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Vaccins du Futur Val de Grâce, 12 mars 2014 Pr Marc P Girard Lyon.

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1 Vaccins du Futur Val de Grâce, 12 mars 2014 Pr Marc P Girard Lyon

2 Introduction Est-il possible de prédire le futur?… En termes de vaccins du futur, on peut imaginer: - Futur proche : des vaccins en phase de développement avancé (Phase III): Dengue; Malaria (RTS,S); HPV multivalent (HPV 31, 33, 45, 52, 58…) - Futur plus éloigné: des vaccins au développement difficile: HIV, Malaria (autres que RTS,S), Tuberculose, Staphylocoque, vaccin Grippe ‘universel’, RSV, Herpes.. vaccins contre les addictions… - Futur aléatoire: des vaccins contre des antigènes du soi: cancers, maladies neurodégénératives (AD), diabète… -

3 Types de Vaccins Vaccins ‘classiques’: Vaccins vivants atténués Vaccins inactivés Vaccins sous-unitaires Vaccins réassortants Vaccins VLP Nouveaux types de vaccins: Vaccins chimères Vaccins ADN Vaccins vectorisés Vaccinologie inverse

4 Les vaccins « classiques »: Vaccins vivants atténués Voie parentérale : Rougeole, oreillons, rubéole Varicelle-zona Fièvre jaune (souche 17D) Encéphalite japonaise (souche SA ) Voie orale: Polio: vaccin oral (OPV) souches Sabin Diarrhée à rotavirus: vaccins oraux - souches Lanzhou (Chine), et RIX 4414 (Rotarix™) Fièvre typhoïde: vaccin oral (Salmonella typhi souche Ty21a) Choléra: vaccin oral ( Vibrio cholerae souche CVD193HgR) Voie nasale: Grippe: vaccins vivants atténués « LAIV »(mutants ca)

5 Autres vaccins « classiques »: les vaccins inactivés Voie parentérale : Rage Polio: vaccin injectable (IPV) Salk-Lepine Grippe saisonnière (virus entier inactivé; virus « splitté ») Hépatite A (HAV) Encéphalite à tique ou ‘verno-estivale’ (TBEV) Encéphalite japonaise (JEV) Coqueluche: ancien vaccin « corps entiers » Voie orale : Choléra: vaccin oral Vibrio cholerae O1 Inaba et Ogawa + CTB (Dukoral™)

6 Vaccins « sous-unité » (ou s/unitaires) Protéines produites par recombinaison génétique: -Hépatite B (HBsAg) -Coqueluche: vaccins acellulaires (FHA, pertactine, agglutinines…) -Méningocoques groupe B: protéines PorA et PorB de Neisseria meningitidis (vaccins norvégien, cubain, néo-zélandais); Anatoxines: Tétanos, diphtérie, toxine de Bordetella pertussis Polysaccharides de capsule bactérienne (de préférence conjugués): -Méningocoques des groupes A, C, Y et W135 (mono ou tétravalents) -Haemophilus influenzae type B (vaccin Hib conjugué) -Pneumocoques (Streptococcus pneumoniae: PPV23; Prevnar™ 13) -Fièvre typhoïde (Ag Vi de Salmonella typhi: Typhim™)

7 Vaccins réassortants Vaccins vivants atténués ou inactivés, constitués de souches virales hybrides résultant d’un réassortiment génétique entre les segments génomiques de deux virus à ARN génomique segmenté, les uns qui confèrent le génotype et l’autre ou les autres qui lui apportent une antigénicité nouvelle: Influenza virus: Vaccins grippe saisonnière ou pandémique; vaccin H5N1 aviaire: reconstitution d’un génome hybride avec segments HA et NA du virus H5N1, et les six autres segments de la souche A/PR8 (ou d’une souche ca pour constituer un LAIV). Rotavirus: vaccin pentavalent constitué de réassortants humain-bovins (Rotateq™): segment VP7 d’un RV humain, les autres segments du RV bovin.

