17) 6

10 Chapitre III Tumeurs stromales digestives (GIST) ASCO GI 2006

11 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Imatinib : résultats à 4 ans de l'étude STI B222 (1) ASCO GI 2006 – Daprès Blanke CD et al., Portland, États-Unis, abstr. 7 actualisé Tumeurs stromales digestives (GIST) Phase II randomisée 400 mg/j (puis 600 mg/j si progression) [n = 73] 600 mg/j (puis 800 mg/j si progression) [n = 74] Suivi 52 mois Réponse tumorale (ITT) réponses : 68,1 % dont 1,4 % de RC ; stabilité : 15,6 % ; progression : 11,6 % ; non évaluables : 4,8 % délai médian de réponse : 12 semaines (extrêmes : 3-171) Délai médian jusqu'à échec du traitement : 84 semaines Survie médiane : 58 mois 46 % des patients décédés (40 % pour progression tumorale) Pas de différence de réponse ou de survie en fonction de la dose 7 ou

12 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Tumeurs stromales digestives (GIST) Importance pronostique du type de mutation de KIT survie médiane –exon 11 (n = 86) : non atteinte –exon 9 (n = 23) : 192 semaines –non muté (n = 9) : 36 semaines 8 0 Survie globale (%) p = 0,0012 Jours Exon 11 Exon 9 Pas de mutation ASCO GI 2006 – Daprès Blanke CD et al., Portland, États-Unis, abstr. 7 actualisé Imatinib : résultats à long terme de l'étude STI B222 (2)

13 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Le SU11248 (sunitinib) améliore la survie après échec de l'imatinib (1) ASCO GI 2006 – Daprès Demetri G et al., Boston, États-Unis, abstr. 8 actualisé Tumeurs stromales digestives (GIST) Inhibiteur oral multicible de tyrosine kinases Phase III randomisation : 2:1 inclusions : décembre 2003 à janvier 2005 objectif principal : temps jusquà progression (TTP) Après imatinib (progression, toxicité) Analyse intermédiaire (janvier 2005) amélioration significative du TTP et de la survie globale dans le bras sunitinib clôture prématurée des inclusions 9 SU11248 (n = 207) 50 mg/j 4 sem./6 tant que bénéfice clinique Placebo (n = 105) jusqu'à progression [puis SU11248 (n = 59)]

14 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Tumeurs stromales digestives (GIST) 10 TTP (%) Sunitinib n = 207 Placebo n = 105 Sunitinib : 27,3 semaines Placebo : 6,4 semaines RR = 0,33 IC 95 : 0,23 - 0,47 p < 0,00001 Semaines RR = 0,49 IC 95 : 0,29 - 0,83 p = 0,007 SG à 6 mois : sunitinib : 79,4 % placebo : 56,9 % Sunitinib n = 207 Placebo n = 105 SG (%) Semaines Survie globale (SG)Temps jusquà progression (TTP) ASCO GI 2006 – Daprès Demetri G et al., Boston, États-Unis, abstr. 8 actualisé Le SU11248 (sunitinib) améliore la survie après échec de l'imatinib (2)

15 Chapitre IV Cancer du pancréas ASCO GI 2006

16 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer du pancréas Analyse rétrospective dun registre national : pancréatectomies pour tumeurs (non neuro- endocrines) [14 % des tumeurs pancréatiques diagnostiquées] 61 % tête et isthme, 39 % corps et queue Analyse mortalité hospitalière durée de séjour complications facteurs pronostiques Mortalité : 7,7 % en ,4 % en 2003 (p = 0,016) (moyenne : 5,8 % sur les 6 ans) ASCO GI 2006 – Daprès McPhee JT et al., Worcester, États-Unis, abstr. 94 actualisé Pancréatectomies : quelles tendances ? Quels facteurs pronostiques ? (1) 11a

17 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer du pancréas Facteurs pronostiques défavorables : ASCO GI 2006 – Daprès McPhee JT et al., Worcester, États-Unis, abstr. 94 actualisé Pancréatectomies : quelles tendances ? Quels facteurs pronostiques ? (2) 11b Mortalité (%) Odds-ratioIC 95 p Sexe homme7,51,721,36-2,17< 0,0001 femme4,31 Âge > 70 ans8,61,511,12-2,030,0001 < 70 ans4,01 Centre hospitalier < 4 pts/an9,64,102,74-6,14< 0, pts/an5,52,111,65-3,59 > 13 pts/an2,11 Comorbidités*---< 0,02 * Insuffisance rénale, cardiaque, hépatopathie, artériopathie

18 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Gemcitabine 1 g/m² 3 semaines/4 Cancer du pancréas Gemcitabine 1 g/m² + oxaliplatine 100 mg/m² ou + CDDP 50 mg/m²/2 semaines 503 patients évaluables Analyse groupée de deux études de phase III ASCO GI 2006 – Daprès Heinemann V et al., Munich, Allemagne, abstr. 96 actualisé Les sels de platine améliorent les résultats de la gemcitabine (1) 12 Adénocarcinome du pancréas localement avancé ou métastatique 1 re ligne de traitement

