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Service de Bactériologie Département des Maladies infectieuses et parasitaires Faculté de Médecine Vétérinaire Chapitre 7: Virulence et pathogénie Chapitre.

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1 Service de Bactériologie Département des Maladies infectieuses et parasitaires Faculté de Médecine Vétérinaire Chapitre 7: Virulence et pathogénie Chapitre 7: Virulence et pathogénie Cours de bactériologie 3ème candidature Cours de bactériologie 3ème candidature

2  Comment les bactéries provoquent les maladies? mécanismes moléculaires d’interaction avec les cellules de l’hôte = connaissances des armes d’attaque des bactéries cours de bactériologie = connaissance des armes de défense des hôtes cours de physiologie, immunologie, histologie, biochimie, … VIRULENCE ET PATHOGENIE  Pourquoi ? • traitements spécifiques: pharmacologie (1er doctorat) • prophylaxie vaccinale: vaccinologie (2ème doctorat)

3  maladies: changement d’état de l’organisme dû à la perturbation des fonctions corporelles physiologiques suite à des lésions des tissus et organes  maladies infectieuses: maladies provoquées par des organismes vivants (bactéries, parasites, prions, virus) VIRULENCE ET PATHOGENIE • bactériémie: bactéries véhiculées par le sang • septicémie: multiplication des bactéries dans le sang (= infection du sang) • sporémie: spores véhiculées par le sang • toxémie: toxines véhiculées par le sang (entérotoxémie, hépatotoxémie, …)  maladies bactériennes:

4  Modes d’infection • contact direct avec une surface biologique contaminée (= contagion) • contact avec des objets inanimés contaminés • air • nourriture et eau • sols • arthropodes • flore commensale connaissances des habitats, de la biologie et des propriétés de résistance dans le milieu extérieur des bactéries = chapitre 5 de systématique bactérienne ! • animaux (= contagieuse) • tellurique • endogène  Sources d’infection VIRULENCE ET PATHOGENIE

5  Colonisation des surfaces  Pénétration / Traversée  Envahissement  Effets délétères 1 2 Infections généraliséesvia les muqueuses / la peau 4 3 VIRULENCE ET PATHOGENIE

6  Colonisation des surfaces  Pénétration / Traversée  Envahissement  Effets délétères 1 2 Infections « superficielles » (muqueuses, peau) VIRULENCE ET PATHOGENIE

7  Colonisation des surfaces  Pénétration / Traversée  Envahissement  Effets délétères 1 2 Infections sous – cutanées ou sous - muqueuses 3 VIRULENCE ET PATHOGENIE

8  Colonisation des surfaces  Pénétration / Traversée  Envahissement  Effets délétères 1 2 Infections généralisées par les plaies (muqueuses, peau) 3 VIRULENCE ET PATHOGENIE

9  1) Colonisation des surfaces muqueuses/cutanées • compétition bactérienne • traversée de la couche de mucus • résistance chimique / physique • ADHESION VIRULENCE ET PATHOGENIE

10 Adhésion >< péristaltisme, miction, larmes, cils vibratils, …  structures spécifiques protéiques • adhésines fimbriaires (Ag F des bactéries Gram-) • adhésines afimbriaires (adhésines Afa des bactéries Gram-) • adhésines non fimbriaires (adhésines des bactéries Gram+) • OMP (internalines, invasines, intimine)  structures non protéiques • adhésines spécifiques de nature carbohydrates (peu étudiées) • adhésines non spécifique (capsules, zooglée, …): sur cellules ou sur matériaux inertes (= biofilms)  variation d’expression (t°, ions, AA)  immunogènes dans les vaccins SUR LES BACTERIES: adhésines VIRULENCE ET PATHOGENIE

11  carbohydrates ou protéines de la membrane cytoplasmique: contacts entre cellules, accrochage à la matrice extracellulaire, récepteurs à hormones, …  protéines de la matrice extracellulaire: fibrinogène, fibronectine, collagène, vitronectine, laminine, élastine, …  présents en fonction de: • espèce • race • individu • âge • organe  très spécifiques pour la grande majorité  saturables (prévention) SUR LES CELLULES OU LA MATRICE EXTRA-CELLULAIRE: récepteurs VIRULENCE ET PATHOGENIE Adhésion >< péristaltisme, miction, larmes, cils vibratils, …

12  2) Pénétration / Traversée des muqueuses • MECANISME • DEVENIR • LIEU VIRULENCE ET PATHOGENIE CONSEQUENCES ET SUITES DE L’ADHESION: processus dynamique Adhésion >< péristaltisme, miction, larmes, cils vibratils, …  du point de vue de la bactérie: • production d’adhésines multiples • production de toxines actives sur la cellule eucaryote • injection de toxines dans la cellule eucaryote (phagocytose)  du point de vue de la cellule eucaryote: • réarrangement du cytosquelette et phagocytose • production de cytokines inflammatoires

13 2) Pénétration/Traversée a) Mécanisme VIRULENCE ET PATHOGENIE  passage entre les cellules: ouverture des jonctions serrées suite à l’adhésion et à l’action des cytokines inflammatoires sécrétées  entrée dans les cellules épithéliales: adhésines + récepteurs • action sur le cytosquelette (mécanisme zipper: Listeria et Yersinia) • injection de toxines à action sur le cytosquelette (mécanisme trigger: Salmonella et Shigella)  blessures: mécaniques, physiques, chimiques, biologiques

14 Envahissement:sang, lymphe (extracellulaires) macrophages (intracellulaires facultatives) Vie intracellulaire: Vacuole Phagosome Cytoplasme + passage dans d’autres cellules M Sous-muqueuse b) Devenir 2) Pénétration/Traversée TRIGGER ZIPPER

15 c)Lieu  intestin (#1 chez les animaux nouveau-nés)  amygdales (important chez le porcelet)  respiratoire (moins fréquent)  rénal (#1 chez l’homme) VIRULENCE ET PATHOGENIE 2) Pénétration/Traversée

16  3) Envahissement • LE COMPLEMENT • LES PHAGOCYTES • LES ANTICORPS • LES LYMPHOCYTES CYTOTOXIQUES • L’APPROVISIONNEMENT EN FER VIRULENCE ET PATHOGENIE

17 3) Envahissement a) Le complément bactérie Activation « voie alternative » Molécules de surface (Ag O) Activation « voie classique » Formation du C3b Anticorps VIRULENCE ET PATHOGENIE Opsonisation et phagocytose (Gram+ et Gram-) Dépôt