8 CREATION D’UN REASSORTANT PR8 ( humaine ) H5N1(aviaire) Réassortant PB2 _________ PB1 _________ PA _________ HA ___ X___  ___ NA _________ NP _________ M _________ NS _________

9 Autres vaccins récents: Vaccins « VLP » Les ‘VLP’ (virus-like particles) sont des particules virales sans génome (pseudo-virions) résultant de l’assemblage spontané des protéines de capside d’un virus: on les obtient en général par expression des gènes correspondants dans des levures ou des bactéries recombinantes ou par l’intermédiaire d’un baculovirus recombinant en cellules d’insectes. Exemples: Vaccins Papillomavirus humains (vaccin bivalent HPV 16, 18: Cervarix™ - vaccin tétravalent HPV 16, 18, 6 et 11: Gardasil™) Vaccin Hépatite E Par extrapolation: vaccin Hepatite B (HBsAg); vaccin RTS,S (malaria- HBsAg) En préparation: vaccins grippe (HA produite en cellules d’insectes, voire dans des plantes)

10 Vaccinologie inverse: le nouveau vaccin Méningo B Les vaccins Men B à base de protéines PorA et/ou Por B ont une immunogénicité limitée à la souche dont elles proviennent (Cuba, Norway, New-Zealand) Développement d’une nouvelle méthodologie, la ‘vaccinologie inverse’ (reverse vaccinology, Rino Rappuoli): → identifier, dans la séquence du génome de la bactérie pathogène, les gènes qui pourraient coder pour des protéines de membrane → les cloner individuellement dans des systèmes d’expression génétique → tester chez la souris l’immunogénicité de leur produit purifié →identifier ainsi les gènes qui codent pour des protéines capables d’induire des anticorps bactéricides → sélectionner parmi eux les gènes conservés chez toutes les souches de N meningitidis B

11 expression and purification purified proteins immunizations ~350 proteins successfully expressed in E.coli, purified, and used to immunize mice Based on the genome sequence of MC58, 600 ORFs that potentially encoded novel surface exposed or exported proteins were identified Reverse Vaccinology Approach 100, , , , , , , , ,000 1,000,000 1,100,000 1,200,000 1,300,000 1,400,000 1,500,000 1,600,000 1,700,000 1,800,000 1,900,000 2,000,000 2,100,000 2,200,000 IHT-A IHT-B IHT-C 1 91 novel surface-exposed proteins identified 28 novel protein antigens with bactericidal activity were identified Polysaccaride capsule Outer membrane Periplasmic space Cytoplasmic membrane Cytoplasmic space Capsule PorA PorB Opa Opc LPS Pili

12 Applications de la « vaccinologie inverse » Méningocoque B: – >600 gènes candidats; 350 antigènes étudiés chez la souris; 28 antigènes identifiés comme inducteurs d’anticorps bactéricides; – 5 gènes retenus au final, codant pour des protéines ‘GNA’ (genome- derived nesserial antigens): → vaccin méningocoque B Autres applications (en cours de développement): – Staphylocoque doré – Streptocoques A et B – Neisseria gonorrhoeae

13 Quels buts pour le « futur »? 1 Améliorer les vaccins existants -1.1 Sécurité : production du virus en cellules Vero (rage, JEV) et non plus en cerveau de souriceaux; vaccins bactériens « acellulaires » (sous-unitaires) et non plus « corps entiers » -1.2 Efficacité : addition d’un adjuvant eau dans l’huile (vaccins grippe aviaire H5N1 et vaccins H1N1 pandémiques : MF59, AS03 → effet « dose-sparing» + élargissement de la protection « cross-clade » 2

14 Améliorer les vaccins existants -1.3 Elargir la protection conférée: Prevnar™=pneumo conjugué 7 sérotypes→ versions récentes 11 et 13 sérotypes; Même problématique avec les vaccins HPV (HPV 16+18=70% des cas de cancer du col seulement)→ Vaccin 9-valent en Phase III (V503 Merck) Grippe: recherche d’un vaccin grippe « universel » : protéine HA2 (épitope de neutralisation conservé dans la tige de l’hémagglutinine); segment externe de la protéine M2 ( M2e)

15 Quels buts pour le « futur »?. 2. Créer de nouveauxs vaccins: Cibles= les agents pathogènes contre lesquels on ne sait pas (ou mal) lutter La liste est longue! - Virus: Dengue, HIV, HCV, RSV, norovirus, coronavirus…. - Bactéries: M tb, S. aureus, Shigellas, Campylobacter, Y pestis…. -Parasites: paludisme, leishmanioses, trypanosomiases…

