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De la physiologie osseuse à linhibition du RANKL: nouvelle approche ciblée dans lostéoporose post-ménopausique T Thomas – INSERM U1080, CHU de St-Etienne.

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1 De la physiologie osseuse à linhibition du RANKL: nouvelle approche ciblée dans lostéoporose post-ménopausique T Thomas – INSERM U1080, CHU de St-Etienne

2 La physiologie osseuse: la découverte de la voie OPG/RANK/RANKL dans le remodelage osseux

3 Le RANK Ligand est un médiateur essentiel de la formation, fonction et survie des ostéoclastes Ostéoblastes Ostéoclaste activé CFU-M Ostéoclaste multinucléé - Hormones - Facteurs de croissance - Cytokines Formation osseuse Résorption osseuse Adaptée de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: CFU-M=colony forming unit macrophage M-CSF=macrophage colony stimulating factor M-CSF RANKL RANK Ostéoclaste avant fusion

4 1 Suda et al, Endocrine Reviews 1999;20(3): 345–357;2 Daprès Lacey DL et al. Am J Path 2000; 157: 435–448 Le RANK Ligand est essentiel à la différenciation, fonction et survie des ostéoclastes M-CSF (200 ng/ml) M-CSF (200 ng/ml) + sRANKL (100 ng/ml) Coloration TRAP Lacunes de Résorption Culture de cellules sanguines humaines 1 différenciation et fonction des ostéoclastessurvie des ostéoclastes M-CSF + RANK Ligand Survie des ostéoclastes (% de baseline) Heures après changement du milieu de culture Control RANK Ligand M-CSF

5 Labsence du RANK Ligand augmente la densité osseuse 1 Kong YY et al. Nature 1999; 397: 315–323; Phénotype normal Absence de RANK Ligand 1 DMO accrue

6 Yuan et al. J Bone Miner Res 2005; 20(Suppl. 1): S161–162 Lexcès de RANK Ligand entraine une raréfaction du tissu osseux 0 0,02 0,04 0,06 0,08 0,10 0,12 0 BV/TV Trabéculaire 0,4 * 2 * Dose de RANK Ligand (mg/kg) [RANK Ligand (mg/kg) soluble 2 fois/j pendant 10 jours] *p<0,05 Souris âgées de 10 semaines

7 - Hormones - Facteurs de croissance - Cytokines Formation osseuse Adaptée de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Résorption osseuse inhibée Formation, Fonction, et Survie des Ostéoclastes Inhibées CFU-M Ostéoclaste avant fusion CFU-M=colony forming unit macrophage M-CSF=macrophage colony stimulating factor Ostéoblastes M-CSF RANKL RANK OPG Lostéoprotégérine, OPG, est linhibiteur naturel endogène du RANK Ligand

8 LOPG est un régulateur de la densité osseuse Bucay N et al. Genes Dev : 1260–1268 Bolon B, et al. Arthritis Rheum. 2002; 46: Reprinted with permission of Wiley-Liss, Inc., a subsidiary of John Wiley & Sons, Inc. Pas de changement de la DMO Normal X Diminution de la DMO OPG absent Augmentation de la DMO Excès dOPG

9 Lacey DL et al. Cell 1998; 93: 165–176 Li X, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S304. RANK Ligand (ng/ml) OPG (ng/ml) Nombre dostéoclastes différenciés (A 405 ) L'OPG inhibe laction du RANK Ligand Culture de cellules de moelle osseuse marquées TRAP+ TRAP, tartrate-resistant acid phosphatase M-CSF M-CSF + RANK Ligand

10 La régulation de la résorption osseuse dépend de léquilibre RANKL/OPG, protéines sécrétées par lostéoblaste 1 Hofbauer LC et al. JAMA 2004; 292: 490–495; 2 Lacey DL et al. Cell 1998; 93: 165–176; 3 Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337–342 IL-1 TNF- TNF- PTH PTHrP Glucocorticoïdes Vitamine D PGE 2 IL-11 IL-6 Régulations de lexpression du RANK Ligand + Ostéoblastes Régulations de lexpression de lOPG PTH PTHrP Glucocorticoïdes PGE 2 - TNF- TNF- IL-1 Vitamine D IL-11 Oestrogènes + RANK Ligand OPG

11 Dans le modèle de rat ovariectomisée, lOPG prévient la perte osseuse corticale et trabéculaire Ominsky M.S. JBMR 2008; 23(5): Images micro-CT représentatives de: La 5 ième vertèbre lombaire Le fémur distal Le col fémoral Images 3D Région danalyse (coupe frontale) SHAM + VEHOVX + VEHOVX + OPG

