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Dr Eric Dansin, pneumologue Département de cancérologie générale, CLCC Oscar Lambret Lille SFCP, 1ers MACA.

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1 Dr Eric Dansin, pneumologue Département de cancérologie générale, CLCC Oscar Lambret Lille SFCP, 1ers MACA - 10 mai 2012, Ajaccio EURTAC: Erlotinib vs chimiothérapie en 1 ère ligne des CBNPC EGFR mutés

2 Liens dintérêts Boards dexperts Lilly, Roche, Boehringer-Ingelheim Consultant Roche, Vivactis, TBWA Coordonnateur essais cliniques France Pfizer, Genentech, Roche Fonds de recherche (PHRC) INCa, Lilly Instances Afssaps, INCa, HAS Sujet abordé dans cette présentation MAJ mai 2012

3 MACA, session poumons Sélection Contexte Méthodologie & résultats Perspectives & questions Conclusion

4 MACA, sélection Lancet Oncol 2012:13(3);

5 EURTAC, contexte EGFR driver oncogénique TKI-EGFR intéressants 2 ème ligne (patients non sélectionnés) Profil patient Mutations activatrices EGFR Corrélations bio-cliniques TKI-EGFR très efficaces 1 ère ligne (patients bio-sélectionnés) Sharma Nat Rev Cancer 2007;7: de Mello World J Clin Oncol 2011;2(11):367-76

6 RO (%) TKI-EGFRchimio 71%47% p= %32% p< %31% p< %36% p< * sous population EGFR mutés SSP (mois) TKI-EGFRchimio HR 0.48 p< HR 0.49 p< HR 0.30 p< HR 0.16 p< IPASS* n=132/129 WJTOG3405 n=88/89 NEJ002 n=114/110 OPTIMAL n=82/72 SG (mois) TKI-EGFRchimio HR 1.00 p= non atteinte HR 1.6 p: S 2 ans 58% 26.6 S 2 a 54% HR 0.88 p: 0.48 ND TKI-EGFR en 1 ère ligne, EGFRm+ (ph III) IPASSNEJM 2009;361: WTOGLancet Oncol 2010;11: NEJ 002 NEJM 2010;362(25): OPTIMAL Lancet Oncol 2011;12:735-42

7 TKI-EGFR gefitinib erlotinib * sous population EGFR mutés chimio cb/pac cis/doc cb/pac cb/gem IPASS* n=132/129 WJTOG3405 n=88/89 NEJ002 n=114/110 OPTIMAL n=82/72 TKI-EGFR en 1 ère ligne, EGFRm+ (ph III) IPASSMok NEJM 2009;361: WTOGMitsudomi Lancet Oncol 2010;11: NEJ 002 Maemondo NEJM 2010;362(25): OPTIMAL Zhou Lancet Oncol 2011;12: Patients asiatiques Auteur Mok Mitsudomi Maemondo Zhou

8 Questions Transposabilité des résultats aux patients caucasiens ? Chimiosensibilité: irinotecan JCOG 9511 vs SWOG S0124 (1) PG et polymorphismes: SNPs métabolisme/transport/DNA repair (2) Fréquence mutations EGFR: 30%-50% vs 10%-15% (3) Niveau de preuve entre TKI-EGFR ? gefinitib (4 essais, N=358) vs erlotinib (1 essai, N=83) Pertinence de la question TKI-EGFR (erlotinib) vs chimio en 1 ère ligne chez des caucasiens EGFRm+ (1) Lara Cancer 2010 (2) Donnelly Ther Drug Monit 2004 (3) Sequist JCO 2007 Gao Int J Cancer 2012