16 Exemple de développement de nouveaux vaccins: la dengue La dengue: cas par an, maladie endémique et épidémies massives en région intertropicale, avec des formes graves (« DHF/DSS ») souvent fatales (enfants) Le virus: Flaviviridae (même famille que le virus de la fièvre jaune). Q uatre sérotypes sans protection croisée: DENV-1, -2, -3, et -4 Le phénomène de facilitation médié par les anticorps (« ADE »: antibody-dependent enhancement): l’infection par un premier sérotype est un facteur d’aggravation en cas d’infection par un 2ème sérotype → les vaccins doivent absolument être tétravalents

17 Vaccins dengue en préparation: Vaccins tétravalents atténués: Souches atténuées par passages en série en cultures de cellules (rein de chien, rein de singe etc): Phase II en cours Souches atténuées par délétion des 30 derniers nucléotides de leur ARN génomique (mutagénèse dirigée du cADN): virus DENV- ’Δ30’: Phase II en cours

18 Vaccins dengue – Problèmes avec les souches atténuées : Difficulté de trouver le point d’équilibre correct entre insuffisance d’atténuation (effets secondaires chez l’enfant notamment) et atténuation excessive (manque d’immunogénicité) Phénomènes d’interférence entre les 4 souches: une souche immunogène à l’état de vaccin monovalent n’est plus suffisamment immunogène quand elle est mélangée aux trois autres!

19 Vaccins Chimerivax Echange des gènes d’enveloppe (E-M) d’un flavivirus donné avec ceux de la souche atténuée 17D du virus de la fièvre jaune (YFV)→ obtention d’un virus chimère atténué capable d’induire des anticorps neutralisant le flavivirus considéré (T Monath): Ex: Dengue-17D: vaccin en fin de phase III (Pbs avec le sérotype DE2) Encéphalite japonaise-17D: vaccin commercialisé en Asie West Nile-17D: vaccin en phase II

20 C prM E Non-structural genes Yellow fever 17D genome cloned as cDNA 5’3’ Exchange envelope protein genes of dengue, JE, etc. 5’3’ C Non-structural genes prM E 5’3’ Transfect mRNA Envelope is from the heterologous virus (immunizing antigens) RNA replication system is YF 17D Grow virus in cell culture Chimeric cDNA –> transcribe to RNA C prM E Nonstructural genes CHIMERIC DENGUE VACCINE

21 Vaccins tuberculose Le BCG : souche de Mycobacterium bovis atténuée par passages répétés en culture (Calmette et Guérin), efficace chez l’enfant, notamment contre les formes graves de tuberculose (tuberculose miliaire, méningite tuberculeuse). Mais: – Son efficacité diminue assez rapidement avec l’âge – Il ne protège pas l’adulte de la tuberculose pulmonaire Le problème revêt une importance particulière du fait de: – la recrudescence de la maladie dans le monde (pauvreté, milieu carcéral, camps de réfugiés, et, surtout, infections VIH) – l’augmentation inquiétante du nombre de BCGites généralisées (enfants nés séropositifs VIH) – l’apparition de souches de M tb multirésistantes (‘MDR’) et même ultrarésistantes (‘XDR’) aux antibiotiques

22 Vaccins tuberculose en développement La comparaison des séquences des génomes des diverses Mycobacteries montre qu’au cours des cultures en série qui lui ont donné naissance, le BCG a perdu tout un pan du chromosome de M bovis, dont nombre de gènes codant pour des antigènes impliqués dans la réponse immunitaire protectrice → D’où l’idée de: – Réintroduire ces gènes dans la souche BCG → BCG « recombinants» – Les faire exprimer, en purifier le produit et l’utiliser sous forme de vaccins sous-unité – Ou les présenter sous forme vectorisée (vaccins vivants vectorisés recombinants)

23 Nouveaux BCG en développement BCG « renforcés»: BCG::RD1: réinsertion du fragment chromosomique de M tuberculosis qu’a perdu le BCG AERAS X03: BCG ‘renforcé’ exprimant les Ag 85A et B, TB10.4 et Rv3407 de M tuberculosis rBCG:ΔureC-Hly: meilleure présentation des antigènes dans le contexte MHC classe I (HLA) Mutants auxotrophes Souches atténuées par mutation (Mutants Pho P, Pho R de M tb)