18 3) Envahissement a) Le complément bactérie Activation « voie alternative » Molécules de surface (Ag O) Activation « voie classique » Formation du C3b Anticorps VIRULENCE ET PATHOGENIE - masquage des antigènes de surface (capsules, …) - dérive / variation antigéniques - fixation des anticorps par l’extrémité Fc (protéine A des staphylocoques) - masquage des molécules de surface (capsule K1 d’E. coli ) Opsonisation et phagocytose (Gram+ et Gram-) Masquage des sites de dépôt de C3b (Ag O, AgK) Dépôt

19 Formation du C3b VIRULENCE ET PATHOGENIE Lyse (Gram -) Formation de C5b Dépôt dans membrane externe + C6/C7/C8/C9 = Complexe d’Attaque Membranaire (MAC) Migration C6/C7/C8/C9 dans membrane interne + 3) Envahissement a) Le complément C3b + Bb + C3b = C5 convertase

20 Formation du C3b VIRULENCE ET PATHOGENIE Lyse (Gram -) Formation de C5b Dépôt dans membrane externe + C6/C7/C8/C9 = Complexe d’Attaque Membranaire (MAC) Migration C6/C7/C8/C9 dans membrane interne + 3) Envahissement a) Le complément C3b + Bb + C3b = C5 convertase lyses enzymatiques pas de dépôt du MAC (Ag O, Ag K, OMP)

21 Phagocyte L VIRULENCE ET PATHOGENIE b)La phagocytose 3) Envahissement Phagocytose B L P Migration (C5a) L Bactérie Contact Fc C3b

22 Phagocyte L VIRULENCE ET PATHOGENIE b)La phagocytose 3) Envahissement Phagocytose B L P Migration (C5a) L Bactérie Contact Fc C3b Leucotoxine - HémolysineHydrolyse Pas d’opsonisation Inhibition des modifications du cytosquelette Croissance en structure trop grande

23 VIRULENCE ET PATHOGENIE b)La phagocytose 3) Envahissement L B P • • • • • PLPL Fusion Destruction Présentation MHC-2 Lymphocytes Th2 CD4+ Lymphocytes B Anticorps (bactéries extracellulaires)

24 VIRULENCE ET PATHOGENIE b)La phagocytose 3) Envahissement L B P Inhibition de la fusion (Ag O) Présentation MHC - 1 Immunité à médiation cellulaire: lymphocytes CTL CD8+ (bactéries intracellulaires) Vie intracytoplasmique Fusion • • • • • PLPL Destruction B P Lyse phagosome (Hémolysine) Présentation MHC-2 Activation des macrophages par IFN  (bactéries intracellulaires facultatives) Lymphocytes Th1 CD4+ Résistance

25 c)Anticorps Fc Fab Voie classique d’activation du complément Lyse spécifique (IgA, …) Bactérie qui fixe l’extrémité Fc (protéine A de Staphylococcus aureus) VIRULENCE ET PATHOGENIE 3) Envahissement Dérive / Variation antigéniques (! Vaccins !)

26 d) Les lymphocytes CD8+ L-CTL CD8+ Fab Destruction des cellules infectées par des bactéries intracellulaires VIRULENCE ET PATHOGENIE 3) Envahissement Dérive / Variation antigéniquesLeucotoxine - Hémolysine obligées (MHC-I)

27 d) Les lymphocytes CD4+ Destruction des cellules infectées par des bactéries intracellulaires VIRULENCE ET PATHOGENIE 3) Envahissement Cytokines (IFN  ) Hyperactivation des macrophages Destruction des bactéries intracellulaires facultatives Antagonisme de l’action de l’IFN  sur la transcription des gènes des macrophages LTh1 CD4+ facultatives (MHC-II)

28 e) Approvisionnement en Fe Transferrine Lactoferrine Ovotransferrine Fe +++ Bactérie #1 Récepteurs aux chélateurs eucaryotes VIRULENCE ET PATHOGENIE 3) Envahissement Chélateurs bactériens Fe +++ Récepteurs Bactérie #2 Fe +++ Entrée directe

29 e) Approvisionnement en Fe Erythrocytes (hémoglobine) Cellules (ferritine) Bactérie #1 Hémolysine Cytolysine VIRULENCE ET PATHOGENIE 3) Envahissement Fer / Chélateur

30 e) Approvisionnement en Fe Erythrocytes (hémoglobine) Cellules (ferritine) VIRULENCE ET PATHOGENIE 3) Envahissement Bactérie #2 ! Lactobacillus: Fe ++ Mn ++ (= probiotiques)

31 4) Effets délétères • EXOTOXINES PROTEIQUES - cytolysines enzymatiques (phospholipases) - cylosines formant pores aérolysine-like - cytolysines formant pores cholestérol-dépendentes - cytolysines formant pores de la famille RTX - toxines A=B à activité intracellulaire directe - toxines peptidiques à activité intracellulaire indirecte - enzymes non « toxiques » • REPONSES INFLAMMATOIRE ET IMMUNES - endotoxines - superantigènes - hypersensibilités VIRULENCE ET PATHOGENIE Hémolysines, leucotoxines, neurotoxines, entérotoxines, cytotoxines, nécrotoxines… (en fonction des lésions ou signes cliniques reconnus)

32 Protéines Cytosquelette Noyau Flux d’ions et de molécules d’eau mRNA Ribosomes PFTs aérolysine-like: 7 monomères 4) Effets délétères VIRULENCE ET PATHOGENIE a) Exotoxines protéiques PFTs de la famille RTX: une seule molécule Cytolysines (= à activité membranaire) leucotoxines, hémolysines + phagosome Phospholipases PFTs cholestérol-dépendentes: de 12 à 50 monomères

33 4) Effets délétères a)Exotoxines protéiques • phospholipases: toxine  de Clostridium perfringens, deux phospholipases de Listeria monocytogenes, … • toxines formant pores aérolysine-like: aérolysine d’Aeromonas hydrophila, hémolysine  de Staphylococcus aureus et St. intermedius, … • toxines formant pores cholestérol-dépendentes: perfringolysine O (toxine  ), streptolysine O (SLO), listériolysine (LLO), … • toxines formant pores de la famille RTX (« Repeat in toxins »): hémolysine  (Hly) d’Escherichia coli, leucotoxines/ hémolysines d’Actinobacillus pleuropneumoniae (Apx), leucotoxines de Mannheimia haemolytica (Lkt), … VIRULENCE ET PATHOGENIE