12 Agent principal Définir le schéma physiologique impliqué dans la pathologie Fabriquer la thérapie protidique ciblant la voie impliquée Identifier la protéine à cibler Mécanisme daction ciblé Avidor Y, et al. South Med J 2003; 96: 1174–1186; Avidor Y, et al. Urology 2002; 59: 643–651; Bleicher KH, et al. Nature Rev Drug Discov 2003; 2: 369–378 La biothérapie: une thérapeutique ciblée Approche traditionnelle dans la découverte des médicaments Créer une liste de produits chimiques Evaluer leurs activités Identifier les composants à haute activité Peu spécifique de la cible Approche de biothérapie

13 Propriétés pharmacologiques du denosumab Anticorps monoclonal totalement humain; Isotype IgG 2 Haute affinité pour le RANK ligand humain Haute spécificité pour le RANK ligand –Pas dinteraction détectable avec le TNF-α, TNF-β, TRAIL, ou CD40L Pas danticorps neutralisant détectés dans les essais cliniques à ce jour DENOSUMAB DENse OS hUman Monoclonal AntiBody Ig = immunoglobulin; TNF = tumor necrosis factor; TRAIL = TNF-α–related apoptosis-inducing ligand. Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19: Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354: Data on file, Amgen. denosumab 100% Protéine murine 34% Protéine murine % Protéine murine Potentiel dimmunogénicité Haut Murin HumaniséChimérique Faible Totalement Humain 100% Protéine humaine

14 Denosumab in OVX monkeys Trabecular turnover parameters were negatively correlated with bone strength in OVX monkeys Data: Mean ± SE *p < 0.05 vs OVX-vehicle ^p < 0.05 vs Sham-vehicle Ominsky MS, et al. J Bone Miner Res 2007: (Suppl 1):Abstract Peak load (L3-L4 vertebral body) Mineralising surface (L2 vertebrae) * ^ ^ * * Mineralising surface / bone surface (%) Sham OVX Dmab Dmab Sham OVX Dmab Dmab * * ^ ^ Peak load (N) Dempster DW, Lindsay R. Lancet 1993;341: ^ * ^ * Eroded surface (%) Sham OVX Dmab Dmab Eroded surface (L2 vertebrae)

15 Remodelage intra-cortical et porosité Modèle de singe cynomolgus ovariectomisée Biopsies des côtes (mois 6) OVX- Veh SHAM- Veh 25mg/kg Dmab 50mg/kg Dmab Moyenne ± SE *P< 0.05 vs. OVX-Veh ^P< 0.05 vs. Sham-Veh SHAM Control OVX Control OVX + 25 mg/kg Dmab OVX + 50 mg/kg Dmab Mois 6 Mois 12 Diaphyse Tibia Biopsies des côtes * ^ * ^ * * ^ * ^ * * ^ * ^ * Haversian BFR / BS ( m 3 / m 2 /yr) * ^ * ^ * ^ * ^ * * * * Cortical Porosity (%) Mois 6 Mois 12 Diaphyse Tibia Biopsies des côtes Ominsky MS, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S72 ;

16 Gain osseux cortical sous Denosumab lié à des modifications de laire corticale et de la vBMD Modèle de singe cynomolgus ovariectomisée Data: Mean ± SE *P< 0.05 vs. OVX-Veh ^P< 0.05 vs. Sham-Veh SHAM Control OVX Control OVX + 25 mg/kg DMAB OVX + 50 mg/kg DMAB pQCT Tibial Diaphysis Ominsky et al. J Bone Miner Res 2007 (Suppl 1) abstract 1082

17 Denosumab in OVX monkeys Denosumab increased femur neck strength in OVX monkeys at 16 months Data: Mean ± SE *p < 0.05 vs OVX-vehicle ^p < 0.05 vs Sham-vehicle Sham OVX Dmab 25 mg/kg Dmab 50 mg/kg Sham OVX Dmab Dmab * * ^ Femur neck peak load (N) r 2 = 0.34 Tibia haversian labelled perimeter (%) Femur neck peak load (N) Ominsky MS, et al. J Bone Miner Res 2007: (Suppl 1):Abstract 1082.