19 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer du pancréas Gemcitabine (n = 246) Gemcitabine + platine (n = 240) pHR Réponse objective (%)14220,028- SSP (mois)3,756,00,0031,34 SG (mois)7,259,00,0311,23 SG : ECOG 0 (37 %) localement avancé (27 %) grade 3 (36 %) âge < 65 ans (62 %) < 0,0001 < 0,0001 0,064 0,73 1,69 0,68 1,25 1,03 13 ASCO GI 2006 – Daprès Heinemann V et al., Munich, Allemagne, abstr. 96 actualisé Les sels de platine améliorent les résultats de la gemcitabine (2)

20 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer du pancréas Cancer du pancréas métastatique non prétraité 35 patients (âge médian : 60 ans ; OMS : 0-1) Traitement gemcitabine 1 g/m² (10 mg/m 2 /mn) + CDDP 20 mg/m² + bevacizumab 10 mg/kg, J1 = J15 Toxicité de grade 3-4 HTA : 11,4 % hémorragies digestives : 8,6 % Efficacité (33 patients évaluables) temps jusquà progression (objectif principal) : 5,7 mois réponses objectives : 21,2 % (complètes : 3 %) stabilisations : 45,5 % survie globale : 8 mois taux de survie à 1 an : 39 % perforations intestinales : 5,7 % accidents thromboemboliques : 8,6 % ASCO GI 2006 – Daprès Ko AH et al., San Francisco, États-Unis, abstr. 115 actualisé Chimiothérapie + bevacizumab : deux phases II (1) 14

21 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer du pancréas Cancer du pancréas localement avancé ou métastatique, non prétraité 26 patients inclus (sur 34 prévus) Traitement : gemcitabine 1 g/m² JI, J8 + capécitabine 1,3 g/m² J1 à J14 + bevacizumab 15 mg/kg J1, J1=J22 Efficacité (n = 22) survie sans progression (critère principal) : 8,2 mois réponse objective : 31,8 % (aucune RC) - stabilité : 54,5 % - progression : 13,6 % survie globale : 9,1 mois Amélioration de la qualité de vie : 47 % des patients Toxicité grade 3-4 imputable potentiellement au bevacizumab un décès par hémorragie digestive un accident vasculaire cérébral deux embolies pulmonaires une protéinurie ASCO GI 2006 – Daprès Javle M et al., New York, États-Unis, abstr. 117 actualisé 15 Chimiothérapie + bevacizumab : deux phases II (2)

22 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer du pancréas Résultats prometteurs, au prix néanmoins dune toxicité non négligeable Survie globale Gem + CAP + BEV 0 Survie globale (%) 0,4 0,6 0,8 1,0 0, Mois 0 0,4 0,6 0,8 1,0 0, Mois Médiane : 8,0 mois Médiane : 9,1 mois Survie globale Gem + CDDP + BEV ASCO GI 2006 – Daprès Ko AH et al., San Francisco, États-Unis, abstr. 115 ; Javle M et al., New York, États-Unis, abstr. 117 actualisés 16 Chimiothérapie + bevacizumab : deux phases II (3)

23 Chapitre V Cancers biliaires ASCO GI 2006

24 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Gemcitabine versus gemcitabine/cisplatine ASCO GI 2006 – Daprès Valle JW et al., Manchester, Grande-Bretagne, abstr. 98 actualisé Cancers biliaires Étude de phase II (ABC-01), cancer biliaire localement avancé ou métastatique 17 GEM (n = 44) : mg/m² 3 sem./4 x 6 cycles GEM/CDDP (n = 42) : GEM mg/m² J1+8 + CDDP 25 mg/m² J1-8/3 sem. x 8 cycles GEMGEM-CDDP Cholangiocarcinomes (%)6474 Vésicule biliaire (%)2724 Ampullomes (%)92 Métastatiques (%)7562 SSP à 6 mois (%)47,757,1 TTP (mois)4,08,0 Réponses tumorales partielles (%) stabilisations (%) (n = 33) 15,2* 42,4 (n = 37) 24,3* 51,4 Objectif principal : SSP à 6 mois Toxicité grade 3-4 : peu différente hormis asthénie (9,1 versus 28,6 %) * Aucune RC

