Les vaccinations modernes, nouveaux concepts

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1 Les vaccinations modernes, nouveaux concepts
JP STAHL Infectiologie CHU de Grenoble

2 Les nouvelles cibles

3 Vaccination de l ’adulte
- Espérance de vie  (ans) : 49,5 82,7 - Création d ’une population non immune - Femmes enceintes plus âgées : Les femmes de 40 à 45 ans plus d ’enfants que les moins de 20 ans => moins d ’immunité passive du nouveau-né - Moindre circulation de certains agents infectieux : immunité naturelle faible et plus de rappels anamestiques

4 Vaccination de l ’adulte
Rougeole : cas en 1987 cas en 1997 Mais : > 10 ans sont passés de 10 % à 48 % Coqueluche : Cas actuels Nourrissons non vaccinés Adultes vaccinés dans l ’enfance

5 Vaccination de l ’adulte
Professionnelle : . santé : VHB, grippe, BCG, diphtérie . égoutiers : leptospires . vétérinaires : rage Voyageurs Contexte épidémique : VHA, méningocoque, etc...

6 Vaccination de l ’adulte
Couverture vaccinale globale insuffisante : Ans > 55 Vaccins ans ans ans ans ans Diphtérie Tétanos Polio VHB

7 Exemple du BCG

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10 Incidence de la tuberculose chez les sujets de nationalité étrangère, déclarée par département, Ile-de-France, 2004 93,0 108.9 157,7 37,4 90,6 100,1 71,0 145,5 Taux pour habitants

11 de la tuberculose à PARIS par arrondissement
Taux d ’incidence 2004 de la tuberculose à PARIS par arrondissement XVIII XVII XIX IX X VIII II XX XVI I III XI VII IV VI V XII XV XIV XIII < 15/105 /105 / 105 > 40 /105

12 Les nouvelles technologies

13 Elaboration du calendrier vaccinal
Revu chaque année Élaboré par le Comité Technique des Vaccinations, placé auprès de la Dion Gale de la Santé, composé de : experts nommés à titre personnel représentants des Agences de l’Etat (InVS, AFSSAPS) représentant de Direction de la Sécurité Sociale Approuvé par le Conseil supérieur d’hygiène publique de France et proposé au ministère Publié dans Bulletin épidémiologique hebdomadaire et repris dans la presse professionnelle

14 Facteurs d’évolution du calendrier de vaccination
Disponibilité de nouveauxvaccins/combinaisons Evaluation a priori ou a posteriori de la pertinence/ impact de son introduction dans le calendrier Type/niveau souhaité de contrôle de la maladie Evolution des données scientifiques Evolution de l’épidémiologie des maladies Liée à la vaccination Due à d ’autres facteurs

15 Objectifs des nouveaux vaccins
Améliorer l’immunisation Immunisation vis-à-vis d’un nouvel agent infectieux. Immunisation plus efficace, plus intense, plus durable Action plus précise, plus étroite ou au contraire plus large.

16 Objectifs des nouveaux vaccins
Améliorer la tolérance ou l’acceptabilité Modification de la composition du vaccin, Retrait ou remplacement de certains conservateurs, Retrait ou remplacement de certains adjuvants, Modification des modalités d’administration des vaccins

17 Modification de la composition
Changement de souche. Ex: souche Jeryll-Lynn à la place de Urabe et Moraten à la place Schwarz dans le vaccin ROR => ROR Vax Réduction de la dose du vaccin diphtérique (dans le Diphtavax* ou le Revaxis*). Conservateur thiomersal (dérivé mercuriel) retiré d’un certain nombre de vaccins. Adjuvant: hydroxyde d’alumine (accusé -à tort- de favoriser la myofasciite à macrophage) , phosphate d’alumine, squalènes…

18 Adjuvants Added in order to emphasize the vaccine efficacy (Alum, AS04, MF59, AS03): Reduction of antigen quantity Cross immune response Adjuvants for flu vaccines : Based on squalenes (natural lipidic substance) MF59 (Novartis) : already used for Gripguard® since 1997 (> 45 millions of doses) AS03 (GSK) : > 30,000 volunteers in current clinical trials (H5N1, seasonal flu, H1N1, malaria)

19 Adjuvants : Aluminium salt
Widely used for vaccines (dTpolio, pneumococcus, hepatitis…). Long period of surveillance : Only unfrequent local and mild side effects No demonstrated relationship, at this time, with self immune diseases.