18 * * * * * * ^ * ^ * ^ * ^ * ^ * * ^ * ^ * ^ * ^ * ^ * ^ * * * * * * Alendronate to denosumab in OVX monkeys Transition from alendronate to denosumab further reduced biochemical markers of bone turnover *p < 0.05 vs vehicle ^p < 0.05 vs ALN Ominsky MS, et al. ECTS Congress 2009; Poster P483. Vehicle ALN Resorption marker Treatment (months) Serum CTx (ng/ml) -Dmab ALN -Dmab Dmab -Dmab -ALN -Vehicle Formation marker * ^ Serum BSAP (U/L) Treatment (months) * ^ * ^ * ^ ^ ** ^ * ^

19 Alendronate to denosumab in OVX monkeys Denosumab further reduced bone remodelling with a superior increase in vertebral bone strength Mean ± SEM; *p < 0.05 vs vehicle; ^p < 0.05 vs ALN Mineralising surfaces (12 months) Vehicle VEH-Dmab ALN ALN-Dmab Dmab * * * * ^ MS/ BS (%) * * * ^ * ^ * ^ * ^ * * Osteoclast surfaces (12 months) Iliac CrestL2 VertebraeProximal Tibia * * * * ^ ^ * * ^ ^ * * ^ * ^ Oc.S/ BS (%) Peak load : L5-L6 vertebral trabecular core * * Peak load (N) Vehicle Vehicle to Dmab ALN ALN to Dmab Dmab Ominsky MS, et al. ECTS Congress 2009; Poster P483.

20 Inhibition du RANK Ligand dans lostéoporose post-ménopausique Nouvelle perspective

21 Un nouveau mécanisme daction: Linhibition sélective du RANK Ligand BP = bisphosphonates BP Os RANKL RANK OPG denosumab X Os Précurseurs de lostéoclaste BP Les BPs se lient à los sur les sites de résorption Les BPs entraînent la perte de la fonction de résorption des ostéoclastes, mais non leur disparition… Le denosumab inhibe la formation des ostéoclastes, leur fonction et leur survie Blocage du RANK Ligand Alteration du trafic vésiculaire Perte de la bordure en brosse Accélération de lapoptose Désorganisation du cytosquelette

22 STAND (Study of Transitioning from Alendronate to Denosumab) 2 : Essai clinique de phase 3 comparant -La transition de lAlendronate hebdomadaire vers Denosumab -vs la poursuite de lAlendronate 1.Brown JP et al. JBMR 2009 ; 24 : Kendler DL, et al. J Bone Miner Res Jul 13. [Epub ahead of print] Quel impact en pratique clinique? DMO - Marqueurs du remodelage osseux - Tolérance DECIDE (Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab versus Alendronate) 1 Essai clinique de phase 3 chez des patientes initiant le tt anti-OP -Denosumab 60 mg sc / 6 mois -Alendronate 70 mg hebdomadaire

23 DECIDE 1 Femmes ménopausées, naïves de Tt anti-OP T-score – 2.0 en site lombaire ou fémoral total Schéma des études multicentriques, randomisées en double-aveugle, double placebo STAND 2 Femmes ménopausées Tt par ALN [ 70 mg/sem ] x 6 mois T-score –2.0 et – 4.0 en site lombaire ou fémoral total Objectif principal: variation DMO hanche totale à 12 M 1.Brown JP et al. JBMR 2009 ; 24 : Kendler DL, et al. J Bone Miner Res Jul 13. [Epub ahead of print] Denosumab 60 mg injection SC / 6 M Placebo Oral hebdomadaire Placebo injection SC / 6 M Alendronate 70 mg Oral /sem Apports en Calcium et Vitamine D RANDOMISATIONRANDOMISATION F I N de T R A I T E M E N T SCREENINGSCREENING 12 mois

24 Caractéristiques des patientes DECIDE 1 STAND 2 Moyenne (DS) ou Médiane (Q1, Q3) Alendronate 70 mg / Sem (N = 595) Denosumab 60 mg / 6 M (N = 594) Alendronate 70 mg / Sem (N = 251) Denosumab 60 mg / 6 M (N = 253) Age, ans64.6 (8.3)64.1 (8.6)68.2 (7.7)66.9 (7.8) Années depuis ménopause 17.8 (9.8)16.5 (10.2)19.9 (9.9)18.8 (9.2) T-score hanche totale–1.69 (0.81)–1.75 (0.79)–1.81 (0.74)–1.79 (0.82) T-score lombaire–2.57 (0.75) –2.62 (0.79)–2.64 (0.75) CTX-I sérique (ng/mL)0.61 (0.47, 0.82)0.66 (0.49, 0.87)0.21 (0.13, 0.32)0.19 (0.13, 0.29) Ancienneté sous BPsN/A 34.5 (15.5, 60.0)36.0 (16.0, 60.0) Ont terminé lessai, n (%)553 (92.9)561 (94.4)238 (94.8)243 (96.0) BPs : Bisphosphonates 1.Brown JP et al. JBMR 2009 ; 24 : Kendler DL, et al. J Bone Miner Res Jul 13. [Epub ahead of print]