24 Tuberculose: Vaccins sous-unité en développement Très nombreux candidats dont les principaux sont: – Ag 85 A et 85 B – HSP65 – Antigènes Mtb 9.8, 9.9, 11, 32, 39, 41… – Antigènes ESAT-6 et TB10.4 – Antigène Rv2660c – Vaccins multivalents: Ag85B-ESAT-6 (H1); Ag85B-ESAT-6-Rv2660c (H56) Protéines fusion: – Protéine fusion Mtb32 + Mtb39 = M72 (Phase II) – Protéine fusion Ag85B + ESAT-6

25 Tuberculose: Vaccins vivants recombinants (vectorisés) ▪ Vecteur MVA (« modified vaccinia virus Ankara »): → vaccin MVA-85A développé à Oxford, testé avec succès chez des enfants primovaccinés au BCG en Angleterre, puis en Gambie britannique, et plus récemment en Afrique du Sud (Phase II)→ mais échec récent en Phase III ▪ Vecteurs adénovirus (Ad35, Ad de chimpanzé): →Vaccin AERAS 402 (Ad35-85A, -85B, -Rv3407 et -TB10.4) développé par Crucell: Phase II en Afrique du Sud chez des enfants primovaccinés BCG NB. Ces vaccins sont développés comme vaccins de rappel dans des schémas « prime-boost » BCG / vaccin vectorisé.

26 Vaccins Tuberculose: difficulté des Phases III Très grand nombre de candidats: il faudrait les comparer tous entre eux? Sur quel(s) critère(s) juger leur efficacité? Dans quel contexte et sur quelles populations? Les nouveaux vaccins pourront-ils remplacer le BCG? →Pourra t’on se passer de la vaccination BCG à la naissance?

27 Autre cible « difficile »: la malaria Paludisme: 350 millions de nouveaux cas et >1 million de morts par an Développement d’un vaccin difficile: variabilité des antigènes, différents stades du parasite (sporozoïte, mérozoïte, gamétocyte) Vaccin en développement avancé: – Vaccin RTS,S (protéine circumsporozoïte-HBsAg): 58% de protection (Phase IIb au Mozambique). – Phase III en cours sur volontaires: premiers résultats très encourageants mais pas de protection chez les très jeunes enfants. La protection induite chez les plus âgés s’efface après 4 ans.

28 Vaccins malaria en développement – Nombreux candidats vaccins contre les formes erythrocytaires (mérozoites): développement complexe et difficile (critères d’efficacité?). – Un essai prometteur: le vaccin « combination B » australien: 60% de réduction de la parasitémie en Nouvelle Guinée. – Autres candidats prometteurs: les vaccins à base de proteines du mérozoïte (MSP3, GLURP, AMA1…) → induction d’anticorps IgG3 qui bloquent la multiplication du parasite en présence de monocytes: Phases II en cours

29 Une cible « très difficile »: le VIH VIH / SIDA: 33 millions de séropositifs dans le monde, >2 millions de morts par an – Echec des vaccins gp120: problème toujours non résolu des anticorps neutralisants à large spectre (« Broadly neutralizing antibodies »: neutralisation « cross-clade ») qui apparaissent tardivement (>2 ans) chez une minorité (10%) de séropositifs Le développement de vaccins inducteurs d’immunité cellulaire (vaccins ADN, vaccins vivants recombinants) n’a pas été couronné de succès et a même été remis en cause par l’échec du vaccin Ad5-HIV (gag, pol, nef) de Merck (l’essai « STEP »: phénomène de facilitation chez les volontaires préimmuns Ad5 et non-circoncis!) et l’échec plus récent de l’essai HVTN 505 du NIH (DNA + Ad5)

30 Un vaccin efficace contre le VIH Prime-boost ALVAC-HIV–gp120: Phase III en Thaïlande sur volontaires (Etude RV144) →31% de protection chez les vaccinés par rapport à un groupe témoin à 4ans 1/2 Du côté positif: C’est la 1 ère fois qu’on observe une protection par vaccination contre l’infection VIH chez l’homme Du côté négatif: La protection est modeste (Mais elle était de 61% à un an : d’où le sentiment qu’il s’agit d’une réponse immunitaire transitoire) Ses bases sont surprenantes: pas de réponse CTL, pas d’anticorps neutralisants décelables chez les vaccinés protégés!! → recherche d’autres corrélats de protection → rôle des anticorps non- neutralisants (ADCC, ADCVI)

31 Une cible très difficile: le VIH Nombreux essais en cours ou imminents de candidats vaccins à base de vecteurs: Adénovirus: Ad5, Ad26, Ad35, Ad48…; Poxvirus: MVA, NYVAC; Paramyxovirus: rougeole (MV), virus Sendaï, etc… Essentiellement en combinaisons « prime-boost »: en combinant deux de ces vaccins entre eux ou avec des vaccins DNA en prime ou avec des vaccins sous-unités en boost.