34 4) Effets délétères a)Exotoxines protéiques VIRULENCE ET PATHOGENIE Toxines dimériques de type A=B à activité intracellulaire directe 1A + 4-8B 1(A+B) A’ A LF EF B 1A + 1A’ + 1B 1A + 1B: C2 of Clostridium botulinum 1A + 1B + 1B’ « Cytolethal Distending Toxins »

35 Toxine A=B Métabolisme enzymatique Cytosquelette Noyau Métabolisme de l’ADN Hypersécrétion d’eau et d’ions A B A1 A2 Synthèse des protéines AB  fixation par sous-unité B  entrée de toute la toxine par « receptor-mediated endocytosis »  passage intracytoplasmique via Golgi : toxines dimériques  sortie de l’endosome grâce au sous-domaine T de B: toxines monomériques  toxicité par sous-unité A après hydrolyse en A1 (= toxine activée) et A2 Vers le Golgi que la sous- unité A traverse via le système Sec61

36 4) Effets délétères a)Exotoxines protéiques VIRULENCE ET PATHOGENIE  modification de la cible par ADP-ribosylation: entérotoxine LT d’Escherichia coli, toxine  de Clostridium spiroforme, exotoxine A de Pseudomonas aeruginosa, toxine diphtérique de Corynebacterium diphteriae, …  modification de la cible par glucosylation: toxine  de Clostridium novyi, ToxA et ToxB de Clostridium difficile, …  modification de la cible par déamidation: toxines dermonécrotiques de Pasteurella multocida (PMT) et de Bordetella bronchiseptica (DNT), …

37 4) Effets délétères a)Exotoxines protéiques VIRULENCE ET PATHOGENIE  clivages enzymatiques  de l’ARNr 16S: toxines Shiga (Vero) d’Escherichia coli  des protéines SNARE: toxines tétanique (Clostridium tetani) et botuliques (Clostridium botulinum)  des kinases PAPKK: facteur létal (LF) de la toxine charbonneuse (Bacillus anthracis)  activité adénylate cyclase intrinsèque: facteur oedématogène (EF) de la toxine charbonneuse (Bacillus anthracis)

38 Activation d’une cascade Métabolisme enzymatique Hypersécrétion d’eau et d’ions Toxine oligopeptidique Toxines peptidiques à activité intracellulaire indirecte 4) Effets délétères VIRULENCE ET PATHOGENIE a) Exotoxines protéiques Récepteur Noyau Entérotoxines STa d’Escherichia coli (18 et 19 acides aminés): le récepteur est la GMP cyclase + Yersinia enterocolitica, Klebsiella pneumoniae, … Toxine

39 a) Exotoxines protéiques Enzymes non toxiques • collagénase, élastase, hyaluronidase, streptokinase, streptodornase, … • coagulase • DNase, protéase, lipases, glucidases, … • uréases avec production d’ammoniaque irritation et inflammation (infections urinaires) tamponner le pH stomaccal (hélicobactéries dans l’estomac extension, protection, nutrition 4) Effets délétères VIRULENCE ET PATHOGENIE

40 4) Effets délétères • EXOTOXINES PROTEIQUES - cytolysines enzymatiques (phospholipases) - cylosines formant pores aérolysine-like - cytolysines formant pores cholestérol-dépendentes - cytolysines formant pores de la famille RTX - toxines A=B à activité intracellulaire directe - toxines peptidiques à activité intracellulaire indirecte - enzymes non « toxiques » • REPONSES INFLAMMATOIRE ET IMMUNES - endotoxines - superantigènes - hypersensibilités VIRULENCE ET PATHOGENIE

41 b)Réponses inflammatoire et immunes • lipide A du LPS des Gram - • acide teichoïque des Gram + 4) Effets délétères VIRULENCE ET PATHOGENIE Endotoxines • liaison à la « LPS-binding protein » • interaction avec les macrophages (CD14+) • production brutale de grandes quantités de cytokines • activation des cascades du complément et de la coagulation • vasodilatation, hypotension, coagulation intravasculaire disséminée • décompensations multiples = choc septique (endotoxinique) • coma, mort

42 b) Réponses inflammatoire et immunes • provoquent une interaction directe et non spécifique entre les CPA et les lymphocytes • activation de trop de clones de lymphocytes • hyperproduction de nombreuses cytokines • décompensation généralisée (cfr endotoxine) • choc, coma, mort 4) Effets délétères VIRULENCE ET PATHOGENIE Exemples: - Entérotoxines de Staphylococcus aureus - Composant de membrane de Mycoplasma arthritidis Superantigènes (immunotoxines)

43 b) Réponses inflammatoire et immunes  hypersensibilité de type I • anaphylaxie (IgE) • immédiate • pas d’origine bactérienne VIRULENCE ET PATHOGENIE Hypersensibilités 4) Effets délétères

44 • activation du complément, dépôt du MAC et lyse cellulaire • recrutement de phagocytes et action des enzymes lysosomiaux • anticorps opsonisants et phagocytose des cellules • cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante d’anticorps (ADCC) par les cellules NK (avec récepteurs pour l’extrémité Fc des anticorps) • parenté (mimétisme) antigénique entre le micro-organisme et les cellules/tissus de l’hôte • fixation des IgM et IgG VIRULENCE ET PATHOGENIE b) Réponses inflammatoire et immunes 4) Effets délétères  hypersensibilité de type IIHypersensibilités • Streptococcus pyogenes : myocarde • Borrelia burgdorferi : cartilage articulaire

45  hypersensibilité de type III 4) Effets délétères VIRULENCE ET PATHOGENIE • dépôt des complexe immuns (IgM, IgG) dans les parois des petits vaisseaux sanguins  activation de la cascade du complément  recrutement de phagocytes  action des enzymes lysosomiaux  production de cytokines  activation de la cascade de coagulation  formation de thrombi  dommages/bouchage des vaisseaux  mort des cellules b) Réponses inflammatoire et immunes Hypersensibilités • dépôt des complexes immuns dans les tissus  activation de la cascade du complément  recrutement de phagocytes  action des enzymes lysosomiaux  dommages aux tissus locaux • Borrelia burgdorferi (arthrites), actinophytoses (Actinobacillus lignieresii, Actinomyces bovis)