25 % variation DMO LS Mean (95% CI) Alendronate 70 mg hebdomadaire Denosumab 60 mg / 6 mois 1.0% * Pourcentages de variation de la DMO à 12 mois aux sites étudiés: objectif principal STAND 2 DECIDE 1 Hanche Totale * P % * Hanche Totale * P Brown JP et al. JBMR 2009 ; 24 : Kendler DL, et al. J Bone Miner Res Jul 13. [Epub ahead of print]

26 Alendronate Denosumab * * * Serum CTX-I (ng/mL) Mois BL BL STAND 2 DECIDE 1 * * * * * * Ligne hachurée : limite inférieure des valeurs mesurées en préménopause (Université de Sheffield, Bone Marker Laboratory) – Valeurs Médianes Barres = variation interquartile *P Brown JP et al. JBMR 2009 ; 24 : Kendler DL, et al. J Bone Miner Res Jul 13. [Epub ahead of print] Variation des CTX sériques à 12 mois: objectif secondaire

27 Inhibition du RANK Ligand dans lostéoporose post-ménopausique Action anti-fracturaire

28 NTx = N-télopeptide; uNTx = NTx urinaire Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19: Placebo (n = 12) Denosumab 0.3 mg/kg (n = 6) Denosumab 1.0 mg/kg (n = 6) Denosumab 3.0 mg/kg (n = 7) 0 –50 50 – Variation uNTx/créatinine ( % médian + ET) Mois détude Etude chez les femmes ménopausées : diminution rapide, dose-dépendante et réversible du NTx urinaire Phase 1 NTx urinaire

29 Placebo 60 mg / 6M Mois détude Hanche totale * Variation de DMO (% LS Mean ± SE) *P < groupe denosumab vs placebo au mois 48. Miller PD, et al. Bone. 2008; 43(2): /3 distal du radius * Effet sur la Densité Minérale Osseuse (DMO) après 4 ans dadministration continue de denosumab (60 mg / 6M) Phase * Rachis lombaire Traitement continu 60 mg / 6M Traitement continu 60 mg / 6M Traitement continu 60 mg / 6M % vs placebo 6.1% 1.7% - 4.7%- 3.5% - 2.4% % vs placebo % vs placebo 10.3%

30 Reprise de traitement 60 mg / 6M Arrêt de traitement Variations de marqueurs du remodelage osseux après arrêt et reprise du traitement Phase 2 * * CTx sérique Variation des marqueurs (% Médian [Q1, Q3]) * * *P < au mois 36 et P = 0.05 au mois 48 vs placebo Mois 1821 Miller PD, et al. Bone. 2008; 43(2): mg / 6MAlendronatePlacebo30 mg / 3M60 mg / 6M (reprise) 210 mg / 6M dernière dose à 18 mois 30 mg / 3M dernière dose à 21 mois Reprise de traitement 60 mg / 6M Arrêt de traitement BSAP * Mois 1821 *P = au mois 36 vs placebo P = 0.01 vs placebo.

31 FREEDOM: phase 3, étude pivot de prévention fracturaire Critères dinclusion Femmes post-ménopausiques avec ostéoporose (-4.0< T-score <-2.5) 60 à 90 ans Critères dexclusion Toute fracture vertébrale sévère ou >2 fractures vertébrales modérées N = 7808 RANDOMISATIONRANDOMISATION Denosumab 60mg SC / 6M Placebo 36 mois Critères danalyse principaux: Incidence de nouvelles fractures vertébrales Profil de tolérance du denosumab + calcium (1000 mg) et vitamine D (400 IU) F racture RE duction E valuation of D enosumab in O steoporosis every 6 M onths Critères danalyse secondaires: Temps jusquà la 1 ère fracture non-vertébrale Temps jusquà la 1 ère fracture de hanche Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):756-65

32 PlaceboDenosumab Randomisées* Age, années72.3 (5.2) T-score rachis lombaire-2.8 (0.7) T-score hanche totale-1.9 (0.8) T-score col fémoral-2.2 (0.7) Fractures vertébrales prévalentes23.4%23.8% *Patientes inclues dans lanalyse defficacité; les valeurs sont des moyennes (déviation standard) ou pourcentages Caractéristiques des patientes Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):756-65

33 8.0% 1.2% 6.5% 0.7% Placebo Denosumab 60 mg / 6M 68% (59%, 74%) P < 0,0001 7,2% 2,3% Fractures vertébrales Incidence fracturaire (%) Réduction du risque de nouvelles fractures vertébrales après 3 ans de traitement par le denosumab Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):756-65