32 Autre approche vaccin SIDA Développer des vaccins inducteurs d’immunité muqueuse (IgA-s): → arrêter le virus à son site de pénétration (muqueuses génitale, rectale, intestinale) Les femmes qui demeurent séronégatives en dépit d’une exposition fréquente au virus (« Highly exposed persistently seropositive », ‘HEPS’), comme on en voit dans les couples « sérodiscordants », montrent dans leurs secrétions cervicovaginales des IgA secrétoires capables de bloquer la transcytose du virus à travers un épithelium monostratifié (muqueuses anale, intestinale, cervicale) Essais de vaccins à base de gp41 et notamment de la région membrane - proximale de la molécule (« Membrane-proximal external region », ‘MPER’) →induction d’IgA bloquant la transcytose + anticorps capables d’ADCC → protection du singe contre des épreuves virulentes répétées (virus SHIV) par voie vaginale.

33 Du vaccin à la thérapie génique? 1. Pour induire des CTL: Construire un vecteur recombinant (lentiviral) exprimant les gènes gag et nef du VIH et l’injecter en ciblant les cellules dendritiques (voie I.D) → Expression du transgène, activation des cellules dendritiques qui migrent jusqu’au ganglion efférent → induction d’une forte réponse immunitaire T CD8 + (CTL) spécifique des antigènes Gag et Nef

34 Du vaccin à la thérapie génique 2. Pour induire des Ac neutralisants à large spectre: Partir de cellules souches de moelle osseuse; les transfecter avec un vecteur lentiviral qui exprime les gènes H et L d’un anticorps monoclonal neutralisant anti-VIH; les réinfuser au donneur → différentiation en lymphocytes B producteurs de l’anticorps neutralisant choisi. Ou, plus simplement, utiliser un vecteur AAV recombinant exprimant les gènes H et L d’un anticorps neutralisant à large spectre de neutralisation (VRC01, PGT 128 …) → fabrication de l’anticorps in vivo dans les ganglions lymphatiques de la personne « vaccinée » Plutôt que de vaccin, on parlera « d’immunoprophylaxie vectorisée » (« vector immunoprophylaxy », VIP) Ce procédé n’a pas encore été testé chez l’homme. Chez l’animal (macaque; souris humanisée), il a donné des résultats extrêmement prometteurs.

35 Autres buts pour le futur 3. Créer des vaccins « thérapeutiques » destinés à renforcer l’immunité cellulaire du patient (vaccinothérapie) - dans les maladies infectieuses persistantes (SIDA, Hépatite C, Herpès) - dans les cas de cancer, ou de certaines maladies métaboliques (athérosclérose) ou de maladies neurologiques (Alzheimer, Parkinson)

36 Vaccins thérapeutique anti VIH -VIH: renforcer le système d’immunité cellulaire pour lui permettre d’ éliminer le réservoir de cellules infectées → succès jusqu’ici limité Problèmes: provirus latent dans les lymphocytes T mémoire jouant le rôle de réservoirs→ échappement; Il faudrait pouvoir « purger les réservoirs »: Comment?? En outre: blocage de l’expression du HLA à la surface des lymphocytes CD4 + infectés; lymphocytes Treg; perturbation des réseaux de cytokines, activation immunitaire généralisée, … NB. Le succès du vaccin expérimental CMV - SIV chez le singe conforte toutefois le bien-fondé de cette approche (Hansen)

37 Vaccins anti-cancers Problèmes: 1.Comment vaincre la tolérance aux antigènes du soi? 2. Ce n’est pas tout de parvenir à induire une réponse T CD8+ cytotoxique, encore faut-il que ces CTL soient efficaces (perforine) et qu’ils surmontent les défenses des tumeurs (Treg et problèmes d’accès à la tumeur) pour atteindre leurs cellules cibles. On se heurte aux problèmes de HLA, Treg, manque d’avidité des lymphocytes CD8 + (CTL), cytokines… et phénomènes de blocage de l’accès des lymphocytes T CD8 + à la tumeur Nombreux essais en modèles murins, peu d’essais encore chez l’homme: – HER2/neu: Cancer du sein – Lactalbumine: cancer du sein – MUC-1: 80% des cancers humains dont cancer colo-rectal et prostate (Nature vol 471, 24 March 2011)