46  hypersensibilité de type IV • immunité à médiation cellulaire  hypersensibilité retardée: Th1 CD4+  (cytolyse à médiation par les cellules T: Tctl CD8+) • infections par des pathogènes intracellulaires facultatifs  tuberculose, paratuberculose, brucellose  yersiniose (pseudotuberculose)  francisellose (tularémie)  rhodococcose, nocardiose 4) Effets délétères VIRULENCE ET PATHOGENIE b) Réponses inflammatoire et immunes Hypersensibilités • survie dans les macrophages: épitopes sur MHC2, transformation LTh1, production de cytokines • infiltration cellulaire continue, diffuse ou granulomateuse (= « tubercules » avec cellules épithélioïdes et géantes de Langhans) • transformation caséeuse et destruction des tissus • activation des macrophages par interféron  • intradermoréaction positive (tuberculination)

47 Service de Bactériologie Département des Maladies infectieuses et parasitaires Faculté de Médecine Vétérinaire Chapitre 8: Traitement de l’infection Chapitre 8: Traitement de l’infection Cours de bactériologie 3ème candidature Cours de bactériologie 3ème candidature

48 Traitement de l’infection  Bactériostase/Bactéricidie  Mécanismes d’action et cibles  Spectres d’activité antibactérienne  Mécanismes de résistance  Associations  Quelques définitions  Distribution in vivo (pharmacocinétique) et toxicité: voir 1er doctorat  Principes cliniques d’application chez l’animal: voir 2ème et 3ème doctorat

49 Traitement de l’infection Quelques définitions  Antibiotiques: tous sauf ceux cités (+ dérivés semi-synthétiques) Molécules à activité anti-bactérienne d’origine naturelle (au départ) pouvant être utilisées par voie générale ou locale dans un but thérapeutique ou prophylactique  Antiseptiques: nitrofuranes, quinolones, nitroïmidazoles Molécules à activité anti-bactérienne d’origine synthétique pouvant être utilisées par voie générale ou locale dans un but thérapeutique (à action spécifique) ou prophylactique (à action non spécifique; voir chapitre 9)  Antibiomimétiques: sulfamidés et diaminopyrimidines Molécules à activité anti-bactérienne d’origine synthétique agissant par mime d’un molécule impliquée dans le métabolisme bactérien pouvant être utilisées par voie générale ou locale dans un but thérapeutique ou prophylactique

50 Traitement de l’infection Mécanismes d’action et cibles Inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne Perturbateurs des membranes externe et cytoplasmique Inhibiteurs de la synthèse protéique Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques Inhibiteurs métaboliques de la synthèse de l’acide folique (inhibiteurs compétitifs ou antibiomimétiques)

51 PAROI MEMBRANE CYTOPLASMIQUE CYTOPLASME Chaîne croissante de peptidoglycan Peptidoglycan: chaînes assemblées Lipid carrier C55 Lipid carrier C55 + unité de peptidoglycan Précurseurs  -lactames: Pénicillines + Céphalosporines Glycopeptides Polypeptide Fosfomycine Inhibiteurs de la synthèse de la paroi bactérienne Traitement de l’infection Mécanismes d’action et cibles

52 Perturbateurs des membranes externe et cytoplasmique Traitement de l’infection Gram-Gram+ PERIPLASME Membrane cytoplasmique CYTOPLASME Membrane externe Ponts de Bayer CYTOPLASME Membrane cytoplasmique PEPTIDOGLYCAN Tyrocidines Polymyxines Mécanismes d’action et cibles

53 Inhibiteurs de la synthèse protéique Traitement de l’infection Aminosides Aminocyclitols Erreurs de lecture Tétracyclines Fucidines Liaison amino-acyl tRNA Nitrofuranes Codon-anticodon Macrolides Translocation Phénicolés Lincosamides Pleuromutilines Streptogramines Transpeptidation 3’ 5’ mRNA Polypeptide Sous-unité 30S rRNA16s Sous-unité 50S rRNA23S Acide aminé tRNA Mécanismes d’action et cibles

54 RNA polymérase DNA dépendante Ansamycines Topo-isomérases (Fluoro)quinolones Novobiocine Inhibiteurs de la synthèse des acides nucléiques Traitement de l’infection U - A - C - C - G - U- A 5’ 3’ 5’ Nitro-imidazoles Quinoxalines DNaseI Déstabilisation Mécanismes d’action et cibles

55 Inhibiteurs métaboliques de la synthèse de l’acide folique et des bases puriques et pyrimidiques (inhibiteurs compétitifs ou antibiomimétiques) Traitement de l’infection PABA glutamate ptéridine folateFH 2 FH 4 nucléotides précurseurs Sulfamidés Dihydroptéroate synthétase Diaminopyrimidines Dihydrofolate réductase Mécanismes d’action et cibles

56 Traitement de l’infection a.Spectre étroit sur les bactéries Gram+ b.Spectre étroit sur les bactéries Gram- c.Spectre large sur les bactéries Gram+ et Gram- d.Spectre très large sur les bactéries Gram+ et Gram-, y compris Proteus sp. et/ou Pseudomonas aeruginosa e.Spectre particuliers comprenant en plus ou uniquement les mycoplasmes, anaérobies strictes, intracellulaires, spirochètes … Spectres d’activité antibactérienne

57 a.Spectre étroit sur les bactéries Gram+ Traitement de l’infection Spectres d’activité antibactérienne Benzyl-pénicillines (pénicilline G, cloxacilline, nafcilline) Céphalosporines de 1ère génération (céfapirine, céfalexine, céfacétrile, céfazoline) Polypeptide (bacitracine) Glycopeptides (vancomycine, teicoplanine) Tyrocidines Macrolides, lincosamides, streptogramines, pleuromutilines Fucidines Novobiocine Ansamycines b.Spectre étroit sur les bactéries Gram- Polymyxines La plupart des aminosides ( streptomycine, néomycine, kanamycine: pas les bactéries anaérobies strictes) Aminocyclitols (spectinomycine) Quinolones classiques

58 c.Spectre large sur les bactéries Gram+ et Gram- Traitement de l’infection Spectres d’activité antibactérienne Aminopénicillines (ampicilline et dérivés ) Céphalosporines de 2ème génération (céfalonium, ceftiofur) Phénicolés (chloramphénicol, florfénicol) (Tétra)cyclines Nitrofuranes Sulfamidés Diaminopyrimidines d.Spectre très large sur les bactéries Gram+ et Gram-, y compris Proteus sp. et/ou Pseudomonas aeruginosa Carboxypénicillines (carbénicilline, ticarcilline) Céphalosporines de 3ème et 4ème générations (céfopérazone, cefquinome, …) Polymyxines (pas le genre Proteus) Certains aminosides (gentamicine, tobramycine, apramycine, amikacine: pas les anaérobies strictes) Fluoroquinolones