25 Chapitre VI Cancer de lintestin grêle ASCO GI 2006

26 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer de lintestin grêle 18

27 Chapitre VIII Complications thromboemboliques ASCO GI 2006

28 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Les complications thromboemboliques sont fréquentes au cours des cancers digestifs ASCO GI 2006 – Daprès Shah MA al., New York, États-Unis, abstr. 41 actualisé Complications thromboemboliques 19 Analyse de tous les patients (n = 561) inclus en 2004 dans un essai thérapeutique quel quil soit au Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (New York) Survenue d'un événement thromboembolique cancers digestifs (n = 213) : 34 (16 %) –œsophage-estomac : 24 % –colorectal : 11 % –foie : 3 % –pancréas : 15 % cancers non digestifs (n = 348 ) : 10 (3 %) 1/4 des cas : découverte fortuite en imagerie Survie non modifiée après mise en route d'un traitement anticoagulant Risque relatif : 6,42 p < 0,0001

29 Chapitre VIII Cancer colorectal : biologie ASCO GI 2006

30 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Polymorphisme UGT1A1 et réponse au CPT-11 (1) ASCO GI 2006 – Daprès Toffoli G et al., Aviano, Italie, abstr. 222 actualisé Cancer colorectal : biologie Polymorphisme *28 du gène UGT1A1 : expression UGT1A1 promoteur : 7 TA (au lieu de 6) glycuro-conjugaison du SN38, métabolite actif du CPT-11 impact potentiel à la fois sur lefficacité et la toxicité du CPT-11 Index biliaire = AUC CPT-11 x (AUC SN38 / AUC SN38G ) résume la pharmacocinétique du CPT patients avec cancer colorectal métastatique, FOLFIRI en 1 re ligne ADN génomique extrait des leucocytes circulants (n = 250) concentrations plasmatiques de CPT-11, SN38 et SN38G (n = 71) Toxicité (1 er cycle FOLFIRI) [n = 250] 20 Odds-ratio (IC 95 )Toxicité hématologiquenon hématologique TA 6 /TA 6 11 TA 6 /TA 7 3,47 (0,69-17,34)0,63 (0,15-2,75) TA 7 /TA 7 8,63 (1,31-56,55) 4,10 (0,86-19,55)

31 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue ASCO GI 2006 – Daprès Toffoli G et al., Aviano, Italie, abstr. 222 actualisé Cancer colorectal : biologie 21 Polymorphisme UGT1A1 Index biliaire (µM/h -1 ) (n = 71) pProgression tumorale OR (IC 95 ) (n = 238) TA 6 /TA 6 5,13 2,87 0, (n = 109) TA 6 /TA 7 5,79 2,73 0,77 (0,42-1,39) (n = 108) TA 7 /TA 7 (*28) 9,61 3,70 0,19 (0,04-0,89) (n = 21) Polymorphisme UGT1A1*28 augmente lindex biliaire du CPT-11 associé à une toxicité hématologique accrue lors du premier cycle de FOLFIRI associé à une meilleure réponse au FOLFIRI Polymorphisme UGT1A1 et réponse au CPT-11 (2)

32 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue EGFR et voies daval : faut-il tester les métastases ? (1) ASCO GI 2006 – Daprès Scartozzi M et al., Ancône, Italie, abstr. 223 actualisé Cancer colorectal : biologie Expression EGFR : non prédictive de lefficacité des anti-EGFR Activation de Akt et MAPK en aval : pourrait causer une activation aberrante de la voie EGFR, même si EGFR – Analyse rétrospective de 98 patients (tumeur primitive + métastases) IHC P-Akt et P-MAPK (formes phosphorylées = activées) 22 PrimitifMétastases Tous (n = 98) EGFR- (n = 47) (%) Toutes (n = 101) EGFR- (n = 45) (%) P-Akt (%) P-MAPK (%)

33 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue ASCO GI 2006 – Daprès Scartozzi M et al., Ancône, Italie, abstr. 223 actualisé Cancer colorectal : biologie Changement dexpression entre le primitif et les métastases Akt : devient + dans 13 cas et - dans 16 cas MAPK : devient + dans 12 cas et - dans 13 cas Conclusions : activation en aval dEGFR corrélation inconstante entre primitif et métastases présente dans environ trois quarts des cancers colorectaux EGFR- Préférer dans ces cas les « inibs » aux « mabs » ? 23 EGFR et voies daval : faut-il tester les métastases ? (2)

34 Chapitre IX Cancer colorectal : facteurs pronostiques ASCO GI 2006

35 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Le nombre de ganglions négatifs : un nouveau facteur pronostique de survie dans les stades III ASCO GI 2006 – Daprès Baxter NN et al., Minneapolis, États-Unis, abstr. 219 actualisé SEER : patients stade III ( ) Stade IIIa (n=2 317) IIIb (n=14 185) IIIc (n=7 787) Nombre médian de ganglions négatifs 685 Survie à 5 ans : 3 gg N- (%)86,556,339,0 13 gg N- (%)87,673,360,8 p0,50< 0,0001 Le nombre de ganglions négatifs est un facteur prédictif de survie pour les stades IIIb et IIIc indépendamment et aussi bien que le nombre de ganglions positifs p < 0,0001 0,2 0,4 0,8 1 0 Mois 0,6 Stade IIIc Survie spécifique > 13 N N- 4-7 N- < 3 N- Cancer colorectal : facteurs pronostiques