20 Squalene Based Adjuvants
MF59 et ASO3 : recently used, called « oil in water» Squalene : natural lipidic substance (plants, mammal liver) Pre-clinical studies in animal: No toxicity, paticularly fœtal toxicity, or teratogenicity Clinical studies in humans: No signal More local reaction Gulf war syndrom and antibodies against squalenes: No relationship between the syndrom and antibodies against squalenes Il existe déjà un vaccin contre la grippe saisonnière contenant un adjuvant à base de squalène, le MF59. Il s’agit du vaccin Gripguard qui est autorisé depuis 2001 en France et a déjà été utilisé très largement (environ de doses), notamment en Europe. Le suivi de pharmacovigilance n’a pas fait apparaître de problème de tolérance ou de réactions immunologiques anormales. Le squalène a été mis en cause après que des anticorps anti-squalène ont été retrouvés chez des vétérans américains de la guerre du Golfe atteints d’un syndrome spécifique. Ces vétérans avaient reçu de multiples injections de différents vaccins avec adjuvants susceptibles d’expliquer la présence de ces anticorps. Une analyse rétrospective publiée en 2009 par la revue Vaccines a fait ressortir la présence d’anticorps anti-squalène chez des individus non immunisés. Elle a conclu à une absence de causalité entre le syndrome et la présence de ces anticorps 20

21 Squalene Based Adjuvants
MF59 Gripguard®, seasonal vaccine, autorized since 2001 in France, in other countries (MF59) 45,000,000 doses, widely used in Europe No toxicity signal (Pelligrini M, Vaccine 2009, in press) AS03 More than 30,000 volonteers in clinical trails H5N1, seasonal flu, H1N1, malaria Il existe déjà un vaccin contre la grippe saisonnière contenant un adjuvant à base de squalène, le MF59. Il s’agit du vaccin Gripguard qui est autorisé depuis 2001 en France et a déjà été utilisé très largement (environ de doses), notamment en Europe. Le suivi de pharmacovigilance n’a pas fait apparaître de problème de tolérance ou de réactions immunologiques anormales. Le squalène a été mis en cause après que des anticorps anti-squalène ont été retrouvés chez des vétérans américains de la guerre du Golfe atteints d’un syndrome spécifique. Ces vétérans avaient reçu de multiples injections de différents vaccins avec adjuvants susceptibles d’expliquer la présence de ces anticorps. Une analyse rétrospective publiée en 2009 par la revue Vaccines a fait ressortir la présence d’anticorps anti-squalène chez des individus non immunisés. Elle a conclu à une absence de causalité entre le syndrome et la présence de ces anticorps 21 21

22 Thiomersal Conservative substance (drugs and vaccines) containing Hg
Prevention of bacterial contamination +++ Emphasize drug stability Neuropsychological disorders in children, renal disorders related to an early contact ? No demonstrated relationship (NEJM 27/09/2007) AFSSAPS, EMEA, OMS Neurological risk is not assessed, but not excluded In vaccines doses are very low : 0,003% to 0,01% i.e. 25 to 50μg/dose Using this dosage, toxicity is excluded

23 Vaccins bactériens conjugués
Sur le modèle du vaccin Haemophilus influenzae b, Concerne des bactéries dont les polysaccharides de surface (capsulaires) sont les antigènes vaccinants: pneumocoque, méningocoques Combinaison de ces structures osidiques à une protéine porteuse (toxines tétaniques ou diphtériques détoxifiées) permettant une stimulation spécfique du système immunitaire T dépendant.

24 Vaccin papillomavirus
Pathogénie différentes suivant sérotypes. Infect.lésion papil.=> ht grade =10a=>K. Expression d’antigènes viraux/ carcinogénèse. Vaccin sous forme de virus like proteins (capsides vides produites par baculovirus réassemblées). Plusieurs serotypes. Objectif préventif: surtout prévention du cancer du col chez la femme. Vaccination femme seule ou 2 sexes. Vaccin curatif pour prévenir carcinogénése et vaccins mixtes…

25 Vaccin pneumococcique conjugué
Vaccin polysaccharidique 23 valent: réduction des infections invasives à pneumocoque; inactif chez l’enfant < 2 ans. Vaccin heptavalent: Ag 4,6B,9V,14,18C,19F,23F combiné à la toxine diphtérique détoxifiée. Peut être pratiqué chez l’enfant en bas âge. Efficacité démontrée dans la prévention des méningites et des formes invasives. Inefficace dans la prévention des otites. Perspectives de vaccins à 11 valences.

