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Préservation de la fertilité N Chabbert-Buffet Service de Gynécologie Obstétrique, Médecine de la Reproduction Centre de suivi des femmes à haut risque.

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1 Préservation de la fertilité N Chabbert-Buffet Service de Gynécologie Obstétrique, Médecine de la Reproduction Centre de suivi des femmes à haut risque de cancer du sein Réseau cancer lié à la grossesse Hôpital Tenon Paris

2 Une question longtemps ignorée… Plus connue en pédiatrie Amélioration des pronostics Premier enfant plus tardivement (29 ans) Préserver la fertilité lors dun traitement pour cancer (exposition in utero jusquà…40-45 ans ?) Traiter un cancer pendant une grossesse Autoriser une grossesse après un cancer, Recours à lAMP

3 Evolution de la mortalité par cancer du sein (Europe) La Vecchia % -13% ans : -25% ans Tous ages INVS 2010

4 Impact du cancer sur la fertilité Chirurgie –Cancers gynécologiques Chimiothérapie –Dépend de lâge au cancer –Type de chimiothérapie –Déterminisme génétique ? Radiothérapie –Champ et doses Autres ttt prolongés –Ex: Hormonothérapie 5 ans après cancer du sein Psychologique –Grossesse= Sortir de la maladie

5 Fertilité après cancer Chute rapide de la fertilité avec les années Seule mesure utilisée: aménorrhée! (Les données disponibles ne sont pas des données de fertilité mais des données de fonction ovarienne évaluée par les règles) Dépend du type de chimiothérapie Stearns et al Nature Treatments Reviews, Nov 2006

6 Fertilité après cancer Stearns et al Nature Treatments Reviews, Nov 2006

7 Techniques de chirurgie conservatrice Cancer du col: Conisation, Trachélectomie –In situ, Stade IA1 –Stade IA2, IB1 <2 cm, absence demboles, N- Cancer de lovaire: Kystectomie, Annexectomie –Tumeurs Borderline –Tumeurs épithéliales Stade IA grade 1 (grade 2 ? Grade 3 Non) Cancer de lendomètre: Hystéroscopie, Progestatif –Hyperplasie atypique et stades localisés

8 Règles de la chirurgie conservatrice Développement de la cœlioscopie –Limiter adhérences++ –Ne doit pas être moins radicale (curages, omentectomie…) –Règles rigoureuses (ensachage, exsufflation trocarts en place, éviter rupture) –Connaître les limites (taille lésion, carcinose…) Informer loyalement la patiente –Risque de reprise chirurgicale –Risque de récidive –Risque survie –Chances de grossesse, de naissance vivante Surveillance rapprochée, +/- complément de chirurgie à lobtention grossesse(s)

9 Ex 1: Trachélectomie Technique de Dargent Combinaison -dune paramétrectomie proximale (1) -et dune résection du col (2) au moins à 5 mm sous listhme utérin (3) -Voies: -Vaginale exclusive -Coeliovaginale -Voie laparotomique -Robot assistée (Nezhat 08; Persson 08; Burnett 09)

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11 Plante, Roy EMC 2006

12 CentreNbGNaissanc e vivante <32S A Récidiv e Décès Londres (Shepherd) Toronto (Covens) Québec (Plante/Roy) Jena/Berlin/Cologne (Schneider/ Hertel) Lyon (Dargent/ Mathevet) Los angeles (Roman/ Burnett/ Schlaert) New York (Abu Rustam) Toulouse (Querleu) Copenhagen (Svane)24NA 00 Beijing16NA 10 Stocklom (Hellberg) Total %3.7%2% Shepherd et al, Clin Oncol 08

13 Ex 2: Tumeurs borderline de stade avancé Uzan, Morice, Annals of Oncology, 2010 Risque récidive élevé mais pas dimpact sur survie Risques avec implants invasifs contre-indiquant ttt conservateur ?

14 Impact de la radiothérapie Impact endometrial +++ Impact ovarien : transposition ovarienne ne règle pas forcément le problème Vieillissement prématuré de la vascularisation tubo ovareinne issue de latère utérine comparée à la vascularisation par lartère ovarienne issue de laorte

15 Impact des traitements médicaux Chimiothérapie Traitement anti hormonal : décalage du projet de grossesse dans le temps = vieillissement ovarien physiologique surajouté

16 Prédiction de linsuffisance ovarienne chimio-induite : importance de lâge au moment du traitement Aménorrhée Lutchman Singh K et al. 2005

17 6 CMF 4 AC 6-8 FAC/FEC 4 P 4 ACP 4 T 4AC 6 TAC Number of studies > 40 years < 40 years Aménorrhée (%) Protocole Prédiction de linsuffisance ovarienne chimio-induite : importance du schéma Rouzier et al 2009

18 Marqueurs de la réserve ovarienne Génétique ? Tabac ? Anders Cancer invest 2008 Prédiction de linsuffisance ovarienne chimio-induite ??