36 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue La survie sans progression (SSP) en 1 re ligne est fortement corrélée à la survie globale [SG] (1) ASCO GI 2006 – Daprès Tang PA et al, Toronto, Canada,. abstr. 226 actualisé Méta-analyse de 39 essais randomisés de chimiothérapie de 1 re ligne (> 100 patients/bras) [ ] Objectif : évaluer la corrélation entre SSP, TTP, taux de réponse et SG Corrélation Bras de Chimiothérapie (n) Coefficientp Réponse/SG870,540, SSP/SG500,71 0, TTP/SG350,320,059 SSP : meilleur indicateur pour prédire la survie globale avantage sur la survie globale : non influencée par traitements ultérieurs 25 Cancer colorectal : facteurs pronostiques

37 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer colorectal : facteurs pronostiques Raltitrexed IFN 5-FU Eniluracil Oxaliplatine Irinotécan Irinotécan/oxaliplatine Bevacizumab Capécitabine Survie globale (mois) Survie sans progression (mois) La survie sans progression (SSP) en 1 re ligne est fortement corrélée à la survie globale [SG] (2) ASCO GI 2006 – Daprès Tang PA et al, Toronto, Canada,. abstr. 226 actualisé 26

38 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer colorectal : facteurs pronostiques Analyse rétrospective groupée de 4 études patients inclus dans 4 études matures évaluant le FOLFOX-4 (oxaliplatine 85 mg/m²) 614 patients > 70 ans Pas de différence significative entre les patients de moins et de plus de 70 ans en termes de : survie sans récidive (essai adjuvant : MOSAIC) ; p = 0,42 taux de réponse et survie globale (essais métastatiques : de Gramont et al., Rothenberg et al., N9741) ; p = 0,38 et p = 0,79 respectivement FOLFOX-4 : efficace à tout âge (1) ASCO GI 2006 – Daprès Goldberg RM et al., Rochester, États-Unis, abstr. 228 actualisé 27

39 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer colorectal : facteurs pronostiques Survie sans progression (%) Années FOLFOX Contrôle RR = 0,72 Âge < Années FOLFOX Contrôle RR = 0,60 Âge > 70 Traitement de 1 re ligne - Survie sans progression Études de Gramont et al., Goldberg et al Années FOLFOX 5-FU/LV RR = 0,61 Âge < Années FOLFOX 5-FU/LV RR = 0,69 Âge > 70 Traitement de 2 e ligne - Survie sans progression Étude Rothenberg et al. ASCO GI 2006 – Daprès Goldberg RM et al., Rochester, États-Unis, abstr. 228 actualisé FOLFOX-4 : efficace à tout âge (2) 28

40 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer colorectal : facteurs pronostiques Pas de différence pour la dose-intensité reçue doxaliplatine la mortalité précoce les toxicités non hématologiques, notamment digestives et neurologiques < 70 ans> 70 ansp Dose-intensité oxaliplatine99/91 %99/92 %0,67 Mortalité précoce (60 jours)1,1 %2,3 %0,20 Neutropénie grade %49 %0,04 Thrombopénie grade 3-42 %5 %0,04 Toxicités grade 3-4 (non hémato.)35 %38 %0,2 ASCO GI 2006 – Daprès Goldberg RM et al., Rochester, États-Unis, abstr. 228 actualisé FOLFOX-4 : efficace à tout âge (3) 29

41 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Analyse rétrospective, en fonction des critères de Koehne, de létude AVF2107g 3 groupes de patients selon l'état général, le nombre de sites tumoraux, le taux de phosphatases alcalines et le taux de globules blancs Survie médiane (en mois) Survie significativement améliorée si : IFL-BEV (quel que soit le groupe pronostique) risque faible (quel que soit le schéma utilisé) Bénéfice lié au BEV : observé même chez les patients de mauvais pronostic Phase III IFL + placebo versus IFL/bevacizumab (BEV) : résultats en fonction des facteurs pronostiques Groupe de risque IFL + placebo (n = 411) IFL + BEV (n = 401) Risque faible (n = 233)19,825,7 Risque moyen (n = 493)15,320,1 Risque élevé (n = 86)10,414,3 ASCO GI 2006 – Daprès Hurwitz H et al., Durham, États-Unis, abstr. 249 actualisé 30 Cancer colorectal : facteurs pronostiques