26 Vaccin pneumococcique 2010
L’heptavalent ne couvre plus que 10% des sérotype impliqués dans les méningites de l’enfant Il a amené une réduction de 30% des méningites à pneumocoque de l’enfant Le nouveau vaccin à 11 valences devrait couvrir 70% des sérotypes

27 Vaccins méningococciques
Existence de vaccins polysaccharidiques A + C et ACYW135; efficacité de courte durée ou même inefficacité chez l’enfant. Vaccin conjugué monovalent C: efficacité chez l’enfant < 1 an + protéine diphtérique Méningitec*, Méninvact*: 3 injections avant 9 mois, 2 entre 9 mois et 1 an; une seule après. + protéine tétanique: Neisvac* 2 injections avant 1 an; une seule après. Recommandation vaccinale systématique pour mes moins de 20 ans, à partir de spécialités identiques sur le marché

28 Évolution du nombre d’infections invasives à méningocoques du groupe C en France
Nombre de cas Années BEH, N°46/2004

29 Vaccin coquelucheux Vaccins coquelucheux entiers=corps bactérien complet inactivé: présence de lipopolysaccharides à l’origine de réactions générales (fièvre, convulsion…). Plusieurs vaccins n’ayant pas tous la même efficacité. Vaccins acellulaires comportent plusieurs sous-unités biologiques: pertactine, fimbriae, toxine, hémagglutinine... Là aussi, plusieurs vaccins (comportant 2, 3, 5 composants) qui ne sont pas équivalents.

30 Coquelucheux entier ou acellulaire?
Le vaccin coquelucheux entier commercialisé en France semble avoir une activité supérieure à l’acellulaire mais serait plus réactogène à l’occasion des revaccinations. L’efficacité du vaccin acellulaire est bonne et sa tolérance satisfaisante. Recommandations du calendrier français: utiliser le vaccin corps entier pour les (3) injections effectuées avant l’âge de 1 an et l’acellulaire pour les rappels (1 an+, ans, adultes…)

31 Vaccins associés Pentacoq*: diphtérie + tétanos + polio + coqueluche (entier) + Haemophilus Pentavax* : diphtérie + tétanos + polio + coqueluche (acellulaire) + Haemophilus Infanrix*: diphtérie + tétanos + polio + coqueluche (acellulaire) Infanrix-Hib: diphtérie + tétanos + polio + coqueluche (acellulaire) + Haemophilus Hexavalents: diphtérie + tétanos + coqueluche (acel.) + Hib + hépatite B

32 Vaccins hexavalents Sur le marché français produits issus de 2 laboratoires concurrents, Comportent l’un comme l’autre le vaccin coquelucheux acellulaire (discuté au cours de la première année chez l’enfant en France), Composition différente. Résultats pas strictement comparables. Commercialisation provisoirement suspendue.

33 Valence diphtérique Anatoxine très immunisante: excellente efficacité.
Réactogénicité augmente avec la répétition des injections. Vaccins utilisés chez le nourrisson DTCPH Rappel à 6 ans DTP Rappel DTCaP à ans Rappels ultérieurs?

34 Vaccin diphtérique d Vaccin destiné à la revaccination des adultes dTPolio = Revaxis* Utilisé dans d’autres pays pour la revacination des adolescents et même des enfants (à l’âge de 6 ans). Associé au coquelucheux acellulaire dans le Répévax* = dTCaPolio.

35 Vaccin VZV Vaccin vivant atténué: souche OKA
Changement de cible: vaccination en population générale Une seule injection avant l’âge de 12 ans. Nouvel objectif: couvrir les adolescents non immunisés Perspectives ultérieures: Prévention du zona par rappels (v. inactivé) Vaccin quadrivavalent RORV pour l’enfant.

36 Vaccins grippaux inactivés
Vaccins inactivés Vaccins fragmentés Vaccins sous-unités: importance des antigènes spécifiques hémagglutinines et neuraminidases Composition: A (H1N1), A(H3N2), B ; actualisation annuelle. Vaccins adjuvés par squalènes. Nouveaux vaccins préparés sur cell. Vero.

37 Vaccins viraux vivants
Vaccins viraux réassortants: utilisation d’une souche replicative non pathogène à qui on fait produire les antigènes spécifiques des souches pathogènes. Sélection par le froid. Intérêt: vaccin utilisé par voie nasale (Flumist*) utilisation chez les enfants Résultats appréciables dans collectivité

38 Vaccins contre les rotavirus
Virus à génome fragmenté Existence de souches peu ou pas virulentes (origine animale) Possibilités de réassortiments Mise au point d’un vaccin actif sur plusieurs souches impliquées dans les diarrhées du nourrisson aux USA Survenue d’invaginations intestinales aigues. Nouveaux vaccins à l’étude.

39 Vaccin herpes Essentiellement vis-à-vis d’HSV2 agent de pathologies néonatales et d’infections vénériennes. Projet le plus avancé: glycoprotéines B et D associée à une émulsion de squalène (SF59) ou glycoprotéine D + lipide A et hydroxyde d’alumine. Résultats incertains.