34 40% (3%, 63%) P = 0, % (5%, 33%) P = 0, % (59%, 74%) P < 0,0001 7,2% 8,0% 1,2% 6,5% 0,7% 2,3% Fractures vertébrales Fractures non-vertébrales Hanche Incidence fracturaire (%) Placebo Denosumab 60 mg / 6M Réduction du risque de fractures après 3 ans de traitement par le denosumab Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):756-65

35 FREEDOM Effet du denosumab sur le risque de fractures cliniques sur 3 ans 1 RRR: 69% 1,2% RRR: 35% RRR: 20% [53 ; 80]*** 20 [3 ; 34]* [22 ; 45]*** *p 0,05; **p = 0,0106 (critère d'évaluation secondaire inclus dans l'ajustement de la multiplicité), ***p 0,0001 (1)Inclut les fractures vertébrales cliniques et les fractures non vertébrales. (2)Exclut les fractures des vertèbres, du crâne, du visage, de la mandibule, du métacarpe et des phalanges des doigts et des orteils. (3)Inclut le pelvis, le fémur distal, le tibia proximal, les côtes, l'humérus proximal, l'avant-bras et la hanche. (4)Inclut les fractures vertébrales cliniques, de la hanche, de l'avant-bras et de l'humérus, selon la définition de l'OMS. Toute fracture clinique (1) Fracture vertébrale clinique Fracture non vertébrale Majeure (3) Fracture ostéoporotique majeure (4) 1. Résumé des Caractéristiques Produit Proportion de femmes avec une fracture 10 10,2% 7,2% 2,6% 0,8% 6,4% 5,2% 5,3% 8,0% RRR: 30% [19 ; 41]*** Placebo Denosumab Risque absolu 2,9% Risque absolu 1,8% 1,2% [1,6 ; 4,2] [1,2 ; 2,4] Risque absolu 1,5% [1,2 ; 2,2] Risque absolu 2,7% [1,6 ; 3,9]

36 Denosumab et risque de nouvelles fractures vertébrales année par année Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire Analyse en Intention de Traitement Le pourcentage de nouvelles fractures vertébrales a été calculé sur la base du nombre de patientes avec une radiographie rachis à linclusion et au moins un examen après. Adapté de Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8): % P < % P < % P < Placebo Denosumab 2,2% 3,1% 0,9% 0,7% 1,1% 0,0% 0,5% 1,0% 1,5% 2,0% 2,5% 3,0% 3,5% Année 1Année 2Année 3 Incidence (%)

37 Placebo, n3,9063,7993,6723,5383,4303,3113,221 Denosumab, n3,9023,7963,6763,5663,4773,3973,311 Risque de fractures de hanche réduit de 40% (95% IC: 0.37, 0.97) Nombre de patientes à risque Cumulative Incidence (%) Month %* 1.2% Placebo Denosumab 60 mg / 6M 40% Denosumab et temps jusquà la première fracture de hanche sur 36 mois Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire *P = 0.04 Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):756-65

38 Analyses supplémentaires des groupes à risque fracturaire plus élevé Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire Analyses pré-spécifiées chez les patientes ayant 2 des 3 critères suivant (45% de la population totale): –Age > 70 ans –T-score -3,0 au rachis lombaire, hanche totale ou col fémoral –Fracture vertébrale prévalente à linclusion Analyses en post-hoc –Chez les patientes avec 2 fractures vertébrales prévalentes et/ou 1 fracture vertébrale prévalente modérée ou sévère –Chez les patientes avec un T-score au col fémoral à linclusion -2,5 –Chez les patientes 75 ans Boonen S, et al. ASBMR 2009

39 fractures vertébrales prévalentes et/ou 1 fracture vertébrale prévalente modérée ou sévère Risque hautRisque bas Risque haut Risque bas Interaction, p: 0,1774 0, % (53%, 74%) P < 0, % (31%, 71%) P = 0,0002 Population totale 68% (59%, 74%) P < 0, % (63%, 79%) P < 0, % (55%, 81%) P < 0,0001 Réduction du risque de nouvelles fractures vertébrales chez les patientes à risque Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire Placebo Denosumab Incidence fracturaire (%) Groupe pré-spécifié: Age > 70 ans T-score -3,0 Fx vertébrale prévalente Boonen S, et al. ASBMR 2009

40 Age 75 ans Interaction, p: 0,0714 0,5074 0, % (3%, 63%) P = 0, % (9%, 71%) P = 0, % (22%, 82%) P = 0, % (8%, 70%) P = 0, % (-89%, 76%) P = 0, % (-171%, 75%) P = 0,7538 6% (-85%, 53%) P = 0,8490 Réduction du risque des fractures de hanche chez les patientes à risque Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire Placebo Denosumab T-score col fémoral -2,5 à linclusion Population totale Risque hautRisque bas Risque haut Risque bas Risque haut Risque bas Incidence fracturaire (%) Groupe pré-spécifié: Age > 70 ans T-score -3,0 Fx vertébrale prévalente