42 Chapitre X Cancer colorectal métastatique : traitement ASCO GI 2006

43 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Phase III FUFOX versus CAPOX : résultats définitifs (1) Objectif principal : SSP (essai déquivalence) Pas de différence de toxicité, sauf pour le syndrome main-pied grade 2-3 FUFOX (5-FU mg/m 2 + acide folinique 500 mg/m 2 + oxaliplatine 50 mg/m 2 /sem., 4 sem./5) CAPOX (capécitabine mg/m 2 x 2/j J1-J14 + oxaliplatine 70 mg/m 2 J1, J8 [J1 = J21] ) Stratification Critères de Koehne Centre FUFOXCAPOXp SSP (mois) 8,0 (n = 231) 7,1 (n = 239) NS Réponses objectives (%) 54 (IC 95 : 43-56) (n = 230) 48 (IC 95 : 41-54) (n = 238) NS Délai jusqu'à échec du traitement (mois) 6,0 (n = 231) 5,1 (n = 239) NS Survie globale (mois)18,116,6NS ASCO GI 2006 – Daprès Kubicka S et al., Hanovre, Allemagne, abstr. 277 actualisé patients avec cancer colorectal métastatique en 1 re ligne Cancer colorectal métastatique : traitement

44 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue ASCO GI 2006 – Daprès Kubicka S et al., Hanovre, Allemagne abstr. 277 actualisé CAPOX (n = 239) FUFOX (n = 231) 32 Survie globale Probabilité 0 0,4 0,6 0,8 1,0 0,2 Survie sans progression 0 0,4 0,6 0,8 1,0 0,2 Stratification déséquilibrée ? RR = 1,23 (IC 90 : 1,04-1,45) RR = 1,16 (IC 90 : 0,95-1,41) Semaines Phase III FUFOX versus CAPOX : résultats définitifs (2) Cancer colorectal métastatique : traitement Infériorité du CAPOX en SSP non exclue statistiquement, mais peu importante sur un plan clinique (0,9 mois)

45 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer colorectal métastatique : traitement XENOX : essai de phase III en double aveugle contre placebo FOLFOX-4 + xaliproden 1 mg p.o. FOLFOX-4 + placebo Cancer colorectal métastatique 1 re ligne de traitement Stratification : LDH centre IP-OMS n sites métastatiques Xaliproden (n = 325)Placebo (n = 324)p Nombre de cycles (médian)12 NS Dose-intensité oxaliplatine (%)85,283,8NS Taux de réponse (%) [non infériorité] 44,942,6NS Neuropathie grade 3 (%)11,116,70,02 Neuropathie grade 2-3 (%)34,835,5NS 649 patients Pas deffet sur les symptômes aigus Réduction du risque de neuropathie de grade 3 : 39 % (IC 95 : 7-60 %) Taux de réponse : équivalents RR = 1,055 Un agent neurotrophique qui diminue la neurotoxicité de loxaliplatine ASCO GI 2006 – Daprès Cassidy J et al., Glasgow, Grande-Bretagne, abstr. 229 actualisé 33

46 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue FOLFOXIRI versus LV5FU2-CPT11 en 1 re ligne métastatique (1) ASCO GI 2006 – Daprès Falcone A et al., Pise, Italie, abstr. 227 actualisé Phase III Objectif principal : taux de réponse Suivi médian : 15,2 mois ITTLV5FU2-CPT11 (n = 122) FOLFOXIRI (n = 122) p Réponses objectives (complètes) (comité indépendant) [%] 34 (6) IC 95 : dont 6 % RC 60 (7) IC 95 : dont 7 % RC < 0,0001 Résection 2 aire R0 des métastases (%) tous patients6150,033 patients avec métastases hépatiques exclusives 12360, Stratification OMS : 0 versus 1-2 centre chimiothérapie adjuvante ou non (FOLFOX et FOLFIRI exclus) Cancer colorectal métastatique : traitement

47 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue LV5FU2- CPT11 (n = 122) FOLFOXIRI (n = 122) SSP à 6 mois (%) p < 0, SSP (mois)6,99, Mois Survie (%) RR : 0,63 IC 95 : 0,47-0,81 p = 0,0006 Survie sans progression Mois RR : 0,70 IC 95 : 0,50-0,97 p = 0, % 21 % LV5FU2- CPT11 (n = 122) FOLFOXIRI (n = 122) Survie globale (mois)16,722,6 Survie globale 35 ASCO GI 2006 – Daprès Falcone A et al., Pise, Italie, abstr. 227 actualisé FOLFOXIRI versus LV5FU2-CPT11 en 1 re ligne métastatique (2) Cancer colorectal métastatique : traitement 55 % 82 %

48 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Étude TREE-2 : associations oxaliplatine et bevacizumab en 1 re ligne mFOLFOX6 + bevacizumab (n = 71) bFOL + bevacizumab (n = 70) CAPOX + bevacizumab (n = 72) bFOL-BCAPOX-BmFOLFOX6-B Toxicité grade 3-4 (%) 74,376,484,5 Réponses objectives confirmées (%) 34,345,852,1 Délai médian jusqu'à échec du traitement (mois) 5,5 5,8 Survie sans progression (mois) 8,310,39,9 ASCO GI 2006 – Daprès Hochster HS et al., New York, États-Unis, abstr. 244 actualisé 36 Cancers colorectaux métastatiques Chimiothérapie de 1 re ligne Phase II randomisée 223 patients randomisés, 213 traités Cancer colorectal métastatique : traitement