9 Phase III, SLCG, GFPC, AIOT (42 centres) IP: R. Rosell cis/3G* x4 ERLOTINIB 150 mg/j Objectif principal survie sans progression (relecture centralisée, analyse intermédiaire prévue) Objectifs secondaires RO survie globale qualité de vie amélioration des symptômes tolérance Biomarqueurs mutation EGFR FISH EGFR IHC EGFR lésions EGFR mutées Délétion exon 19 ou mutation exon 21 L858R Patients non prétraités Caucasiens Stade IIIB, IV 59 TKI-EGFR en 1 ère ligne, ph III randomisées EURTAC, méthode Rosell Lancet Oncol 2012:13(3); Stratification: mutation 19 vs 21, PS 0 vs 1 vs 2 *3G = docetaxel ou gemcitabine Carbo autorisé Pemetrexed non retenu Progr. Cross over autorisé

10 EURTAC, patients 14% Rosell Lancet Oncol 2012:13(3); Recrutement entre 02/2007 et 01/2011

11 EURTAC, patients (1) Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);

12 EURTAC, patients (2) Rosell Lancet Oncol 2012:13(3); * séquençage exons 19 et 21 et PCR *

13 EURTAC, survie sans progression (ITT) Rosell Lancet Oncol 2012:13(3); SSP (mois)erlotinibchimio Médiane 1 an 2 ans % 11% % 0%

14 EURTAC, SSP (analyse sous groupes)

15 EURTAC, réponse objective TKI-EGFRChimio EURTAC erlo vs cis/3G n=77/73 64%18%p< RO (%) IPASS* gefi vs cb/pac n=132/129 71% 47%p= WJTOG3405 gefi vs cis/doc n=88/89 62% 32%p< NEJ002 gefi vs cb/pac n=114/110 74% 31%p<0.001 OPTIMAL erlo vs cb/gem n=82/72 83% 36%p< * sous population EGFR mutés

16 EURTAC, toxicités

17 EURTAC, traitements ultérieurs et SG 2 ème ligne Survie globale Tts ultérieursTKI-EGFR (n=86) Chimio (n=87) OUI / NON 45% / 21% 77% / 22% Chimio / TKI-EGFR 37% / 22% 19% / 76% SG (mois)erlotinibchimio Médiane p=0.87 Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);

18 EURTAC, discussion Erlotinib vs chimiothérapie en 1 ère ligne pour les lésions EGFR mutées (patients caucasiens) Améliore la SSP Améliore le taux de réponse Est mieux toléré Suscite des questions…

19 EURTAC, perspectives et questions 1. Quelle séquence thérapeutique ? TKI-EGFR puis chimio vs chimio puis TKI-EGFR 2. Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib 3. Quelle génération de TKI-EGFR ? 1 ère vs 2 ème génération ?

20 Quelle séquence ? Consensus relatif: TKI-EGFR puis chimiothérapie Contre: Le plus difficile à tolérer de suite… Survie globale identique…

21 Méta-analyse, TKI-EGFR vs chimio. EGFR-TKIchimiothérapie SSP (mois) HR 0.37 ( ) p<0.001 RO (%)66%30% RR 5.68 ( ) p<0.001 SG (mois) HR 0.94 ( ) p:0.57 Gao Int J Cancer december 2011 Comparing with first-line chemotherapy, treatment of EGFR-TKI … should be the first choice in the previously untreated NSCLC patients with activated EGFR mutation 6 essais, N=1021 patients

22 Quelle séquence ? Consensus relatif: TKI-EGFR puis chimiothérapie Pour: Applicable PS 0-3 Méthodologie des essais (obj. principal, puissance, tts ultérieurs) Permet recours à chimio de 2 ème ligne avec platine Amélioration clinique rapide et meilleure qualité de vie

23 IPASS, Qualité de vie (patients EGFR mutés) Thongprasert JTO 2011;6: FACT: Functional Assessment of Cancer Therapy – Lung TOI: Trial Outcome Index LCS: Lung Cancer Score TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie IPASS

24 Délai jusquà dégradation de la QDV significativement plus long pour Gefitinib (11.3 vs 2.9 mois) IPASS, Qualité de vie (patients EGFR mutés) Thongprasert JTO 2011;6: TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie IPASS

