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Travail de GENETIQUE: Influence du gène Prnp, codant pour la protéine prion, sur la sensibilité du mouton à la scrapie Travail réalisé par: Christine Schalenbourg.

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1 Travail de GENETIQUE: Influence du gène Prnp, codant pour la protéine prion, sur la sensibilité du mouton à la scrapie Travail réalisé par: Christine Schalenbourg François Ruelle Aurélie Schneider

2 Influence du gène Prnp, codant pour la protéine prion, sur la sensibilité du mouton à la scrapie. I / La scrapie : présentation II/ Les différents Paramètres influencant la sensibilité à la scrapie III/ Le gène Sip IV/ Prnp: –Présentation –Polymorphisme –Allèle V136 –Allèle R154 et Q

3 –Répartition géographique de la scrapie mis en parallèle avec lexpresion allelique : Exceptions géographiques –Conclusion : Intervention dautres facteurs… –Allèle R 171 V/ Variation de la sensibilité selon lagent infectueux. VI/ Assitance génétique auprès des éléveurs et nouvelles perspectives de recherche.

4 Influence du gène Prnp, codant pour la protéine prion, sur la sensibilité du mouton à la scrapie. Qu est ce que la La Scrapie ? Tremblante du Mouton Répartiton mondiale sauf Australie et Nouvelle Zélande Signes cliniques majeurs : Troubles du comportement Prurit important Troubles Moteurs Décrites depuis plusieurs siecles Incidence tres mal connue Période dincubation variable

5 La sensibilité à cette maladie résulte de linterférence de nombreux paramètres : Différentes souches dagent infectieux Mutation récessive (pénétrance apparemment complète) Polymorphisme génétique de Prnp codant pour la protéine Prp Age de lanimal Autres facteurs génétiques (race…) ou non génétiques Pression dinfection Temps dincubation

6 L agent de la tremblante L agent suspecté est le Prion. Les prions sont des petites particules PROtéiques INfectieuses résistant à l'inactivation par toutes les méthodes qui permettent de modifier les acides nucléiques. cet agent est une protéine seule, la PrP (pour protéine du prion), qui s'accumule sous une forme anormale et provoque les lésions observées dans le système nerveux central.

7 Un premier élément de réponse : Sip : SCRAPIE INCUBATION PERIOD Découvert par injection de SSBP1 (scrapie sheep brain pool1) pA :temps dincubation prolongé sA : temps dincubation court Sip pA pA : survie Sip pA sA : développement de la maladie Temps dincubation : jours Sip sA sA : développement de la maldie temps dincubation : 170 jours Influence de lespérance de vie Grande influence sur la sensibilité à la scrapie

8 Prnp ovin et son expression Gène situé sur le chromosome 13 Composé de 2 introns et de 3 exons Au moins 3types différents de mRna à localisation variable influence sur la pathogénèse Haut taux de mutation, élément dynamique

9

10 Poylmorphisme de Prnp 3 Codons dinfluence majeur sur la sensibilité à la scrapie Codon 136 : alleles A 136 V Codon 154 : alleles R 136 H Codon 171 : alleles Q 171 R Résistance } à la scrapie sensibilité

11 Inter-relation entre Sip et Prnp Corrélation importante des ces 2 gènes pour la sensibilité à la scrapie

12 Allèle V136 Allèle de sensibilité Retrouvé dans de nombreuses races Texel, Swaledale, Ile de France, Rygja, Icelandic, Charollais, Rouge de louest. VV 136 : sensibilité à la maladie VA 136 : moyennement sensible AA 136 : peu sensible à la scrapie

13 Allèle R154 et Q171 Les codons 154 et 171 modulent la sensibilité à la scrapie induite par V136. VA 136 RH 154 QQ 171 VA 136 RR 154 QR 171 ont un taux de survie nettement supérieur parmi les porteurs de VA.

14 Exceptions géographiques AUSTRALIE : Il ny a pas de scrapie mais présence de moutons VV 136 la cause génétique nest pas la seule à expliquer le développement ou non de la scrapie. NORVEGE : Il existe des moutons VV 136 qui ne sont pas malades et des moutons HH qui le sont (donc non résistants)

15 ISLANDE : Généralement le premier cas dans un troupeau est un vieil animal puis lâge des animaux atteints diminue. 7 mois < âge des animaux < 13 / 14 ans NORVEGE : même remarque.