49 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Tolérance du bevacizumab : résultats actualisés de l'étude BRITE ASCO GI 2006 – Daprès Kozloff M et al., Chicago, États-Unis, abstr. 247 actualisé Cancer colorectal métastatique, chimiothérapie de 1 re ligne Bevacizumab plus chimiothérapie jusquà progression tumorale Objectif : évaluer la tolérance patients traités aux États-Unis, dans 248 centres (février juin 2005) âge médian : 63,5 ans (45,8 % > 65 ans), OMS : 0-1 dans 85,2 % des cas FOLFOX (55,8 %), FOLFIRI (14,1 %), IFL (9,7 %), 5-FU bolus (6,7 %) primitif en place : 15,5 % EIG potentiellement liés au bevacizumab : 12,0 % des patients thromboses artérielles : 2,1 % hémorragies grade 3-4 : 1,9 % complications de cicatrisation et hémorragies postopératoires : 1,2 % perforations digestives : 1,7 % (n = 34) –9/34 : tumorales –11/34 : carcinose péritonéale ou occlusion –9/34 : antécédent de radiothérapie abdominale ou pelvienne –20/34 : au cours des 3 premiers mois autres : 3,0 % 37 Cancer colorectal métastatique : traitement

50 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Tolérance du bevacizumab : résultats préliminaires de l'étude First BEAT (1) ASCO GI 2006 – Daprès Kretzschmar A et al., Berlin, Allemagne, abstr. 248 actualisé, Van Cutsem E et al., Louvain, Belgique, abstr. 250 actualisé, Berry S et al., Toronto, Canada, abstr. 245 actualisé Cancer colorectal métastatique, chimiothérapie de 1 re ligne Bevacizumab plus chimiothérapie jusqu'à progression tumorale Objectif : évaluer la tolérance patients inclus dans 40 pays (> 350 centres) entre juillet 2004 et décembre 2005 (1 603 patients évaluables) âge médian : 59 ans (29 % > 65 ans), OMS : /34 % FOLFOX (28 %), XELOX (17 %), FOLFIRI (25 %) 223 (14 %) : primitif en place 38 Cancer colorectal métastatique : traitement

51 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Tolérance du bevacizumab : résultats préliminaires de l'étude First BEAT (2) ASCO GI 2006 – Daprès Van Cutsem E et al., Louvain, Belgique, abstr. 250 actualisé Événements indésirables graves (EIG) : 25 % des patients EIG imputés au bevacizumab : 8 % des patients Taux de mortalité à J60 : 2,4 % (primitif en place : 3,7 %) EIG imputés au bevacizumab thromboses veineuses profondes : 1,0 % embolies pulmonaires : 1,0 % thromboses artérielles : 0,6 % (2 décès) hémorragies : 0,8 % (8 décès) hypertension artérielle : 0,5 % troubles de cicatrisation : 0,3 % Tolérance comparable à celle rapportée dans les essais randomisés Pas de nouvel EIG détecté 39 Cancer colorectal métastatique : traitement

52 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue ASCO GI 2006 – Daprès Kretzschmar A et al., Berlin, Allemagne, abstr. 248 actualisé 40 Primitif en place (n = 223) Primitif réséqué (n = 1 373)* Total (n = 1 603) Perforations digestives (%)8 (3,6)16 (1,1)24 (1,5) tumorales (%) fatales (%) 4 (1,8) 4 NA 2 4 (0,2) 6 Hémorragies digestives (%)16 (7,2)43 (3,1)59 (3,6) tumorales (%) fatales (%) 8 (3,6) 3** (1,3) NA 4 (0,3) 8 (0,5) 7 (0,4) Perforations et hémorragies fatales (%)***5 (2,2)4 (0,3)9 (0,6) Données manquantes : * n = 7 ; ** n = 1 ; *** isolées (n = 5) ou associées (n = 4) NA : non applicable Perforations et hémorragies digestives : tumorales dans la moitié des cas risque plus élevé si primitif non réséqué Perforations et hémorragies digestives Tolérance du bevacizumab : résultats préliminaires de l'étude First BEAT (3) Cancer colorectal métastatique : traitement

53 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue ASCO GI 2006 – Daprès Berry S et al., Toronto, Canada, abstr. 245 actualisé Essais bevacizumab : patients exclus si chirurgie majeure datant de moins de 28 jours ou mineure datant de moins de 7 jours Pose dun accès veineux : 807/1 603 (50 %) dont : central : 601 (75 %) périphérique : 142 (18 %) < 7 j avant bevacizumab : 286 (35 %) < 2 j avant bevacizumab : 120 (15 %) sous anticoagulants/antiagrégants : 13 % suivi médian : 7 mois, données disponibles pour 534/807 (66 %) 41 Quand commencer le bevacizumab après la pose dun accès veineux ? Tolérance du bevacizumab : résultats préliminaires de l'étude First BEAT (4) Cancer colorectal métastatique : traitement