41 Efficacité du denosumab en fonction des facteurs de risque Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire ASBMR Daprès Cummings S. et al., San Francisco, États-Unis, abstr. FR0385 et Eastell R. et al., Sheeld, Royaume-Uni, abstr. FR03857, actualisés Réduction des fractures selon le niveau de remodelage Quartiles du CTX à linclusion (ng/ml) Incidence à 36 mois (%) p = 0,0009p = 0,0002 p < 0,0001 p = 0,0002 < 0,3810,381-0,5360,537-0,717> 0,718 6,7 % 3,2 % 6,9 % 3,1 % 9,9 % 1,4 % 4,9 % 1,8 % Fractures non vertébrales < 0,3810,381-0,5360,537-0,717> 0, Incidence à 36 mois (%) p = 0,89 p = 0,06 p = 0,37 p = 0,06 7,5 %7,2 % 9,7 % 7,3 %7,5 % 6,7 % 7,2 % 5,2 % PlaceboDenosumab % 55 % 86 % 64 % 2 % 26 % 15 % 30 % Fractures vertébrales Quartiles du CTX à linclusion (ng/ml)

42 Tolérance (1) Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire n (%) Placebo (n = 3 876) Denosumab 60 mg / 6M (n = 3 886) Valeur P Tous les EI3 607 (93,1)3 605 (92,8)0,91 EI graves972 (25,1)1 004 (25,8)0,61 Décès90 (2,3)70 (1,8)0,08 EI à lorigine de la sortie de létude81 (2,1)93 (2,4)0,39 EI entraînant larrêt du médicament202 (5,2)192 (4,9)0,55 EI = Effets indésirables Adapté de Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):756-65

43 n (%)Placebo (n = 3 876) Denosumab 60 mg / 6M (n = 3 886) EI Infection2 108 (54,4)2 055 (52,9) Néoplasies166 (4,3)187 (4,8) Réaction au site dinjection26 (0,7)33 (0,8) Hypocalcémie clinique3 (0,1)0 (0) Consolidation fracturaire retardée4 (0,1)2 (0,05) Fracture fémorale atypique3 (0,1)0 (0) Fracture humérale (non union)1 (0,03)0 (0) Ostéonécrose de la mâchoire (ONJ)0 (0) Effets indésirables avec une incidence 2% et un P 0,05 Eczema65 (1,7)118 (3,0) Chute*219 (5,7)175 (4,5) Flatulence53 (1,4)84 (2,2) *Excluant les chutes survenant le jour de la fracture Tolérance (2) Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire Adapté de Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):756-65

44 n (%) Placebo (n = 3 876) Denosumab 60 mg / 6M (n = 3 886) Valeur P EI graves Néoplasie125 (3,2)144 (3,7)0,28 Infection133 (3,4)159 (4,1)0,14 Evénement Cardiovasculaire178 (4,6)186 (4,8)0,74 AVC54 (1,4)56 (1,4)0,89 Coronaropathie39 (1,0)47 (1,2)0,41 Vasculaire périphérique30 (0,8)31 (0,8)0,93 Fibrillation auriculaire29 (0,7) 0,98 EI graves avec une incidence 0.1% et un P 0.01 Cellulites (incluant érysipèles)1 (< 0,1)12 (0,3) 0,002 Commotion cérébrale11 (0,3)1 (< 0,1) 0,004 Tolérance (3) Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire Adapté de Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):756-65

45 Conclusions Le denosumab agit en inhibant spécifiquement le RANKL, régulateur de la différenciation, fonction et survie des ostéoclastes Une injection sous-cutanée tous les 6 mois pendant 3 ans de denosumab a réduit le risque de nouvelles fractures vertébrales de 68%, celui des fractures de hanche de 40% et celui des fractures périphériques de 20% Le denosumab a été bien toléré Le denosumab représente une nouvelle voie prometteuse dans le traitement de lostéoporose post-ménopausique

46 Back up

47 DMO: reflète la densité minérale osseuse surfacique mesurée par un scanner DEXA vBMC: reflète le contenu minéral osseux par unité de volume mesurée par pQCT Après 16 mois de traitement vBMC total (métaphyse du radius) –15 –10 –5 0 5 *^ DMO (1/3 distal du radius) –15 –10 –5 0 5 * * Variation vs baseline (%) vBMC cortical (diaphyse du radius) –15 –10 –5 0 5 *^ * Sham-VehOVX-Veh OVX-25 mg/kg denosumab OVX-50 mg/kg denosumab n = 14–20/groupe. *P < 0.05 vs OVX-V; ^P < 0.05 vs sham-V. Prévention de perte osseuse au radius: os trabéculaire et cortical Modèle de singe cynomolgus ovariectomisée Ominsky MS, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S72. Abstract 1272 et oral.