40 Vaccin HIV Vaccins entiers.
Sous-unités gp160, gp120, p24, Tat obtenus par génie génétique (baculovirus ou vaccine ou levures ou CHO)+ adjuvants Peptides: boucle V3, gag-pol-nef-env obtenus par synthèse chimique + adjuvants. Vaccins recombinants: virus de la vaccine ou canarypox ou adénovirus ou Salmonella ou plasmide exprimant les glycoprotéines spécifiques ou les protéines d’enveloppe.

41 Vaccin des maladies entériques
E. coli O157:H7 producteur de Shiga toxin. Vaccin à partir de cette toxine par voie orale (vectorisée par E. coli) ou parentérale. ETEC: vaccins bactériens entiers tués actifs également dans la prévention choléra. Vaccin vivant / souche délétée. Vaccins Shigella: souches délétées. Recherche d’un vaccin multivalent/ différentes souches. Vaccins Campylobacter: vaccin corps entier combinée à adjuvant. Efficacité expérimentale; crainte de Guillain-Barré.

42 Nouveaux concepts / réalisme
Approche immunologique Connaissance de la pathogénie Importance en Santé Publique ou « marché » Détermination des antigènes utiles, des adjuvants et stabilisateurs efficaces « Ingénierie » de la production Acceptabilité pour la société: coût, éthique

43 Les vaccinations « égoïstes »

44 Les vaccins "exotiques" - Fièvre Jaune - Encéphalite à tique - VHA
- Méningocoque A-C, Ménomune - Encéphalite japonaise - Typhoïde - TBE

45 Les vaccins "exotiques" Méningocoque Méningocoque W 135
La Mecque - mai-juin 2000 - 31 cas - Létalité 22 % - Electrotype E T 37 - Contact avec pèlerin 79 % -> Vaccination des pèlerins avec ACY W 135 avant le départ (ATU de cohorte) Centre de vaccination amarile

46 Les vaccinations « civiques »

47 La diphtérie - Endémique en Afrique et certaines régions d ’Asie
- A nouveau endémique en Europe de l ’Est

48 Diphtérie en ex-Union Soviétique : 1965-1996 (Source : Emerging Infectious Diseases)

49 La polio Presque disparue des pays développés, mais la protection n ’est que de 90 % en France Objectif prioritaire de l ’OMS Encore cas annuels rapportés Encore endémique en Asie et Afrique

50 Efficacité vis-à-vis des hépatites B professionnelles en France
(AP Paris;5,6) (cas) 700 500 L’efficacité a été démontrée très tôt à titre individuel dans les groupes à risque : professionnels de santé (France) (Gehanno et coll. cité par F.Denis et coll. (7)). homosexuels à partenaires multiples (USA). 5-Virus des hépatites B et delta, Guides médi/bio Elsevier Coordinateurs François Denis et Christian Trepo 6-Denis F., Abitbol V., Aufrère A. Evolution des stratégies vaccinales et couverture vaccinale contre l’hépatite B en France, pays de faible endémie. Med. Mal. Inf. 2004 ; 34 : 100 1981 (vaccin) 1992 5-Virus des hépatites B et delta, Guides médi/bio Elsevier Coordinateurs François Denis et Christian Trepo 6-Denis F., Abitbol V., Aufrère A. Evolution des stratégies vaccinales et couverture vaccinale contre l’hépatite B en France, pays de faible endémie. Med. Mal. Inf. 2004 ; 34 :

51 Efficacité vis à vis des hépatites B chroniques même en zone hyper endémique (5,10)
Prévalence de l ’AgHBs avant et après introduction de la vaccination dans des populations à haut risque La vaccination a démontré son efficacité en vaccination de masse permettant une réduction très significative du portage chronique du virus et même des carcinomes hépatocellulaires au niveau de populations de forte endémie (5). D’après Vryheid RE, Kane M et coll. Vaccine 2000 ; 19 : 5-Virus des hépatites B et delta, Guides médi/bio Elsevier Coordinateurs François Denis et Christian Trepo 10-Infant and adolescent hepatitis B immunization up to 1999: a global overview"Vryheid RE, Kane MA, Muller N, Schatz GC, Bezabeh S. Vaccine Dec 8;19(9-10): Revi

52 En pratique La stratégie vaccinale est à adapter :
À la situation épidémiologique qui doit être suivie de façon étroite et rigoureuse ; intérêt des déclarations obligatoires , des précisions de sérogroupes, de la centralisation à l’INVS Bien évaluer l’impact écologique d’une vaccination sur une bactérie faisant partie de la flore habituelle humaine Evaluer le bénefice-risque Caractère médiatique et phobique du méningogoque dans la population ne doit influer sur la décision de santé publique