54 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue ASCO GI 2006 – Daprès Berry S et al., Toronto, Canada, abstr. 245 actualisé Troubles de cicatrisation locale (tous grade 1) 6 (1,1 %) dont 1 implanté < 7 j avant bevacizumab Aucune hémorragie locale Thrombose de cathéter 9 (1,7 %) [4 grade 3, 1 grade 4] dont 6 implantés < 7 j avant bevacizumab aucun sous anticoagulant ou antiagrégant Pas daugmentation des hémorragies et thromboses sur cathéter Implantation de chambre : possible même peu avant début du bevacizumab Ladjonction de bevacizumab ne devrait pas retarder le début de la chimiothérapie après implantation dun site daccès veineux 42 Quand commencer le bevacizumab après la pose dun accès veineux ? Tolérance du bevacizumab : résultats préliminaires de l'étude First BEAT (5) Cancer colorectal métastatique : traitement

55 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue FOLFIRI + bevacizumab : une phase II en 1 re ligne métastatique (1) ASCO GI 2006 – Daprès Hoff PM et al., Houston, États-Unis, abstr. 252 actualisé Cancer colorectal métastatique : traitement MD Anderson (Houston) : 43 patients planifiés : 21 inclus FOLFIRI + bevacizumab 5 mg/kg, J1 = J15 Objectifs : principal : SSP secondaires : taux de réponse, SG, tolérance, protéomique et IRM dynamique Toxicité (n) : neutropénie grade 3/fébrile 10/1 thromboses veineuses5 (dont 1 embolie pulmonaire asymptomatique) HTA (dont grade 3)6 (2) péritonite1 diarrhée grade 3-40 % hospitalisations pour effets5 % indésirables 43

56 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue ASCO GI 2006 – Daprès Hoff PM et al., Houston, États-Unis, abstr. 252 actualisé Cancer colorectal métastatique : traitement Efficacité (20 évaluables, âge médian : 59 ans) [ITT] : réponses partielles14 (70 %) stabilisations 5 (25 %) résections secondaires 4 (20 %) délai médian de réponse18 semaines (extrêmes : 9-35) SSP non atteinte après un suivi médian de 8 mois 44 Contrôle tumoral 19 (95 %) FOLFIRI + bevacizumab : une phase II en 1 re ligne métastatique (2)

57 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Panitumumab + irinotécan en 1 re ligne métastatique Panitumumab (P) anticorps monoclonal anti-EGFR complètement humain 2,5 mg/kg/semaine Phase II chez 43 patients ayant une expression EGFR 10 %, OMS:0-1 Objectif principal : tolérance P + IFL (n = 19) P + FOLFIRI (n = 24) Diarrhée grade 3-4 (%)5825* Réponses objectives (%)4733 Contrôle tumoral (%)7479 Survie sans progression (mois)5,610,9 Survie globale (mois)17non atteinte ASCO GI 2006 – Daprès Hecht JR et al., Los Angeles, États-Unis, abstr. 237 actualisé 45 Aucune réaction allergique ou dhypersensibilité 25 % des patients : arrêt pour toxicité cutanée ou oculaire (jamais sévère) Cancer colorectal métastatique : traitement * grade 4 : 0

58 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Phase II - 30 patients FOLFOX-4 + bevacizumab (5 mg/kg), J1=J15, + erlotinib (150 mg/j p.o.) Efficacité (21 patients évaluables) réponse complète : 14 % réponse partielle : 43 % stabilisation : 38 % SSP : 8,6 mois (médiane) SG : 12,3 mois (médiane) Toxicité grade 3-4 (30 patients évaluables) 4 décès toxiques : 2 morts subites, une perforation intestinale, un sepsis diarrhée : 31 % anorexie : 17 % nausées : 14 % Étude fermée prématurément pour toxicité (diarrhée grade 3) Erlotinib + bevacizumab + FOLFOX-4 en 1 re ligne métastatique ASCO GI 2006 – Daprès Spigel DR et al., Nashville, États-Unis, abstr. 238 actualisé Taux de réponse : 57 % Contrôle : 95 % neutropénie : 22 % asthénie : 17 % autres toxicités : < 10 % Cancer colorectal métastatique : traitement 46