25 IPASS, Qualité de vie (patients EGFR mutés) Thongprasert JTO 2011;6: Délai jusquà amélioration de la QDV chez les patients EGFR mutés saméliorant sous gefinitib TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie

26 ESMO guidelines 2011 Felip Ann Oncol 2011;22:

27 EURTAC, perspectives et questions 1. Quelle séquence thérapeutique ? TKI-EGFR puis chimio vs chimio puis TKI-EGFR 2. Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib Quelle génération de TKI-EGFR ? 1 ère vs 2 ème génération ?

28 Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib Ph II randomisée coréenne gefitinib vs erlotinib en 2 ème ligne (1) 96 patients EGFR mutés ou présentant au moins 2 critères/3 (F, ADK, NF) Cohorte taïwanaise sur les pratiques TKI-EGFR (G: 440, E: 276) (2) N=327 patients testés EGFR/ EGFR mutés (52%) Aucune RO (67%) et SG (18-16 mois) (1) Kim ST. Lung Cancer 2012 Jan;75(1):82-8 (2) Wu JY. Lung Cancer 2011;72(2):205-12

29 EURTAC, perspectives et questions Quelle séquence thérapeutique ? TKI-EGFR puis chimio vs chimio puis TKI-EGFR Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib 3. Quelle génération de TKI-EGFR ? 1 ère vs 2 ème génération ?

30 Quelle génération ? Afatinib TKI-EGFR irréversible (2 ème génération) Actif en cas de mutations EGFR ph II LUX-Lung 2 (*), N =129 patients EGFR mutés, 1 ère ou 2 ème ligne RO: 61%-66%, SSP: 13.7 mois Evalué en ph III LUX Lung 3 & 6 (N attendus 330 & 364) (*) Yang Lancet Oncol 2012;13: cis/3G* x 6 AFATINIB 40 mg/j Objectif principal SSP lésions EGFR mutées Patients non prétraités Stade IIIB, IV Progr. Cross over autorisé *LUX Lung 3: cis/pem USA Europe LUX lung 6: cis/gem Asie

31 Conclusion Efficacité erlotinib en 1 ère ligne en cas de lésions EGFR mutées Réalité de lindividualisation thérapeutique chez les patients caucasiens (perspectives avec autres agents…) Pertinence et cohérence de leffort national (plateformes bio- moléculaires, anatomo-pathologistes…) Progrès thérapeutiques dans les CBNPC Mobilisation en recherche fondamentale & translationnelle, pratique de terrain et en recherche clinique…

32 EURTAC, tts ultérieurs et survie Tts ultérieursTKI-EGFR (n=86) Chimio (n=87) OUI / NON 45% / 21% 77% / 22% Chimio / TKI-EGFR 37% / 22% 19% / 76% De linfluence des tts ultérieurs sur la SG…. Rosell 2012 Lancet Oncol (in press) TOUJOURS en cours de traitement (au cut-off) TKI-EGFR (n=86) Chimio (n=87) OUI35%1% De linfluence de la SSP sur les tts ultérieurs….

33 Référentiel INCa, stade IV 1 ère ligne PS 0-1 et non âgé PS 0-1 âgé ou PS 2 PS 3-4 PS 0-2 PS 3-4 PS 01 âgé ou PS 2

34 EGFR mutés: combien de divisions ? Tanner Lung cancer 2011 EURTAC: testés: patients Mutés: 174 patients (14%) Rosell Lancet Oncol 2012

35 Statut mutationnel EGFR

36 CBNPC, contexte évolutif Sharma Nat Rev Cancer 2010;10:241-53

37 EGFR sauvages, oui MAIS… Autres mutations Autres voies oncogéniques Perspectives thérapeutiques Pao Lancet Oncol 2011;12: Kwak NEJM 2010;363:


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