59 e.Spectre particuliers comprenant en plus ou uniquement les mycoplasmes, mycobactéries, anaérobies strictes, chlamydies, rickettsies, spirochètes, … Traitement de l’infection Spectres d’activité antibactérienne Céphalosporines de 3ème génération (cefzulodine: genre Pseudomonas) Fosfomycine (Enterobacteriaceae) Aminosides (surtout streptomycine: genre Mycobacterium) Aminocyclitols (spectinomycine: mycoplasmes) Macrolides (mycoplasmes, spirochètes, chlamydies, certaines rickettsies) Lincosamides (mycoplasmes) Pleuromutilines (spécialement mycoplasmes et anaérobies strictes) Phénicolés (chlamydies, rickettsies) Tétracyclines (mycoplasmes, chlamydies, rickettsies, protozoaires) Nitrofuranes (mycoplasmes) Fluoroquinolones (mycoplasmes, chlamydies, rickettsies; pas les anaérobies) Ansamycines (genre Mycobacterium) Nitro-imidazoles (bactéries anaérobies strictes) Quinolaxines dioxydes (anaérobies strictes) Sulfamidés (chlamydies, rickettsies, protozoaires)

60 TEMPS LOG VIABILITE Contrôle Sulfamidés Chloramphénicol Streptomycine Pénicilline Bactériostase / Bactéricidie Traitement de l’infection Concentrations minimales inhibitrice (CMI) et bactéricide (CMB) Bactériostatiques / Bactéricides

61 Bactériostase / Bactéricidie Traitement de l’infection Bactériostatiques Bactéricides Tétracyclines Macrolides (faible concentration) Lincosamides Pleuromutilines Phénicolés Novobiocine Sulfamidés Diaminopyrimidines Pénicillines/Céphalosporines Polypeptide Glycopeptide Fosfomycine Polymyxines Tyrocidines (?) Aminosides Spectinomycine Macrolides (forte concentration) Streptogramines Nitrofuranes (Fluoro)quinolones Ansamycines Nitro-imidazoles

62 Traitement de l’infection a. Insensibilité/Mutation/Modification/Protection de la cible b.Synthèse de novo d’une cible insensible c. Augmentation de la quantité d’analogue d. Inactivation enzymatique/biochimique de l’antibiotique e. Imperméabilité/Imperméabilisation des membranes f. Mécanisme d’efflux Mécanismes de résistance - mécanismes constitutifs - mécanismes acquis

63 Traitement de l’infection Mécanismes constitutifs de résistance a. Insensibilité de la cible  lactames, macrolides, lincosamides, pleuromutilines, ansamycines, novobiocine, (fluoro)quinolones, sulfamidés, diaminopyrimidines d. Imperméabilité des membranes et paroi Membrane externe:  lactames à spectre étroit, macrolides, lincosamides, pleuromutilines, ansamycines, novobiocine, polymyxines (genre Proteus) Peptidoglycan des Gram+: polymyxines, aminosides à spectre étroit, aminocyclitols, quinolones classiques c. Inactivation de l’antibiotique Enzymatique:  lactames (! Gram négatives !) Biochimique: anaérobiose (aminosides, aminocyclitols), aérobiose (nitroïmidazoles), ions bivalents (cyclines)

64 Traitement de l’infection Mécanismes acquis de résistance a. Mutation/Modification/Protection de la cible Mutations:  lactames, polymyxines, ansamycines, novobiocine, aminosides, aminocyclitols, (fluoro)quinolones, sulfamidés, diaminopyrimidines Modification: macrolides, lincosamides, pleuromutilines (! gènes inductibles !), glycopeptides Protection: cyclines  lactames, sulfamidés, diaminopyrimidines b.Synthèse de novo d’une cible insensible c. Augmentation de la quantité d’analogue sulfamidés: PABA présent dans le pus par exemple

65 Traitement de l’infection Mécanismes acquis de résistance d. Inactivation enzymatique de l’antibiotique  lactames, aminosides, aminocyclitols, phénicolés, cyclines, macrolides, lincosamides, pleuromutilines e. Imperméabilité/Imperméabilisation des membranes et paroi Membranes externe et/ou cytoplasmique: tous f. Mécanisme d’efflux cyclines, (fluoro)quinolones, macrolides, lincosamides, pleuromutilines

66 Traitement de l’infection a. Insensibilité/Mutation/Modification/Protection de la cible b.Synthèse de novo d’une cible insensible c. Augmentation de la quantité d’analogue d. Inactivation enzymatique/biochimique de l’antibiotique f. Mécanisme d’efflux Mécanismes acquis de résistance  Gènes acquis par transformation et intégrés de manière stable sur des plasmides, des transposons, des transposons conjugatifs, des intégrons, … (voir chapitre 2)  Gènes transférés entre bactéries par conjugaison plasmidique

67 Buts: • élargir le spectre antibactérien • rendre sensible des bactéries résistantes • synergie d’action sur les bactéries Associations d’antibiotiques Traitement de l’infection  bactériostatique + bactériostatique: indifférence (synergie)  bactériostatique + bactéricide: antagonisme (indifférence/synergie)  bactéricide + bactéricide: synergie (indifférence) Principes empiriques:   lactames + oxapénames (inhibiteur  lactamases): synergie

68 TEMPS LOG VIABILITE Contrôle Sulfamidés Chloramphénicol Streptomycine Pénicilline Traitement de l’infection Pénicilline + Streptomycine Associations d’antibiotiques

69 Traitement de l’infection  Associations de familles différentes avec effet de synergie  bactéricide + bactéricide •  -lactames + aminosides: benzylpénicilline/dihydrostreptomycine •  -lactames + polymyxines: amoxicilline/colistine •  -lactames + novobiocine: benzylpénicilline/novobiocine • Lincosamides + aminosides: lincomycine/néomycine • Lincosamides + aminocyclitol: lincomycine/spectinomycine • Macrolides + nitroïmidazoles: spiramycine/métronidazole • Fluoroquinolones +  -lactames • Fluoroquinolones + aminosides(Pseudomonas aeruginosa) • Pénicilline G + érythromycineRhodococcus equi Associations d’antibiotiques