48 © 2009 Amgen. All rights reserved. Do not copy or distribute. Denosumab Is Being Investigated in an Extensive Clinical Development Program Treatment of PMO (n = 7808) Prevention of PMO (n = 332) HALT Breast (n = 252) HALT Prostate (n = 1468) Phase 2: Rheumatoid Arthritis (n = 210) Postmenopausal Osteoporosis (Key Registration Studies) Breast SRE (n = 1400) Oncology Prostate SRE (n = 1700) Metastasis Prevention (n = 1266) Multiple Myeloma (n = 100) Giant Cell Tumor (n = 25) Solid Tumor SRE (n = 1576) Pilot Dmab vs Alendronate (n = 247) Bisphosphonate Transition (n = 504) Additional Studies Dmab vs Alendronate (n = 1189) Phase 2: PMO (n = 412) >8,500 subjects >7,500 subjects >2,000 subjects POSSIBLE US (n=6000) POSSIBLE EU (n=3000) DAPS US (n=250)

49 © 2009 Amgen. All rights reserved. Do not copy or distribute. HALT Prostate Cancer Study Design RANDOMIZATIONRANDOMIZATION 36 months Placebo Denosumab SC 60 mg Q6M Study End All subjects received daily calcium ( 1 g) and vitamin D ( 400 IU) supplementation N = 1468 n = 734 International, multi-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study SCREENINGSCREENING Key Exclusion criteria: Concurrent systemic anti-neoplastic therapy or radiotherapy PSA 5 ng/mL after being on ADT 1 month BMD T-score at lumbar spine, total hip, or femoral neck <-4.0 Key Inclusion Criteria: Men with non-metastatic, prostate cancer receiving continuous ADT or post orchiectomy Stratified by Age (<70 yr vs 70 yr) Men <70 years old were required to have a history of osteoporotic fracture or baseline BMD T score < 1.0 at the lumbar spine, total hip, or femoral neck Prior ADT duration ( 6 mo vs >6 mo) HALT Study months Prima ry End- point LS- BMD Smith, MR et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):

50 © 2009 Amgen. All rights reserved. Do not copy or distribute. Baseline Characteristics Characteristic Placebo (N = 734) Denosumab (N = 734) Mean age, years (SD)75.5 (7.1)75.3 (7.0) <70, n (%)125 (17.0)124 (16.9) 70, n (%)609 (83.0)610 (83.1) White, n (%)609 (83.0)615 (83.8) Prevalent vertebral fracture, n (%)174 (23.7)155 (21.1) Calculated median ADT duration at study entry, months ADT 6 months, n (%) 23.8 ADT > 6 months, n (%)76.2 Median PSA, ng/mL Median total testosterone, (nmol/L)0.28 Median sCTX (ng/mL) HALT Study Smith, MR et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):

51 © 2009 Amgen. All rights reserved. Do not copy or distribute. Baseline T-Scores at Key Sites Mean T-score (SD) Placebo (N = 734) Denosumab (N = 734) Lumbar Spine-0.41 ± ± 1.78 Femoral Neck-1.42 ± ± 0.86 Total Hip-0.88 ± ± 1.00 <15% of subjects were osteoporotic at any site HALT Study Smith, MR et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):

52 © 2009 Amgen. All rights reserved. Do not copy or distribute. Effect of Denosumab on Lumbar Spine BMD Over 36 Months * P< vs Placebo * * * * * * Study Month Percentage Change From Baseline (± 95% CI) 6.7% difference at 24 months BL Placebo (N = 734) Denosumab (N = 734) HALT Study Smith, MR et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):

53 © 2009 Amgen. All rights reserved. Do not copy or distribute. Effect of Denosumab on BMD at the Total Hip and Femoral Neck BL Percentage Change From Baseline (±95% CI) Study Month Femoral Neck BMD Placebo (N = 734) Denosumab (N = 734) 3.9% difference at 24 months * * * * * * * P < vs Placebo 4.8% difference at 24 months * * * * * * Placebo (N = 734) Denosumab (N = 734) BL Percentage Change From Baseline (±95% CI) Study Month Total Hip BMD HALT Study Smith, MR et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):