19 Prédiction de linsuffisance ovarienne chimio-induite : marqueurs de la réserve ovarienne ? Hansen Fertil Steril 2010

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21 Recommandations ASCO pour préserver la fertilité chez les patients atteints de cancer Prévoir le risque dinfertilité Informer le patient Traitement à risque dinfertilité Patient désireux dune préservation de la fertilité Patient éligible pour une technique établie Homme: - préservation de sperme (CECOS) Femme: -Préservation embryonnaire -Techniques de chirurgie conservatrice -Transposition ovarienne Méthodes en cours détude (accord comité déthique) -Cryopréservation de tissu ovarien ou testiculaire -Cryopréservation dovocytes -Suppression ovarienne -Autres ? Référer à un spécialiste en médecine de la reproduction Comité dEthique de lAmericanSociety for Reproductive Medicine, 2005 et de lAmerican Society of Clinical Oncology en 2006)

22 En France Recommandations de St Paul de Vence 2009 (cancer du sein) pas dattitude spécifique dans ce domaine Recommandations de lINCA 2010: proposition systématique dune stratégie de préservation de la fertilité pour les adolescents (www.ecancer.fr)www.ecancer.fr Lois de Bioéthique révisées le 6 août 2004(décret dapplication du 22 décembre 2006): « en vue dune réalisation daide médicale à la procréation, toute personne peut bénéficier du recueil et de la conservation de ses gamètes ou de tissu germinal […] lorsquune prise en charge médicale est susceptible daltérer sa fertilité ou lorsque sa fertilité risque dêtre prématurément altérée ». La cryopréservation embryonnaire ne préserve pas la fertilité de la femme mais de son couple.

23 Stratégies de préservation de la fertilité CryopréservationBlocage ovarien Blumenfeld H R U 2008Jeruss and Woodruff NEJM 2009

24 A Gougeon Blocage ovarien : principe et avantages Traitement antigonadotrope : GnRH analogues Pas de délai à la prise en charge Pas de stimulation hormonale Pas dintervention additionnelle

25 EtudensuiviGnRHaChimioMarqueurEffet GnRHa p Badawy GoserelineFACDosages Hx aménorrhée ++++ <0,009 <0,001 ZIPP GoserelineCMFaménorrhée+<0,006 Ismael Khan TriptorelineNADosages Hx aménorrhée grossesses -NS 0,79 ZORO Gosereline FEC/FAC/ TAC/EC amenorrhée-0,302 NCI Gosereline Cyclopho Cyclopho et/ou anthra amenorrhée aménorrhée Dosages Hx Grossesses En cours Blocage ovarien : études prospectives randomisées GnRH analogues F 5-Fluoro-uracyl, A Doxorubicine, C Cyclophosphamide, M Méthotrexate, E Epirubicine, T Taxanes

26 Etude ZORO

27 Cuzick Lancet 2007 Impact des analogues de la GnRH sur la survie? Blocage ovarien inconvénients Carence estrogénique Retentissement à court terme : bouffées de chaleur, sécheresse vaginale Retentissement osseux

28 Blocage ovarien : autres pistes davenir…

29 Cryopréservation embryonnaire Cryopréservation ovocytaire ± MIV Partenaire Stimulation ovarienne : Délai Hyperestrogénie 20% de naissances/embryon 2% / ovocyte (congélation lente) Sonmezer M. and Oktay K % / ovocyte (vitrification) Minasi M. et al ESHRE 2009 (O-221) Cryopréservation de cortex Pas de délai Interventions Micrométastases Arpino G., Bardou V. J. et al naissances publiées dans le monde Donnez J., Dolmans M. M. et al Piver P et al 2009 Cryopréservation

30 Protocoles de stimulation (pathologie hormonodépendante) Séquence : –chirurgie –stimulation –tmt complémentaire Protocole –Antagonistes –Tam FSH? –Inhibiteurs de laromatase?

31 Perspectives : maturation in vitro de follicules immatures (cortex) Pas encore de follicules matures humains Anomalies de lempreinte? Woodruff et al 2009 culture 2D culture 3D

32 Organiser la prise en charge en doncofertilité Préop Post op Lee JCO 2010 Temps dinformation ++++ Cohérence du discours des intervenants (Letourneau 2010) Circuit réactif et fonctionnel

33 Quen pensent les femmes (et leur conjoint)? Env 50% des femmes reçoivent une information (F Poisot 2009) Auriez vous accepté de faire une FIV ou de cryopréserver un ovaire? 42% oui 1/3 non 1/3 ne sait pas ou non répondu F Poisot 2009

34 La consultation « oncofertilité » 1) risque de réduction de la fertilité Impact du traitement sur la fonction ovarienne Solutions y compris don et adoption Impact dune grossesse future sur le cancer Impact du cancer sur la grossesse future (prématurité et hypothrophie)

35 2) contraception..; 3) gestion de laménorrhée chimioinduite et des signes du climatère 4) avant la grossesse Bilan oncologique (TEPscan) cardiologique NPO sérologie rubeole, acide folique etc! comme une grossesse tout venant La consultation « oncofertilité »


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