38 Vaccins anti-cancers ▪ Cancers d’origine virale : - Foie: HCV, HBV – Col utérin: HPV 16 et 18 (et autres sous-types) : Essai de vaccin MVA-E6+E7 anti HPV: Phase III – Cancers ano-génitaux: HPV 6 et 11 – Sarcome de Kaposi: HHV-8 – Cancer du naso-pharynx: EBV ▪ Mélanome, prostate, poumon, etc : Même stratégie que pour les infections persistantes (induction de CTL). Approche couronnée de succès dans des modèles souris, mais succès très limités chez l’homme jusqu’ici.

39 Vaccins du futur Alzheimer, diabète, athérosclérose: très nombreuses difficultés là aussi

40 Vaccins du futur: vaccins anti- addictions Vaccin cocaïne: analogue de cocaïne couplé chimiquement à la choléra toxine (T Kosten, Baylor, Houston, TX) ou à des VLP de rhinovirus (R Crystal, Cornell, NY): Phase II Vaccin methamphetamines et morphine: résultats prometteurs chez la souris (T Kosten, Baylor, Houston, TX) et le rat Vaccin héroïne à base d’analogues de la molécule: même stade de développement (K Janda, Scripps Res Institute, La Jolla, CA) Vaccin nicotine (‘NicVax’): analogue de nicotine couplé à une protéine de surface de Pseudomonas aeruginosa (R Fahim, Nabi Biopharma, MD): phase III en cours. Le vaccin a été licencié à GSK » Moreno AY, Janda KD, Pharmacol Biochem Behav 2009 » Stowe GN et al, J Med Chem 2011 » Schlosburg JE et al, PNAS 2013

41 Difficultés La mise au point de nouveaux vaccins est aujourd’hui une entreprise très longue, très difficile et extrêmement coûteuse: Recherche du « risque zéro » et principe de précaution → Réglementations terriblement contraignantes. Ni le vaccin rage (Pasteur), ni le BCG (Calmette et Guérin), ni le vaccin polio oral (Sabin) n’existeraient s’ils avaient dû satisfaire aux exigences des réglementations aujourd’hui en vigueur.

42 Difficultés -2 Autres difficultés du développement des nouveaux vaccins : – Difficulté de définir précisément les corrélats immunitaires de la protection (paludisme, HIV, HCV ) – Imperfection des modèles animaux (Ex du modèle SHIV/macaques pour le SIDA; ex des modèles murins: → d’où l’adage: « les souris mentent …et les singes exagèrent ») – Lourdeur et complexité des études cliniques ( enfants pour les études de Phase III des vaccins rotavirus; > femmes pour les vaccins HPV)

43 Conclusion -2 Enfin, ce n’est pas tout de développer de nouveaux vaccins. Encore faut-il qu’ils puissent être utilisés par ceux qui en ont le plus besoin: →Problèmes logistiques, politiques et budgétaires des pays en voie de développement → Aide internationale (UNICEF, OMS, GAVI…) Mais même ainsi, on se heurte souvent encore à des problèmes culturels ou religieux (ex de l’éradication de la polio) au rôle trop souvent négatif des media (ex de la campagne de vaccination contre l’encéphalite japonaise en Inde) et/ou à la propagation de rumeurs infondées (HBV et sclérose en plaque; rougeole et autisme…).

44 D’Argenio D and Wilson C, Immunity 2010 Vaccination is the greatest public health measure from the past century, and arguably the most cost-effective. Vaccination has allowed the eradication of smallpox; eradication of polio is at hand. Vaccines such as Hib, pneumo and Men conjugates have allowed the near elimination of these diseases in industrialised countries and will prevent >1 million deaths in children worldwide if extended to developing countries. Similarly young children die of RV diarrhea each year, which could/and hopefully will be prevented by vaccination.

45 PROVERBE AFRICAIN The best time to plant a tree is twenty years ago… The next best time is now!


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