54 © 2009 Amgen. All rights reserved. Do not copy or distribute. Effect of Denosumab on New Vertebral Fracture 62% Reduction in Subject Incidence of New Vertebral Fracture Over 36 Months (Adjusted P = ) Percentage of Subjects (%) % 0.3% Month % 1.0% Month % 1.5% Month 36 Placebo (N = 673) Denosumab (N = 679) RR 0.15 P = RR 0.31 P = RR 0.38 P = Subject incidence HALT Study Smith, MR et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):

55 © 2009 Amgen. All rights reserved. Do not copy or distribute. Summary of Adverse Events Over 36 Months Placebo (N = 725) n (%) Denosumab (N = 731) n (%) Adverse events regardless of relationship All627 (86.5)638 (87.3) Serious222 (30.6)253 (34.6) Fatal46 (6.3)44 (6.0) Leading to study discontinuation44 (6.1)51 (7.0) Leading to investigational product discontinuation47 (6.5)49 (6.7) CTCAE Grade 3, 4, or 5244 (33.7)269 (36.8) Adverse events considered potentially related to investigational product All65 (9.0)62 (8.5) Serious4 (0.6)3 (0.4) Fatal1 (0.1)0 (0.0) Leading to study discontinuation1 (0.1)5 (0.7) Leading to investigational product discontinuation2 (0.3)5 (0.7) CTCAE Grade 3, 4, or 57 (1.0) HALT Study Smith, MR et al. N Engl J Med Aug 20;361(8):

56 Tolérance (1) Toutes les valeurs de p sont non significatives * STAND : 5 fractures cliniques observées pendant la phase de recrutement DECIDE 1 STAND 2 Effets Alendronate 70 mg / Sem (N = 586) Denosumab 60 mg / 6M (N = 593) Alendronate 70 mg / Sem (N = 249) Denosumab 60 mg / 6M (N = 253) Tout effet secondaire (%) Effets secondaires conduisant à larrêt du traitement (%) Différents effets dintérêt (%) Fractures *3423 Tr. gastro-intestinaux Infections Tumeurs (bénignes ou malignes) Brown JP et al. JBMR 2009 ; 24 : Kendler DL, et al. J Bone Miner Res Jul 13. [Epub ahead of print]

57 Valeurs de p non significatives pour tous les items DECIDE 1 STAND 2 Effets Alendronate 70 mg / Sem (N = 586) Denosumab 60 mg / 6 M (N = 593) Alendronate 70 mg / Sem (N = 249) Denosumab 60 mg / 6 M (N = 253) Effets secondaires graves (%) 6666 Décès (%) Principaux effets secondaires graves (%) Infections Tumeurs (bénignes ou malignes) 1111 Tolérance (2) 1.Brown JP et al. JBMR 2009 ; 24 : Kendler DL, et al. J Bone Miner Res Jul 13. [Epub ahead of print]

58 Densité Minérale Osseuse (DMO) à larrêt du traitement par le denosumab et après réintroduction du traitement Phase mg / 6MAlendronatePlacebo30 mg / 3M60 mg / 6M (reprise) Rachis lombaire 210 mg / 6M dernière dose à 18 mois 30 mg / 3M dernière dose à 21 mois Mois Reprise de Traitement 60 mg / 6M Arrêt de traitement Variation de DMO (% LS Mean ± SE) 1821 Miller PD, et al. Bone. 2008; 43(2):222-9 Hanche totale Reprise de traitement 60 mg / 6M Arrêt de traitement Mois 1821

59 Denosumab et temps jusquà la première fracture non-vertébrale sur 36 mois Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire Risque des Fx non-vertébrales réduit de 20% (95% IC: 0.67, 0.95) *P = 0.01 Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8): Placebo, n3,9063,7503,5783,4103,2643,1213,009 Denosumab, n3,9023,7593,5943,4533,3373,2283,130 Nombre de patientes à risque Placebo Denosumab 60 mg / 6M Cumulative Incidence (%) Month %* 8.0% 20%

60 T-score col fémoral -2,5 à linclusion 20% (5%, 33%) P = 0, % (-11%, 30%) P = 0, % (11%, 47%) P = 0,0037 3% (-23%, 24%) P = 0,7903 Interaction, p: 0,0229 0,1525 Réduction du risque des fractures non-vertébrales chez les patientes à risque Phase 3: FREEDOM – Etude pivot anti-fracturaire Population totale Risque hautRisque bas 35% (17%, 49%) P = 0,0006 Risque haut Risque bas Boonen S, et al. ASBMR 2009 Incidence fracturaire (%) Placebo Denosumab Groupe pré-spécifié: Age > 70 ans T-score -3,0 Fx vertébrale prévalente


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