70 Traitement de l’infection • Sulfamidés + diaminopyrimidines: sulfadiazine (5)/triméthoprime (1) Associations d’antibiotiques • Tylosine + tétracyclinePasteurella & Mannheimia • Polymyxines + Sulfamidés/Triméthoprime •  -lactames + oxapénames: amoxicilline/acide clavulanique  bactériostatique + bactériostatique  bactériostatique + inhibiteur de  -lactamases  bactéricide + bactériostatique  Associations de familles différentes avec effet de synergie

71 Traitement de l’infection •  -lactames + tétracyclines •  -lactames + phénicolés • Macrolides + phénicolés • Lincosamides + phénicolés • Pénicilline procaïne + sulfamidés 1 Associations d’antibiotiques 1 Car la procaïne = analogue PABA  Associations de familles différentes avec effet d’antagonisme  bactéricide + bactériostatique

72  -lactames: pénicillines Traitement de l’infection • Spectre étroit: • pénicilline G*, benzylpénicilline*,cloxacilline*, nafcilline*, méticilline, … • Spectre large: ampicilline*, amoxicilline* • Spectre très large: carbénicilline, ticarcilline  -lactames: céphalosporines • Spectre étroit: • céfapirine*, céfalexine*, céfazoline*, céfacétrile*, céfalotine, … • Spectre large: • ceftiofur*, céfalonium*, céfaclor, céfuroxime, céfamandole, céfonicide, … • Spectre très large: • céfopérazone*, cefquinome*, ceftazidime Sur la synthèse de la paroi Polypeptides • Spectre étroit: bacitracine* (intramammaire, local)

73 Macrolides • Erythromycine*, spiramycine*, tylosine*, tilmicosine*, acétylisovaléryltylosine* • Oléandomycine, rosaramicine, azithromycine, kitasamycine Lincosamides • Lyncomycine*, clindamycine*, pirlimycine* Traitement de l’infection Pleuromutilines • Tiamuline*, valnémuline* Sur la synthèse protéique Sur les membranes • polymyxine B*, polymyxine E* (colistine) Polymyxines Nitrofuranes • Nitrofurantoïne (urinaire)

74 Traitement de l’infection Aminosides • Spectre étroit: • streptomycine*, dihydrostreptomycine*, kanamycine*, néomycine*, paromomycine*, framycétine* • Spectre très large: • gentamicine*, apramycine*, tobramycine, amikacine Aminocyclitols • Spectinomycine* Sur la synthèse protéique Cyclines • Florfénicol*, Thiamphénicol ! Chloramphénicol*: usage interdit en animaux de rente ! • Tétracycline*, oxytétracycline*, doxycycline*, chlortétracycline*, … Phénicolés

75 Traitement de l’infection Sur la synthèse d’acides nucléiques • Rifaximine*: usage intramammaire • Rifampicine: traitement de la tuberculose ! Réserver à la médecine humaine ! • Novobiocine*: usage intramammaire (+ pénicilline) Ansamycines Nitro-imidazoles (Fluoro)quinolones Novobiocine ! Usage interdit en animaux de rente ! • Métronidazole* (animaux de compagnie) • Ronidazole (anti-protozoaire chez le pigeon) • Aucune quinolone classique (acide nalidixique) en médecine vétérinaire • Fluoroquinolones en médecine vétérinaire: fluméquine*, enrofloxacine*, danofloxacine*, marbofloxacine*, difloxacine*, ibafloxacine*

76 Traitement de l’infection Des dizaines de molécules dont en médecine vétérinaire: sulfachlorpyridazine*, sulfaclozine*, sulfadazine*, sulfadiméthoxine*, sulfadimidine*, sulfadoxine*, sulfaméthoxazole*, sulfanilamide* Plusieurs molécules, mais seul le triméthoprime* est utilisé en médecine vétérinaire Sur le métabolisme des bases puriques et pyrimidiques Sulfamidés Diaminopyrimidines

77 Service de Bactériologie Département des Maladies infectieuses et parasitaires Faculté de Médecine Vétérinaire Chapitre 9: Prophylaxie de l’infection Chapitre 9: Prophylaxie de l’infection Cours de bactériologie 3ème candidature Cours de bactériologie 3ème candidature

78 Plan général du chapitre  Moyens chimiques  Moyens physiques  Moyens biologiques  Moyens chimiques  Moyens physiques  Moyens biologiques Prophylaxie de l’infection

79  Moyens chimiques • antiseptiques/désinfectants  définitions  spectres  principes actifs  applications • promoteurs de croissance Prophylaxie de l’infection  Moyens physiques  Moyens biologiques

80 Prophylaxie de l’infection  Désinfectants: Molécules à activité anti-bactérienne d’origine synthétique ne pouvant être appliquées que sur des matériaux inertes, jamais sur les tissus organiques  Promoteurs de croissance: Antibiotiques ou antiseptiques administrés par voie orale à dose faible (10x inférieure à la dose thérapeutique) dans le but de réduire la pression d’infection en général pendant certaines périodes de la vie de l’animal et favoriser la productivité  Antiseptiques: Molécules à activité anti-bactérienne d’origine synthétique pouvant être utilisées par voie générale ou locale dans un but thérapeutique (à action spécifique) ou prophylactique (à action non spécifique; antiseptie, aseptie)  Moyens chimiques Antiseptiques/désinfectants: définitions

81 a.Spectre classique sur les bactéries Gram+ et Gram- b.Spectre large étendu aux mycobactéries c.Spectre très large étendu aux spores bactériennes Prophylaxie de l’infection Antibactériens  Moyens chimiques Antimicrobiens Prions (?) < Coccidies - Cryptosporidies < Spores < Mycobactéries < Giardia < Virus non enveloppés (petits) < Trophozoïtes < Bactéries Gram - < Levures, moisissures < Virus non enveloppés (grands) < Bactéries Gram + < Virus enveloppés Antiseptiques/désinfectants: spectres

82 Prophylaxie de l’infection  Moyens chimiques Antiseptiques/désinfectants: à spectre classique • dérivés phénolés → un à deux cycles benzène substitués (halo-, thio, nitrophénols) → antiseptiques de surface cutanée & inertes (Dettol ®, Créoline ® ) → irritants, surtout sur les muqueuses, toxiques per os → parfois les mycobactéries • surfactants → une région hydrophobe + une région hydrophile anionique (= détergents), cationique (spectre classique) ou amphotère (spectre large) → antiseptiques de surfaces cutanée et muqueuse & industrie alimentaire (amphotères) (Zéphiron ®, Roccal ®, Cétavlon ® ) → toxiques per os → résistances acquises possibles par mutations ou sur plasmides