59 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Phase II - 40 patients - ECOG < 3 Échappement à loxaliplatine (100 %) et/ou au CPT-11 (80 %) Traitement de 2 e (n = 12), 3 e (n = 20) ou 4 e (n = 8) ligne Capécitabine (2 g/m², J1-J7) + oxaliplatine (85 mg/m², J1) + cetuximab (400 puis 250 mg/m², J1,J8), J1=J15 Efficacité taux de réponse : 20 % maladie stable : 27,5 % progression : 52,5 % Toxicité grade 3-4 diarrhée : 7,5 % vomissements : 4,5 % neuropathie (grade 3) : 12,5 % Des résultats prometteurs, à confirmer Taux de contrôle de la maladie : 47,5 % Capécitabine + oxaliplatine + cetuximab après échappement à loxaliplatine ASCO GI 2006 – Daprès Souglakos J et al., Héraklion, Grèce, abstr. 235 actualisé asthénie : 2,5 % hypersensibilité : 2,5 % Cancer colorectal métastatique : traitement 47

60 Chapitre XI Cancer du rectum ASCO GI 2006

61 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer du rectum 48

62 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer du rectum 49

63 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer du rectum 50

64 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer du rectum Analyse rétrospective du registre américain NCDB ( ) pts stade I suivis > 5 ans, sans traitement péri-opératoire Analyse : morbidité et mortalité postopératoires, survie sans récidive et survie globale, facteurs pronostiques RL (n = 765) T1 (n = 601)T2 (n = 164) Âge > 70 ans (%)5060 Homme (%)5243 Comorbidités (%)3945 Absence demboles lymphatiques et vasculaires (%)9585 ASCO GI 2006 – Daprès You Y et al., Rochester, États-Unis, abstr. 225 actualisé Résection locale des petits cancers du rectum : quel devenir à long terme ? (1) 51 Résection locale (RL) [n = 765] Résection standard (RS) [n =1 359] Total (n = 2 124) T1601 (55 %)493 (45 %)1 094 T2164 (16 %)866 (84 %)1 030

65 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer du rectum Évolution postopératoire ASCO GI 2006 – Daprès You Y et al., Rochester, États-Unis, abstr. 225 actualisé RLRS T177 %82 % T268 %77 % RLRS T193 %97 % T290 %92 % 0,5 Taux cumulé (%) 0,7 0,8 0,9 1,0 0, SG à 5 ans T1 : p = 0,09 Mois 0,5 0,7 0,8 0,9 1,0 0,6 T2 : p = 0,01 T1, RS T2, RS T2, RL Mois 4860 T1 : p = 0,004 T2 : p = 0,95 SSR à 5 ans Facteurs pronostiques défavorables âge > 75 ans (SG) comorbidités : > 2 (SSR [T1], SG) RL (SSR [T1], SG) grade tumoral (SSR) 52 Résection locale des petits cancers du rectum : quel devenir à long terme ? (2) RL (n = 765) RS (n = 1 359) p mortalité (%)0,51,8NA morbidité (%)5,615,4< 0,0001 hospitalisation (j)1,98,7< 0,0001

66 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer du rectum ASCO GI 2006 – Daprès You Y et al., Rochester, États-Unis, abstr. 225 actualisé T1, RST1, RLT2, RST2, RL 0,5 0,7 0,8 0,9 1,0 0, Mois 4860 T1 : p = 0,003 T2 : p = 0,01 RLRS T113 %7 % T222 %15 % % récidive locale à 5 ans (après résection R0) Survie sans récidive (%) 53 Résection locale des petits cancers du rectum : quel devenir à long terme ? (3)

67 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue Cancer du rectum localement avancé : RT + capécitabine et cetuximab (1) ASCO GI 2006 – Daprès Machiels JP et al., Louvain, Belgique, abstr. 356 actualisé Cancer du rectum RT + cetuximab : tolérance et efficacité démontrées par phases III en ORL Bonner JA et al. N Engl J Med 2006;354: Phase I/II belge multicentrique (7 centres) : 20 patients, âge médian : 47 ans cancer du rectum T3-T4 et/ou N+ M0 (écho-endoscopie ou IRM) RT 45 Gy + capécitabine à mg/m²/j J1-J33 + cetuximab 400 mg/m² J-7, puis 250 mg/m²/sem. Tolérance (n = 20) bonne tolérance du cetuximab et des 2 doses de capécitabine (aucune toxicité clinique limitante ou grade 4) aucune toxicité hématologique grade 3-4 RT interrompue chez 2 patients (entérite radique) dose-intensité relative : cetuximab : 98 %, capécitabine : 96 %, RT : 93 % 54

68 La Lettre du Cancérologue La Lettre de l'Hépato-gastroentérologue ASCO GI 2006 – Daprès Machiels JP et al., Louvain, Belgique, abstr. 356 actualisé Cancer du rectum Efficacité (n = 19) pRC : 2 (13 %) [capécitabine mg/m²/j] clairance latérale > 2 mm : 73 % downstaging : –tumoral : 8 (42 %) –ganglionnaire : 4 des 7 N+ lors du staging préopératoire Combinaison faisable, active avec une tolérance satisfaisante 55 Cancer du rectum localement avancé : RT + capécitabine et cetuximab (2)


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