16 Conclusion Influence de lâge pour le développement de la maladie en corrélation avec le temps dincubation et le polymorphisme de Prnp. Il existe un développement spontanné de la maladie Il existe une transmission horizontale et verticale de la maladie VV 136 est responsable dune certaine sensibilité à la scrapie mais dautres raisons génétiques contribuent ou suppriment le developpement de la maladie.

17 Dérive génétique en faveur des VV, sensibles à la scrapie Il y de moins en mois de moutons VV de + de 4ans >Sélection de Bêlier s malchanceux >Un autre facteur fait qu ils sont préférés par les éléveurs? Une haute expression des VRQ ovine est insuffisante pour entraîner le développement de la maladie, dautres facteurs interviennent : Lespérance de vie: parfois les moutons ne vivent pas assez longtemps pour savoir si une mutation apparemment neutre ne pourrait pas favoriser lapparition de la maladie. Lâge Autres gènes Transmission horizontale et verticale Autres facteurs La souche dagent infectieux….

18 Taux spécifique de survie Taux spécifique de survie en fonction du génotype de Prp

19 Allèle R171 Responsable dune diminution de la sensibilité à la scrapie Chez certaines races, pas de variation au niveau du codon 136. Suffolk,Lacaune, Manech,Préalpes, Soay, Spel, Dala, et Vendéen. Du coup cest le codon 171 qui est responsable en partie des variations individuelles de sensibilité dans ces races. Polymorphisme du codon 171 est commun sauf dans le population des Islandic(s).

20 Organisation génomique du gène de la protéine prion chez les ovins

21 Influence de lagent infectueux Préférence de certains agents pour certains génotype Prp : Dans la scrapie naturelle, cible préférentielle est allèle VRQ Dans la BSE expérimentale chez le mouton, les cibles plus fréquentes sont les allèles ARQ et AHQ

22 Elevage assisté grâce à des marqueurs Prp ninfluence que la sensibilité à la scrapie? Peu probable quil y ait une association entre des caractères indésirables et Prp, mais à investiguer davantage. Statut de porteur: y a til des moutons porteurs asymptomatiques et excréteurs de lagent infectieux? Mauvaise nouvelle: Lagent de la scrapie peut se développer indépendamment des barrières interspécifiques

23 Importance de la détection des moutons apparemment en bonne santé avec une faible sensibilité surtout dans les régions où la scrapie est endémique. Le problème est quil nexiste pas de technique rapide, économique et efficace pour détecter la maladie.

24 Pour diminuer la sensibilité à la scrapie dans les élevages Dans toutes les races sauf celle où il y a un manque de polymorphisme pour le codon 171 Diminuer lallèle ARQ Favoriser lallèle ARR Se débarrasser de lallèle VRQ En utilisant un nombre suffisant dhomozygote RR, on peut améliorer considérablement le génotype Prp du troupeau en quelques années. Lélevage assisté pour diminuer la tremblante fonctionne bien et est en développement en France.

25 Dautres gènes liés à la prédisposition à la tremblante Prp-like protein Doppel = Dpl et son gène Prnd chez la souris offre de nouvelles perspectives de recherche. Il existe une intéraction entre Prp et Dpl. On a cloné et sequencé le cDNa des Dpl bovine et ovine, ce qui a permis de caractériser les Prnd des ruminants. A priori pas de forte association entre le polymorphisme de Prnd et l incidence de la BSE, qui nest guère influencée par la génétique.

26 Bibliographie et références internet Influence of the prion protein gene, Prnp, on scrapie susceptibility in sheep, Michael A. Tranulis, APMIS 110: 33-43,2002 Prion diseases, John Callinge et Mark S. Palmas,1997 Les maladies à prions :

27 lille.com/diaporamas/GB/Prions.PDFhttp://www.infectio- lille.com/diaporamas/GB/Prions.PDF S/esst00/txt6.htmhttp://www.inra.fr/presse/COMMUNIQUE S/esst00/txt6.htm


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