83 Prophylaxie de l’infection  Moyens chimiques Antiseptiques/désinfectants: à spectre classique • chlorhexidine → molécule azotée et chlorée proche des surfactants cationiques (résistances croisées) → antiseptiques de surface cutanée et muqueuse (trayons) (Hibitex ®, Hibitane ®, Stérilon ® ) → non toxique • ions métalliques → cations lourds (Zn ++, Cu ++, Hg ++, As ++ ) → antiseptiques de surfaces cutanée et muqueuse & blessures (pédiluves: Zn(SO 4 ) 2 ou Cu(SO 4 ) 2 ) → intoxications ? (Hg par exemple) → résistance d’origine plasmidique (réparation de l’ADN)

84 Prophylaxie de l’infection  Moyens chimiques Antiseptiques/désinfectants: à spectre classique • dérivés alcoolés → chaîne de C de longueur variable → antiseptiques de surface cutanée (trayons): éthanol 95° + acétone (dégraissant) + eau (réhydratant); éthanol 70° (= éthanol 95° + eau); méthanol potentialise les effets des hypochlorites → toxique per os • eau oxygénée → peroxyde d’hydrogène (H 2 O 2 ) → antiseptiques de surface cutanée et blessures & petits ustensiles → irritant sur muqueuses et blessures → des bactéries et les cellules eucaryotes produisent des catalases

85 Prophylaxie de l’infection  Moyens chimiques Antiseptiques/désinfectants: à spectre très large • dérivés iodés → I2 (peu actif), iodures K ou Na (peu solubles dans l’eau, plus dans l’alcool = teinture), iodophores (matrice emprisonnant l’I2 et le libérant progressivement) → peau, petites blessures (teinture d’iode), traitement général par voie orale ou intra-veineuse (KI, NaI), peau, blessures, trayons (iodophores: Ioxan ®, Isobétadine ® ) → irritations (teintures), intoxication ou iodisme (KI, NaI) • aldéhydes → formaldéhyde (sous forme liquide ou vapeur), glutaraldéhyde → désinfectants de matériel en liquide, de locaux par fumigation (formol dans le système all-in/all-out); antiseptique des affections du pied des ruminants, porcs et chevaux (formol) → mortel per os, irritant et allergisant en vapeur

86 Prophylaxie de l’infection  Moyens chimiques Antiseptiques/désinfectants: à spectre très large • composés libérant de la chlorine → hypochlorites (pas sur les mycobactéries, eau de Javel ® ), chloramines → désinfectants de bâtiments, matériel (industrie laitière), véhicules → toxiques per os (hypochlorites), peu toxiques (chloramines) • acides/bases → acides (HCl, H 2 SO 4, acides salicylique, benzoïque, undécylénique, …), alcalis (NaOH, CaO, Ca 2, Na 2 CO 3 ) → désinfectants de surface, cadavres, neutralisation de terres acides (alcalis), désinfectants de matériels, bâtiments ou cadavres (CaO), décontamination de prélèvements cliniques contenant des mycobactéries, antifongiques cutanés (acides) → corrosifs, mortels par ingestion • oxyde d’éthylène: n’est plus utilisé car trop toxique (sécurité du travail)

87 • type et nombre d’organismes • temps de contact • concentration • température • pH • matières organiques • dureté de l’eau • combinaisons: méthanol + hypochlorite Prophylaxie de l’infection  Moyens chimiques Antiseptiques/désinfectants: facteurs influençant leur emploi -, sauf les dérivés iodés biofilms, capsule, zooglée

88 Prophylaxie de l’infection  Moyens chimiques Antiseptiques/désinfectants: applications • phénols: antiseptiques généraux (peau + sols) • surfactants (QACs): matériel, pédiluves, plaies, petite chirurgie • surfactants amphotères: industrie alimentaire • chlorhexidine: blessures, industrie laitière (mamelle) • ions métalliques: antiseptiques généraux, pédiluves • alcools: antiseptiques généraux (peau, petit matériel) • eau oxygénée: antiseptique général (plaies, petit matériel) • dérivés iodés: nombreux usages selon le dérivé (plaies, mamelle, chirurgie préparatoire, …) • aldéhydes/formol: bâtiements en fumigation, culture en liquide • aldéhydes/glutaraldéhyde: matériel, locaux, … • composés libérant de la chlorine/hypochlorites + chloramines: bâtiments, industrie laitière (matériel), véhicules, • acides/bases: très variable selon le composé exact (bâtiments, air, industrie des aliments, abattoirs, carcasses, cadavres, …)

89 Prophylaxie de l’infection  Moyens chimiques Promoteurs de croissance: définition & utilisation • antibiotiques ou antiseptiques particuliers utilisés dans la nourriture à des doses dix fois inférieures aux doses thérapeutiques afin d’obtenir un effet positif sur la croissance des animaux • à différencier de l’usage prophylactique dirigé contre certains pathogènes des antibiotiques / antiseptiques à certaines périodes de la vie de l’animal • interdits en Europe depuis le 1er janvier 2006 • toujours beaucoup utilisés hors Europe

90  Moyens physiques • chaleur  chaleur humide  chaleur sèche  froid Prophylaxie de l’infection • radiations  ionisantes  non ionisantes • filtration • dessication  simple  lyophilisation  Moyens chimiques  Moyens biologiques

91 • chaleur humide: par coagulation des protéines o température inférieure à 100° C = pasteurisation (60°C pendant 30 minutes ou 80°C pendant 10 minutes) (formes végétatives, mais pas les spores) o à 100° C = eau bouillante (spores après plusieurs heures) o vapeur à pression atmosphérique = excellent pouvoir de pénétration (spores en minutes) o tyndallisation = trois cycles d’exposition à température de pasteurisation pendant 20 à 45 minutes étalés sur trois jours (excellents contre les spores pour des produits sensibles à de hautes températures) o vapeur à plus d’une atmosphère = autoclavage (toutes les spores sont détruites en 60 minutes) o plusieurs centaines de degrés pendant quelques secondes = Ultra Haute Température (UHT) (tout les organismes sont détruits)  Moyens physiques Prophylaxie de l’infection La chaleur:

92  Moyens physiques Prophylaxie de l’infection La chaleur (humide):  Applications Produits biologiques: lait (pasteurisation, UHT) Divers matériaux biologique ou inertes: lait (bouillir), petit matériel médical et de chirurgie (eau bouillante, vapeur) Divers matériaux biologique ou inertes: milieux de culture, matériel de chirurgie, cadavres, … (autoclavage) Produits sensibles à de hautes températures: milieux de culture (tyndallisation)

93  Spectre • formes végétatives • spores (longue exposition en four Pasteur)  Moyens physiques Prophylaxie de l’infection La chaleur: • chaleur sèche: par oxydation (= extension de la dessication) o cautérisation = brûlures o lance-flamme = incendie o incinération = bûcher o air chaud = four Pasteur (150°C pendant 2 heures ou 180°C pendant 30 minutes)  Applications Foyers infectieux: gangrène, lèpre, organes lors du prélèvement pour la bactériologie (cautérisation) Matériaux inertes: bâtiments lors de grandes épidémies (peste humaine) ou de maladies contagieuses (lèpre) (incendie) Matériaux organiques ou inertes: cadavres, litières, excréments, anciennes cultures bactériennes (incinération) Matériaux inertes: équipement en verre (four Pasteur)

94  Moyens physiques Prophylaxie de l’infection La chaleur: • froid = moyen de conservation (lyophilisation) o réfrigération à 4°C: pas pour Pasteurella/Mannheimia o congélation à -20°C: mort cellulaire au cours de la congélation et de la décongélation surtout (formation de crystaux). Survie variable selon l’espèce. o congélation à -75°C: avec agent cryoprotecteur (longue survie)  Applications Echantillons cliniques Collections de bactéries à court terme Collections de bactéries à long terme

95  Moyens physiques Prophylaxie de l’infection La dessication: • simple: o moyen de décontamination non compatible avec la pratique o entérobactéries très résistantes (plusieurs mois; voir chapitre 5) o Intervient dans la lyophilisation • lyophilisation = dessication sous vide et à basse température (= freeze-drying)  Application Collections de bactéries à très long terme

96  Moyens physiques Prophylaxie de l’infection Les radiations: • ionisantes: action par dommages à l’ADN o particulaires = rayons cathodiques et  o électromagnétiques = rayons  et X  Spectre Virus < Spores < Gram+ < Gram-  Applications Rayons  : industrie alimentaire (Deinococcus radiodurans) Rayons  : produits pharmaceutiques et chirurgicaux, matériaux plastiques, aliments pour animaux germ-free

97  Moyens physiques Prophylaxie de l’infection Les radiations: • non ionisantes: o infra-rouge: action par dégagement de chaleur o ultra-violets ( nm): action par dommages à l’ADN  Applications Ultra-violets: locaux de chirurgie, hotte de cultures cellulaires (fortement absorbés par matières organiques)  Spectre Spores < Gram+ < Gram- (virus: sensibiité variable)

98  Moyens physiques Prophylaxie de l’infection La filtration: • méthode non destructive ! o filtres en surface: les micro-organismes sont retenus en surface o filtre en profondeur: les micro-organismes se perdent dans des recoins (ouate, fibre de verre, …)  Applications Liquides: milieu de cultures et solutions sensibles à la chaleur, eau non potable Gaz: air d’une salle de chirurgie, chambre d’immunodéprimé, chambre de contagieux, locaux pour animaux germ-free

99  Moyens physiques • méthodes immunologiques  vaccins  immunsérums  colostrum Prophylaxie de l’infection • méthodes non immunologiques  adhésines/récepteurs  bactériophages  probiotiques  prébiotiques  Moyens biologiques  Moyens chimiques

100 Prophylaxie de l’infection Méthodes immunologiques  Immunsérums: Sérums contenant des anticorps spécifiques que l’on transfère à un hôte pour le protéger immédiatement contre une infection bactérienne (= immunité passive)  Colostrum: Ou premier lait. Il est le seul moyen pour les mammifères domestiques de recevoir des anticorps maternels.  Vaccins: Préparations d’antigènes bactériens, permettant la production d’anticorps spécifiques (= immunogènes), assurant la protection à terme de l’hôte contre les infections par cette espèce bactérienne (= immunité active). Les antigènes/immunogènes dériveront souvent de facteurs de virulence (antigènes de surface O et/ou K, adhésines, toxines, …)  Moyens biologiques

101 Prophylaxie de l’infection  Moyens biologiques Méthodes non immunologiques  Adhésines/Récepteurs: Sur base de l’interaction spécifique entre adhésines bactériennes et récepteurs cellulaires, des espoirs ont été mis, à une époque, dans l’utilisation d’adhésines purifiées pour saturer les récepteurs cellulaires ou dans celle de récepteurs pour saturer les adhésines bactériennes et ainsi prévenir la colonisation par les bactéries Ces espoirs ont chaque fois été déçus, étant donné la nécessité d’intervenir avant l’infection pour que la méthode soit efficace. Aujourd’hui: recherche de tels analogues dans le lait, les légumes et les fruits Les airelles (cranberries) sont particulièrement intéressantes !

102 Prophylaxie de l’infection  Bactériophages: Virus des bactéries servant dans la lysotypie. A une époque, des espoirs ont été mis dans l’utilisation de ces virus pour prévenir et/ou traiter des maladies bactériennes, surtout à hauteur de l’intestin.  Moyens biologiques Méthodes non immunologiques Ces espoirs ont chaque fois été déçus, étant donné la nécessité d’intervenir avant l’infection pour que la méthode soit efficace.

103 Prophylaxie de l’infection  Probiotiques: Espèces bactériennes non pathogènes, administrées par voie orale, pour coloniser l’intestin et y contrer, soit préventivement, soit thérapeutiquement, la colonisation par des espèces pathogènes ou pour rétablir une flore équilibrée lors de dysbactériose  Moyens biologiques Méthodes non immunologiques Applications potentielles: la prévention des diarrhées néonatales Applications « réelle »: la prévention de la salmonellose chez la volaille Mode d’action: production de bactériocines Genres concernées: Carnobacterium, Lactobacillus, Bifidobacterium, … Entre charlatanisme, empirisme et science

104 Prophylaxie de l’infection  Prébiotiques: Nutriments favorisant spécifiquement la croissance d’une (ou plusieurs) espèce(s) bactérienne(s) bénéfique(s) dans l’intestin (Par exemple des probiotiques)  Moyens biologiques Méthodes non immunologiques Domaine encore expérimental dans le cadre des maladies


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